La potenciació de la immunitat antitumoral mitjançant l'abolició del tumor amb partícules alfa, protons o radiació d'ions de carboni i la seva aplicació mitjançant la combinació amb immunoadjuvants o inhibidors de cèl·lules supressores immunitàries i molècules de punt de control Part 2

3.3. Radiació de partícules i fotons i hipòxia

Els efectes biològics de la radiació fotogràfica depenen en gran mesura de la presència d'oxigen, i això també pot afectar l'estimulació de la resposta immune antitumoral. El mecanisme principal de com la radiació de transferència d'energia lineal (LET) indueix danys és mitjançant la formació d'espècies radicals d'oxigen [25]. Un dels principals motius del fracàs de la radioteràpia és la hipòxia tumoral [26].

La resposta immune antitumoral i la immunitat estan estretament relacionades. La immunitat fa referència a la capacitat del cos per resistir la invasió de patògens estrangers, mentre que la resposta immune antitumoral es refereix a la capacitat del cos de respondre a les cèl·lules canceroses. La força de la immunitat determina directament l'efecte mortal del cos sobre les cèl·lules canceroses. El cos amb una funció immune més forta pot inhibir millor el creixement i la propagació de les cèl·lules canceroses.

En la resposta immune, les cèl·lules T i les cèl·lules B són cèl·lules immunitàries molt importants. Les cèl·lules T CD8 més a les cèl·lules T són cèl·lules que poden matar directament les cèl·lules canceroses i poden reconèixer i matar cèl·lules canceroses reconeixent i unint-se als antígens tumorals. Les cèl·lules B poden produir anticossos per ajudar el cos a reconèixer millor les cèl·lules canceroses i millorar la resposta immune.

Per tant, la millora de la immunitat pot millorar la resistència del cos a les cèl·lules canceroses, reduint així la generació i la propagació de cèl·lules canceroses. Al mateix temps, millorant la immunitat, també es pot millorar la resistència del cos a altres patògens, garantint així la salut del cos. Per tant, millorar la immunitat i promoure la resposta immune antitumoral és un dels mitjans importants per prevenir i tractar els tumors. Es pot veure que hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat. Els polisacàrids de la carn poden regular la resposta immune del sistema immunitari humà, millorar la capacitat d'estrès de les cèl·lules immunitàries i millorar l'efecte bactericida de les cèl·lules immunitàries.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

La relació de millora d'oxigen (OER) o efecte de millora de l'oxigen en radiobiologia es refereix a la millora de l'efecte terapèutic o perjudicial de la radiació ionitzant a causa de la presència d'oxigen. L'OER es defineix tradicionalment com la proporció de dosis de radiació durant la manca d'oxigen en comparació amb la manca d'oxigen per al mateix efecte biològic. L'OER màxim depèn principalment de la densitat ionitzant o LET de la radiació. La radiació amb un LET més alt i una eficàcia biològica relativa (RBE) més alta depèn menys de l'oxigen en els teixits de cèl·lules de mamífers. S'ha demostrat que la radiació LET alta, com les partícules alfa, té valors OER de gairebé 1, la qual cosa indica que l'oxigen gairebé no té cap efecte sobre la sensibilitat cel·lular a la radiació.

Els estudis han il·lustrat que els ions pesants superen la radioresistència del tumor causada per la sobreexpressió de Bcl-2, les mutacions de p53 i la hipòxia intratumoral, i tenen potencial antiangiogènic i antimetastàsic. [27]. Després de la irradiació de fotons, la supervivència i la viabilitat de les cèl·lules normoxiques van ser significativament inferiors a les de les cèl·lules hipòxiques a totes les dosis analitzades. En canvi, la mort cel·lular induïda per l'emissor alfa Bi-213 anti-EGFR-MAb va resultar ser independent de l'oxigenació cel·lular [28]. A més, els estudis van demostrar que l'emissor de partícules d'alt LET Ra-223 és més adequat per al tractament de cèl·lules tumorals hipòxiques que la irradiació amb un electró Auger/ - o l'emissor beta de baix LET Re-188 [ 29].

Els ions de carboni, a causa del mecanisme de dany directe a l'ADN que utilitzen, també són relativament independents del cicle cel·lular i de l'oxigenació, i es poden utilitzar per tractar malalties hipòxiques i radioresistents [30]. Huang i els seus col·laboradors van realitzar una comparació directa dels efectes de la radiació d'ions de fotó, protons i carboni en condicions normoxiques i hipòxiques. Es van irradiar quatre línies de cèl·lules tumorals humanes amb 4 Gray (dosi física) i tots els tipus de radiació podrien inhibir significativament la formació de colònies de cèl·lules tumorals sota la normòxia. No obstant això, l'eficàcia de la radiació de fotons i protons es va veure afectada sota la hipòxia. La radiació d'ions de carboni encara podria inhibir la formació de colònies [31].

Tot i que l'afirmació general és que el dany d'alt LET és menys sensible als nivells d'oxigen, es va informar que les cèl·lules amb deficiència de reparació d'ADN eren més sensibles a la radiació d'alta LET en condicions hipòxiques que en controls de tipus salvatge. Els resultats suggereixen que la reparació del dany induït per radiació LET alta en condicions hipòxiques requereix no només la via de reparació de la FC, sinó també la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Aquest estudi suggereix que la inhibició de la reparació de l'ADN pot ser una estratègia potencial per augmentar l'eficàcia de la radioteràpia amb ions de carboni quan s'orienta a les regions hipòxiques d'un tumor [32].

En contrast amb els estudis esmentats anteriorment, es va afirmar que l'oxigen no té cap influència directa en el dany a l'ADN induït per radiació per diferents qualitats de radiació i la hipòxia no limita el dany a l'ADN induït per Ra-223, Re-188 , o Tc-99m. Els efectes de la radiació depenent de la dosi eren comparables per als emissors alfa i els emissors d'electrons d'alta i baixa energia [33].

4. La immunitat antitumoral es pot desencadenar per l'abolició del tumor mediada per la radioteràpia

La RT s'utilitza àmpliament amb intenció curativa o pal·liativa en la gestió clínica de múltiples càncers. Tot i que està dirigit principalment a la destrucció directa de cèl·lules tumorals, l'evidència creixent suggereix que la radiació pot alterar el tumor per convertir-lo en un medi immunoestimulador. Els primers informes descriuen l'eliminació de lesions no irradiades després de la irradiació de fotons d'altres lesions tumorals. El fenomen es va anomenar "efecte abscopal" [4,5], un efecte que més tard es va atribuir a la inducció de la immunitat antitumoral [34]. Els efectes abscopals deguts només a la irradiació segueixen sent fenòmens rars a les clíniques i impliquen un equilibri d'efectes immunogènics i immunosupressors de la radiació. Clínicament, si es poden optimitzar els tractaments amb radiació per promoure la immunitat antitumoral, això podria augmentar les probabilitats d'aconseguir un control local del càncer i combatre el creixement de micrometàstasis.

Un nombre considerable d'informes van abordar aquest problema, i les dades experimentals podrien indicar que el dany tissular induït per la radiació de fotons desencadena la producció de senyals genèrics de "perill" que mobilitzen el sistema immunitari innat i adaptatiu. El microentorn perillós genera una resposta immune específica de l'antigen mediada per DC [35-37]. Diversos articles de revisió van recopilar informació sobre l'impacte de la RT en la immunitat del tumor, inclosos els antígens associats al tumor, les cèl·lules presentadores d'antigen, els mecanismes efectors i el microambient tumoral [38,39]. Les interaccions entre la radiació i la resposta immune són complicades, i per optimitzar-les caldrà avaluar la resposta immune a la radioteràpia a nivell de pacient i trobar enfocaments que prediguin la interacció de la immunoteràpia amb la radioteràpia. Això pot permetre el desenvolupament de règims de radioteràpia més adequats per a la combinació amb la immunoteràpia [40].

La interrelació entre la radiació i la resposta immune pot funcionar en ambdós sentits. En una interessant enquesta bibliogràfica d'estudis preclínics i clínics, Vanneste i els seus companys van analitzar els efectes del factor de millora de la radiació de la immunoteràpia sobre el tumor local en comparació amb altres sensibilitzadors de radiació tradicionals. Els seus resultats impliquen que per a la mateixa dosi de RT, es va aconseguir un control local més alt amb una combinació d'immunoteràpia i RT en entorns preclínics. Per tant, suggereixen l'ús de RT i immunoteràpia combinades per millorar el control local del tumor en entorns clínics sense exacerbació de toxicitats [41].

5. Activació de la immunitat antitumoral per PRT de tumors

El tractament del càncer amb radiació de partícules planteja diverses preguntes importants:

1. La destrucció de tumors mediada per partícules alfa, protons i ions pesats pot desencadenar immunitat antitumoral?

2. És més eficient la radiació basada en partícules que la radiació fotònica en aquest sentit?

3. Es pot augmentar encara més la immunitat antitumoral induïda per la radiació mitjançant la manipulació de la resposta immune?

Per respondre aquestes preguntes, es van realitzar estudis mitjançant radiació de partícules i mesurant la immunitat antitumoral. La immunitat antitumoral en sistemes experimentals es pot determinar millor in vivo mitjançant la inducció de resistència a un desafiament de cèl·lules tumorals després de la destrucció del tumor primari i l'aparició de limfòcits que poden matar les cèl·lules tumorals específicament. In vitro, els efectes depenents de la radiació sobre la funció immune es poden observar mitjançant la manifestació de canvis relacionats amb la immunitat a les cèl·lules tumorals. En humans, el signe definitiu d'activació immune depenent de la radiació és l'efecte abscopal.

L'aplicació de la immunitat antitumoral després de la destrucció del tumor mediada per partícules alfa es va informar en diversos estudis amb diferents fonts radioactives.

L'anàlisi de l'activitat antitumoral depenent de la resposta immune després de tractaments amb partícules alfa intratumorals va revelar que la radioteràpia basada en Ra-224-, DaRT, ofereix una tècnica per eliminar cèl·lules malignes locals i distants, independentment del seu estat de replicació, mitjançant l'estimulació específica. immunitat antitumoral mitjançant el subministrament d'antígens tumorals del tumor destruït [42].

En una sèrie d'experiments, es van tractar ratolins amb adenocarcinoma DA3 feblement immunogènic o carcinoma de còlon CT26 altament immunogènic amb cables carregats de Ra224- (llavors DaRT). En ambdós tipus de tumors, el creixement del tumor es va retardar significativament en els ratolins tractats amb radiació alfa i els animals van desenvolupar resistència a un desafiament tumoral. En el model DA3 altament metastàtic, el tractament va reduir la prevalença de metàstasis pulmonars del 93 per cent en els ratolins control fins al 56 per cent en el grup DaRT [43].

Els tractaments amb partícules alfa podrien augmentar la probabilitat d'una resposta immune, que pot provocar efectes abscopals. En un pacient amb SCC de la pell tractat amb llavors carregades de Ra-224-intratumoral, la contracció de la lesió va ser evident després de 28 dies i es va observar una remissió completa de la lesió tractada després de 76 dies. També van desaparèixer altres dues lesions distants no tractades, que podrien estar associades a una resposta immune. Un any després del tractament, es va observar una remissió completa de la lesió tractada així com una regressió espontània de les distants no tractades [23].

Mitjançant la irradiació de bismut-213 de l'adenocarcinoma murí MC-38, es va demostrar que es va induir una resposta protectora antitumoral que està mediada per cèl·lules T específiques del tumor. Per tant, la irradiació pot estimular la immunitat adaptativa, provocar una protecció antitumoral eficient i, per tant, és un inductor de mort cel·lular immunogènica [44]. Urbanska i els seus col·legues van informar d'una altra demostració de l'abolició i la immunoestimulació del tumor basada en la radiació alfa [45]. Les nanopartícules dissenyades per dirigir-se al receptor de melanocortina-1 expressat al melanoma (melanoma B16) es van carregar amb l'emissor de partícules alfa, Actini-225. El tractament de ratolins portadors de melanoma B16- va donar lloc a canvis en les fraccions de cèl·lules T CD8 ingènues i activades, cèl·lules Th1 i T reguladores, cèl·lules dendrítiques immadures, monòcits, macròfags MΦ i M1 i cèl·lules assassines naturals activades. microambient tumoral. El tractament també va augmentar el genoma de les citocines inflamatòries i les vies immunes adaptatives [45].

També es va informar que la radiació de protons i ions de carboni estimulava la resposta immune després del tractament dels tumors. La majoria d'aquests estudis informen sobre l'augment dels components relacionats amb la resposta immune a les cèl·lules tumorals in vitro en lloc de l'estimulació directa de la immunitat antitumoral específica in vivo.

L'expressió dels TAA associats a HLA, ICAM-1-, calreticulina i classe MHC 1-, que tenen una importància important en el reconeixement de cèl·lules T de cèl·lules diana, es va analitzar després de la radiació de protons. La radiació de protons de les cèl·lules canceroses de pròstata, mama, pulmó i cordoma va regular l'expressió d'aquests elements de modulació immunogènica. A més, el grau de regulació d'aquestes molècules era similar al observat després d'una exposició equivalent a la radiació fotogràfica [46]. En un estudi similar, els investigadors van comparar l'expressió de calreticulina (ecto-CRT) en múltiples línies cel·lulars de carcinoma humà després de la irradiació per protons i ions de carboni en comparació amb la radiació fotogràfica. La calreticulina és un indicador important de la mort de les cèl·lules immunitàries (ICD).

Els tres tipus de radiació van augmentar l'exposició a l'ecto-CRT, amb la radiació de protons i fotons igual d'efectius, mentre que l'ió de carboni va revelar una eficàcia diferent en comparació amb el fotó i el protó [47]. Durante i Formenti [48] argumenten que la radiació de partícules pot ser més eficaç que els raigs X quan s'utilitza en combinació amb la immunoteràpia. Els protons i els ions pesants tenen avantatges físics en comparació amb els raigs X i redueixen els danys als limfòcits de la sang que són necessaris per a una resposta immune eficaç.

Un altre exemple de la complicada interrelació entre la radiació i els components de la resposta immune i el seu efecte sobre el desenvolupament del tumor es va revelar en un interessant estudi de Beheshti i col·laboradors [49]. Van trobar que els tumors derivats del carcinoma de pulmó de Lewis murí (LLC) es desenvolupen més ràpidament en adolescents singènics (68 dies) en comparació amb els ratolins C57BL/6 vells (736 dies). Aquestes diferències es van intensificar encara més per la irradiació de protons de tot el cos, amb una inhibició més gran dels tumors cultivats en ratolins vells. Mitjançant l'anàlisi de la xarxa, es va revelar que dues citocines clau, TGFb1 i TGFb2, contribuïen a l'avanç del tumor més lent observat en els ratolins vells irradiats amb protons en comparació amb els ratolins vells no irradiats [49].

En un assaig clínic, Brenneman i els seus col·legues [50] van presentar dades sobre un efecte abscopal en el sarcoma retroperitoneal metastàtic (RPS) inoperable tractat amb radiació de protons. Un pacient amb RPS de cèl·lules rodones inoperables, metastàtiques i no classificats va ser tractat amb radioteràpia de protons pal·liativa només al tumor primari. Després de completar la radioteràpia, el pacient va demostrar una regressió completa de totes les metàstasis no irradiades i una resposta gairebé completa de la lesió primària sense teràpia addicional.

6. Potenciació de la immunitat antitumoral mediada per partícules per radiació per immunomanipulació

Per maximitzar l'eliminació del càncer i la prevenció dels mecanismes d'escapament del tumor, es van provar combinacions de radiació de partícules i agents immunomoduladors, capaços de potenciar la resposta immune, en entorns preclínics i clínics.

Aquests estudis inclouen l'ús dels següents:

1. Agents que estimulen els components de la resposta immune. Aquests inclouen immunoadjuvants microbians o químics, vacunes tumorals i citocines. Aquests immunoestimuladors poden promoure l'activitat de les cèl·lules dendrítiques i/o limfòcits T.

2. Agents que inhibeixen cèl·lules i molècules que suprimeixen les respostes immunitàries antitumorals. Aquests inclouen agents que inhibeixen la funció o esgoten les cèl·lules supressores immunològiques com les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) o les cèl·lules T reguladores (Tregs), o inhibidors de la funció supressora de les molècules de control immunològic (CTLA-4, PD{). {4}} i PD L1).

3. Transferència adoptiva de limfòcits T o anticossos antitumorals.

6.1. Agents que estimulen els components de la resposta immune

6.1.1. Immunoadjuvants

La família de receptors de tipus Toll s'expressa principalment a les cèl·lules immunitàries, on detecta patrons moleculars associats als patògens i inicia una resposta immune innata. Els agonistes (lligants) dels receptors de tipus Toll (TLR) demostren una promesa terapèutica com a adjuvants immunològics per a la immunoteràpia contra el càncer. La lligadura de receptors semblants a Toll provoca la inducció de fortes respostes immunes que es poden dirigir contra antígens associats al tumor. Avui dia, se sap que 13 TLR diferents s'expressen en mamífers (10 en humans) i s'han identificat proteïnes de la família TLR en organismes distants evolutivament, inclosos peixos i plantes.

Els agonistes de TLR es van incloure a la llista d'agents immunoterapèutics de l'Institut Nacional del Càncer amb el major potencial per curar el càncer. Fins ara, les agències reguladores dels EUA han aprovat tres agonistes de TLR per utilitzar-los en pacients amb càncer. A més, el potencial dels lligands TLR fins ara experimentals per mediar efectes immunoestimuladors clínicament útils s'ha investigat àmpliament durant els últims anys. Es va publicar un resum dels avenços preclínics i clínics recents en el desenvolupament d'agonistes de TLR per a la teràpia contra el càncer [51]. Els efectes de l'estimulació del TLR en el càncer, l'expressió de diversos TLR en diferents tipus de tumors i el paper dels TLR en la immunitat anticancerígena i el rebuig del tumor també es van discutir en una revisió recent [52].

Un dels agonistes de TLR aprovats per al tractament del càncer és Imiquimod (agonista de TLR7) (una petita imidazoquinolina no nucleòsid coneguda originalment com S-26308 o R-837). De manera semblant a altres imidazoquinolines (per exemple, S-27609), l'imiquimod va resultar actuar in vivo com un potent inductor de citocines immunoestimuladores, incloent IFN, TNF i interleucina (IL)-1 i IL{{6 }}, i per exercir efectes antitumorals consistents.

Els oligodesoxinucleòtids no metilats que contenen CpG són forts agonistes de TLR (TLR9) i activadors de la immunitat antitumoral i de la funció de les cèl·lules dendrítiques. CpG es va utilitzar en molts estudis en combinació amb gairebé totes les modalitats d'abolició i es va trobar que augmentava significativament la resposta immune antitumoral provocada per la destrucció del tumor per abolició [6]. Les vies de senyalització intracel·lular que uneixen la lligadura de TLR amb l'activació immune i on i com els TLR reconeixen els seus objectius es van abordar a l'article següent [53].

TLR3 reconeix dsRNA o el seu lligand sintètic poliinosínic: àcid policitidílic [poli (I: C)] i és responsable principalment de la defensa contra les infeccions víriques. El poli agonista de TLR3 (I: C) és un potent adjuvant immune com a resultat de les seves activitats agonistes en TLR-3, MDA5 i RIG-I. Poly (I: C) es va desenvolupar per imitar la infecció per patògens i augmentar l'activació del sistema immunitari per promoure la teràpia contra el càncer. Tot i que els TLR es van identificar per primera vegada a les cèl·lules del sistema immunitari, estudis recents mostren que també es poden expressar en cèl·lules tumorals.

En estudis preclínics i clínics, el poli (I: C) i el seu derivat poli-ICLC es van utilitzar com a adjuvants de la vacuna contra el càncer i es va trobar que milloraven les respostes immunitàries antitumorals i van contribuir a l'eliminació del tumor en models de tumors animals i pacients [54]. Els agonistes de TLR3 modificats (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) ja s'estan utilitzant en estudis clínics per a la teràpia del càncer com a agent únic o en combinació amb altres fàrmacs. Els agonistes de TLR30 poden induir l'apoptosi i activar el sistema immunitari alhora, fent dels lligands TLR3 una opció terapèutica atractiva per al tractament del càncer [55,56].

Es va informar que poli (I: C) complexat amb polietilenimina (BO-112) provocava apoptosi de cèl·lules tumorals. El tractament intratumoral amb BO-112 de tumors subcutani de ratolí va conduir a un control local notable de la malaltia depenent del tipus-1 interferó i interferó gamma [57] i es va administrar als pacients amb càncer en combinació amb inhibidors del punt de control amb efectes prometedors. 58]

6.1.2. Agents que inhibeixen les cèl·lules immunosupressores: MDSC i/o Tregs

Les cèl·lules immunes hoste amb un fenotip supressiu representen un obstacle important per a la immunoteràpia reeixida del càncer metastàtic. Entre les cèl·lules supressores, Tregs i MDSC augmenten significativament en hostes amb malalties malignes avançades.

Els tregs, en la majoria dels càncers, tenen un paper central a l'hora de contribuir a la progressió de la malaltia. Així, es creu que els mecanismes de supressió mediats per Tregs contribueixen significativament al fracàs de les teràpies actuals que es basen en la inducció o la potenciació de les respostes antitumorals. L'esgotament de Tregs per anti-CD25, anti-FoxP3 o ciclofosfamida pot servir per augmentar la immunitat antitumoral [59]. Les MDSC són una població heterogènia de cèl·lules mieloides immadures que augmenten en molts tipus de càncer. Els MDSC tenen un paper central en la supressió del sistema immunitari de l'hoste mitjançant mecanismes com l'arginasa-1 i l'alliberament de factors immunosupressors com les espècies reactives d'oxigen (ROS), l'òxid nítric (NO) i les citocines. El bloqueig del reclutament de MDSC mitjançant el bloqueig dels receptors de quimiocines, la diferenciació de MDSC a macròfags i el bloqueig de la funció de MDSC es va trobar que era essencial per a una immunoteràpia antitumoral eficaç [60].

6.1.3. Inhibidors de vies de supressió immunitària: bloqueig del punt de control

En els últims anys, la immunoteràpia contra el càncer va guanyar impuls quan es va informar del benefici terapèutic dels anticossos monoclonals contra els punts de control immunitari (CTLA-4/CD80/CD{86 i PD-1/PD L1). Com a seguiment, es van examinar els efectes beneficiosos antitumorals de la combinació d'inhibidors de punts de control amb diverses modalitats d'abolició. El 2019, la FDA va aprovar la inhibició de la PD-1 com a tractament de primera línia per als pacients amb carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll (HNSCC) metastàsic o irresecable, aprovant pembrolizumab en combinació amb platí i fluorouracil per a tots els pacients amb HNSCC i pembrolizumab com a agent únic per a pacients amb HNSCC els tumors dels quals expressen un PD-L1. Aquestes aprovacions van marcar les primeres noves teràpies per a aquests pacients des del 2006, així com les primeres aprovacions immunoterapèutiques per a aquesta malaltia [61]. Els inhibidors de PD1/PD-L1 inclouen pèptids, compostos químics de molècules petites i anticossos. S'han patentat diversos anticossos aprovats dirigits a PD-1 o PD-L1 amb bons efectes curatius en diversos tipus de càncer en pràctiques clíniques. Tot i que l'actual teràpia d'anticossos s'enfronta a un coll d'ampolla de desenvolupament, algunes empreses han intentat desenvolupar proves complementàries PD-L1 per seleccionar pacients amb millor potencial de diagnòstic [62].

Atesa la taxa de resposta inferior de les teràpies amb inhibidors del punt de control immune (ICI), els investigadors van realitzar un treball extens i van demostrar que les teràpies ICI estaven influenciades per una combinació de biomarcadors predictius relacionats amb la genòmica, l'expressió dels punts de control immunitari, algunes característiques del microambient i el microbioma intestinal [63]. ].

6.2. La radioteràpia de partícules en combinació amb immunoestimulants pot aconseguir un nivell més alt de control tumoral de lesions primàries i metàstasis

Tenint en compte l'activació d'una immunitat antitumoral específica després de la destrucció del tumor per part del DaRT basat en la radiació alfa, es van realitzar una sèrie d'experiments per examinar com és factible fer complir aquest efecte manipulant la resposta immune. Combinant la radiació alfa intratumoral amb l'agonista de TLR, CpG, resultant en un millor control del tumor primari i l'eliminació de metàstasis pulmonars en ratolins que porten l'adenocarcinoma DA3 feblement immunogènic [42].

En estudis successius, els esforços per reforçar la potència de l'efecte antitumoral, desencadenat per l'abolició del tumor amb llavors carregades de Ra-224-, es van dur a terme amb dos enfocaments: (1) neutralització de cèl·lules immunosupressores com les cèl·lules T reguladores. (Tregs) i cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) i (2) augmentant la resposta immune per immunoadjuvants. Es van inserir llavors carregades de Ra-224-en tumors d'adenocarcinoma mamari DA3 i els ratolins també es van tractar amb l'inhibidor de MDSC (sildenafil) o l'inhibidor de Treg (ciclofosfamida a dosis baixes) o l'agonista de TLR-9, CpG, o una combinació d'aquests immunomoduladors. Una combinació de les quatre teràpies va provocar un rebuig complet dels tumors primaris i l'eliminació de les metàstasis pulmonars. El tractament amb inhibidors de DaRT i Treg o MDSC (sense CpG) també va provocar una reducció significativa de la mida del tumor, una càrrega metastàtica pulmonar reduïda i una supervivència ampliada en comparació amb els controls corresponents [64].

Es va adoptar un enfocament similar en un estudi en què es van investigar estratègies immunomoduladores per augmentar la resposta immune antitumoral induïda per DaRT en el model de ratolí CT26 de càncer de còlon. DaRT utilitzat en combinació amb l'agonista de TLR9 CpG, agonista de TLR3, poli I: C o amb l'agonista de TLR1/2 XS15, retarda el creixement del tumor i augmenta les taxes de rebuig del tumor, en comparació amb el DaRT sol. La radiació alfa amb CpG o XS15 va curar el 41 per cent i el 20 per cent dels ratolins, respectivament. Quan es va aplicar DaRT en combinació amb CpG, l'inhibidor de Treg ciclofosfamida i l'inhibidor de MDSC sildenafil, la taxa de curació va augmentar del 41% al 51% dels animals. Els animals curats van rebutjar un desafiament de les cèl·lules CT26 però no de les cèl·lules DA3 (càncer de mama), i mitjançant experiments de transferència passiva, es va demostrar que els ratolins curats contenen limfòcits anti-CT26 específics. [65]. Els estudis esmentats anteriorment es van ampliar a models de cèl·lules tumorals i immunoestimuladors addicionals. Els tumors derivats del càncer de mama triple negatiu (4T1), del pàncrees (Panc02) i del carcinoma de cèl·lules escamoses (SQ2) van ser exposats a llavors de DaRT carregades de Ra{27}} i immunoestimulació. El lliurament intratumoral de poli (I: C)-polietilenimina (poli (I: C)-PEI) es va utilitzar per activar els receptors tipus RIG-1-(RLR) i es va utilitzar poli (I: C) sense PEI per activar TLR. Poly (I: C), tant amb PEI com sense, abans que DaRT retardés el creixement dels tumors i provoqués una activitat antitumoral específica. Els tractaments amb un inhibidor de cèl·lules reguladores T o el fàrmac epigenètic, la decitabina, van intensificar les manifestacions antitumorals de la combinació de DaRT i poli (I: C)-PEI i van ampliar les taxes de supervivència a causa de l'eliminació de metàstasi pulmonar [66].

En un estudi recent, vam examinar la destrucció del tumor i l'activació de la immunitat antitumoral sistèmica en ratolins que portaven tumors sòlids de carcinoma de cèl·lules escamoses murins (SQ2) mitjançant llavors carregades de Ra-224-en combinació amb poli (I: C)-PEI o anti- PD-1 o tots dos. Es va registrar el desenvolupament del tumor i es va valorar la immunitat antitumoral. Les llavors carregades de Ra-224- subcutània (DaRT) i anti-PD-1 van retardar eficaçment la progressió del tumor en comparació amb DaRT només, i l'efecte més fort es va aconseguir amb una combinació de DaRT i Poly (I: C) i anti-PD-1.

Els efectes antitumorals de la radiació alfa i la immunomanipulació també es van validar en un sistema experimental de ratolins amb models murins de mieloma múltiple que expressen l'antigen tumoral CD138 i l'ovalbúmina (OVA). Els animals van ser tractats amb l'emissor alfa, bismut -213, acoblat a un anticòs anti-CD138, seguit d'una transferència adoptiva de cèl·lules CD8 més T específiques d'OVA (CD8 OT-I més cèl·lules T). Es va observar un control significatiu del creixement del tumor i una millora de la supervivència en els animals tractats amb el tractament combinat [67].

En un estudi important, es va comparar la radiació d'ions de carboni i fotons quant a les seves capacitats per estimular la immunitat antitumoral sols i en combinació amb inhibidors del punt de control. Els ratolins amb osteosarcoma avançat (LM8) portaven dues lesions tumorals, i una d'elles va ser irradiada amb ions de carboni o amb raigs X en combinació amb dos inhibidors del punt de control immunitari (CPI) (anti-PD-1 i anti-CTLA{ {6}}). El protocol combinat d'ions de carboni i els inhibidors del punt de control immunitari administrats seqüencialment va ser el més eficaç per retardar el creixement del tumor no irradiat (tumor abscopal). La combinació de la immunoteràpia amb els dos tipus de radiació va suprimir essencialment la metàstasi, sent més eficients els ions de carboni. El tractament amb ions de carboni per si sol també va reduir el nombre de metàstasis pulmonars de manera més eficient que els raigs X. L'examen dels tumors abscopals en animals tractats amb combinació de radiació i CPI va revelar una major infiltració de cèl·lules CD8 plus [68].

7. Resum

Els estudis resumits en aquesta revisió mostren clarament que l'abolició dels tumors sòlids mediada per la radiació de partícules pot promoure la immunitat antitumoral específica en animals d'experimentació i la manifestació d'efectes abscopals en pacients amb càncer. A més, aquestes respostes immunitàries es poden potenciar mitjançant immunoadjuvants, mitjançant la inhibició de cèl·lules immunosupresores i inhibidors de punts de control que faciliten la funcionalitat de les cèl·lules immunitàries antitumorals. Aquestes activitats de la resposta immune actuen per eliminar les cèl·lules tumorals residuals als llocs tumorals i als loci metastàtics remots.

Si la radiació de partícules d'alt LET és millor que la radiació de baix LET per convertir el tumor en un immunogen encara és un problema obert. No obstant això, les troballes que la radiació de partícules pot exercir els seus efectes en condicions hipòxiques és un avantatge també des de la perspectiva de la facilitació de la immunitat antitumoral. Un altre punt a tenir en compte, tot i que s'ha de justificar des del punt de vista immunològic, és que la radiació de partícules pot causar menys danys als teixits i vasos sanguinis circumdants que porten cèl·lules immunitàries al lloc del tumor.

Per tant, la radiació alfa intratumoral, la radiació de protons i els ions de carboni s'han de tenir molt en compte per al tractament del càncer metastàtic en combinació amb agents immunomoduladors.

Contribucions de l'autor:

Tots els autors han contribuït per igual. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:

Aquesta investigació no va rebre cap finançament extern.

Agraïments:

Els autors agraeixen a Tomer Cooks, de la Universitat Ben Gurion, Israel, els seus importants comentaris sobre aquesta revisió.

Conflictes d'interès:

YK i IK són consultors d'Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israel.

Referències

1. Organització Mundial de la Salut. Disponible en línia: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (consultat el 22 de desembre de 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, MS; Straume, O. El 90 per cent de les morts per càncer són causades per metàstasis? Càncer Med. 2019, 8, 5574–5576. [Ref creuat]

3. Hammerich, L.; Binder, A.; Brody, JD Vacunació in situ: immunoteràpia contra el càncer tant personalitzada com comercialitzada. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [Ref creuat]

4. Mole, RH Irradiació de cos sencer; radiobiologia o medicina? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [Ref creuat]

5. Nobler, MP L'efecte abscopal en el limfoma maligne i la seva relació amb la circulació dels limfòcits. Radiologia 1969, 93, 410–412. [Ref creuat]

6. Keisari, Y. Abolició del tumor i immunoestimulació antitumoral per ablació de tumors fisicoquímics. Davant. Biosci. 2017, 22, 310–347. [Ref creuat]

7. Coley, WB El tractament dels tumors malignes mitjançant inoculacions repetides d'erisipela: amb un informe de deu casos originals. Am. J. Med. Ciència. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX El desenvolupament de fàrmacs d'immuno-oncologia continua malgrat la COVID-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [Ref creuat]

9. Zhang, Y.; Zhang, Z. La història i els avenços en la immunoteràpia contra el càncer: comprensió de les característiques de les cèl·lules immunitàries que infiltran el tumor i les seves implicacions terapèutiques. Cèl·lula. Mol. Immunol. 2020, 17, 807–821. [Ref creuat]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Hau, E.; Gee, HE Mecanismes moleculars de la mort cel·lular de càncer induïda per radiació: un primer. Davant. Desenvolupament cel·lular Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Danys a l'ADN programat i DSB fisiològics: mapeig, importància biològica i pertorbacions en estats de malaltia. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. La base radiobiològica i física de la radioteràpia amb protons i ions més pesats. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Radioterapia de partícules utilitzant feixos de protons i ions més pesats. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Radiobiologia amb partícules carregades pesades: una revisió històrica. Phys. Med. 1998, 14 (Suppl. 1), l–19.

15. Franken, NA; deu Cate, R.; Krawczyk, PM; Stap, J.; Haveman, J.; Aten, J.; Barendsen, GW Comparació dels valors RBE de partícules alfa d'alt LET per a la inducció d'ADN-DSB, aberracions cromosòmiques i mort reproductiva cel·lular. Radiat. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Preu, KM; Michael, BD Evidència de la complexitat a escala nanomètrica dels DSB d'ADN induïts per radiació com a determinant de la cinètica de reincorporació. Radiat. Res. 2005, 164, 73–85. [Ref creuat]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. El nombre i no l'estructura molecular dels trencaments de doble cadena de l'ADN és més important per a la formació d'aberracions cromosòmiques: una hipòtesi. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [Ref creuat]

18. Nelson, BJB; Andersson, JD; Wuest, F. Targeted Alpha Therapy: Progress in Radionuclide Production, Radiochemistry, and Applications. Pharmacol. Allà. 2020, 13, E49. [Ref creuat]

19. Sgouros, G.; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Teràpia radiofarmacèutica en càncer: avenços i reptes clínics. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [Ref creuat]

20. Arazi, L.; Cuiners, T.; Schmidt, M.; Keisari, Y.; Kelson, I. Tractament de tumors sòlids mitjançant l'alliberament intersticial d'emissors alfa de curta vida en retrocés. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com