La relació entre l'activitat de la xantina oxidoreductasa i la nefropatia induïda per l'àcid aristoloquic

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PART Ⅱ: Activitat tisular de la xantina oxidoreductasa en un model de ratolí de nefropatia per àcid aristolòquic

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka i altres.

Xantina oxidoreductasa(XOR) és un enzim crític en el metabolisme de les purines i la producció d'àcid úric, i s'informa que els seus nivells augmenten durant l'estrès, promovent així el dany dels òrgans. Aquí, hem investigat l'activitat de XOR(Xantina oxidoreductasa)en un model de ratolí deàcid aristolòquic (AA) nefropatia induïda, un tipus de malaltia renal crònica nefrotòxica (ERC). Es va observar una disminució persistent de la funció renal en ratolins fins a 4 setmanes després de 4 setmanes d'AA (àcid aristolòquic)(2,5 mg kg')administració. La histologia renal va revelar un augment de la fibrosi intersticial tubular amb el temps. Encara que AA(àcid aristolòquic)l'administració no va canviar XOR(Xantina oxidoreductasa)activitat al plasma, cor, fetge o múscul, XOR(Xantina oxidoreductasa)l'activitat va augmentar de manera persistent al teixit renal. Els nostres resultats suggereixen que l'augment específic del teixit renal en XOR (Xantina oxidoreductasa) l'activitat està implicada en la progressió dels trastorns tubulointersticials, concretament la fibrosi.

L'extracte de Cistanche tracta la malaltia renal de manera eficaç

FEU CLIC AQUÍ PER PART Ⅰ

Discussió

Els resultats del present estudi van mostrar que XOR renal(Xantina oxidoreductasa)es va millorar l'activitat, concomitant amb el desenvolupament de disfunció renal i fibrosi en un AA(àcid aristolòquic)model de ratolí de nefropatia. Curiosament, XOR renal(Xantina oxidoreductasa)l'activitat es va millorar de manera sostenible fins i tot després de l'AA(àcid aristolòquic)injecció, que pot estar implicada en la formació de fibrosi renal a llarg termini en AA(àcid aristolòquic)nefropatia. AA(àcid aristolòquic)s'incorpora a les cèl·lules epitelials tubulars mitjançant el canal transportador d'anions orgànics 1 (OAT1) expressat a la membrana basal tubular renal [28,29]. Després d'AA(àcid aristolòquic)administració, els nivells de ciclina cel·lular B1 augmenten, reflectint l'aturada del cicle cel·lular de les cèl·lules epitelials tubulars abans de la mitosi i l'apoptosi es produeix de manera intermitent [30]. Aquest mecanisme és el motiu pel qual aquest AA(àcid aristolòquic)El model de nefropatia és específic del ronyó i és útil per investigar el mecanisme de la fibrosi renal. No hem provat ratolins menors de 12 setmanes; no obstant això, aquests ratolins probablement haurien exhibit patrons similars d'apoptosi de cèl·lules epitelials tubulars renals i caiguda de la membrana basal. No obstant això, no se sap si el recanvi de cèl·lules epitelials s'activa més ràpidament en els ratolins més joves. L'apoptosi de cèl·lules epitelials tubulars provoca l'aturada del cicle cel·lular de la xarxa capil·lar peritubular (PTC), que fa que tota la nefrona es torni hipòxica, provocant així l'expressió de HIF-1 . El canal OAT1 existeix principalment a la membrana basal epitelial tubular del ronyó, però també està present en petites quantitats a les cèl·lules hepàtiques [28]. Els nostres resultats van demostrar que, seguint AA(àcid aristolòquic)administració, XOR(Xantina oxidoreductasa)L'activació es va produir principalment als ronyons i no es va observar en altres teixits. Sun et al.[31] van avaluar la densitat de PTC, així com l'expressió de HIF-1a i del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) en rates femelles a les quals se'ls va administrar AA dietètic(àcid aristolòquic)dues vegades al dia durant vuit setmanes. Van mostrar una disminució de la densitat de PTC amb el temps, un augment de l'HIF-1a i del VEGF i cap millora en l'expressió de VEGF.Sun et al. va concloure que l'AA(àcid aristolòquic) La disminució mediada de la xarxa PTC va donar lloc a nivells d'expressió HIF-1o més alts.

En el present estudi, AA(àcid aristolòquic)L'administració va provocar una pèrdua de pes corporal significativa, així com una disminució de la funció renal. Un índex de massa corporal més baix s'associa a una major mortalitat en pacients amb ERC. Se sap que la caquèxia urèmica és la causa de la pèrdua de pes en la ERC, associada a acidosi i inflamació. A més, els pacients amb ERC sovint presenten sarcopènia, que es relaciona amb un major risc de mortalitat i complicacions cardiovasculars. Tot i que no vam examinar la ingesta d'aliments del ratolí i els perfils del múscul esquelètic en el present estudi, AA(àcid aristolòquic) La pèrdua de pes induïda pot haver estat causada per caquèxia i sarcopènia. Es va suggerir la caquèxia causada per la urèmia per reduir la ingesta d'aliments i el pes corporal. D'altra banda, l'augment de l'adipogènesi i la lipogènesi que es va produir simultàniament amb l'augment de XOR(Xantina oxidoreductasa)L'activitat, relacionada amb la progressió de l'expressió gènica de C/EBP o PPARy i SREBF1, va suggerir que aquesta reacció és un mecanisme protector contra la pèrdua de pes.

També vam observar que AA(àcid aristolòquic)L'administració va augmentar constantment els nivells d'expressió HIF-1, probablement a causa de la ruptura del teixit. Col·lectivament, aquests resultats suggereixen que la hipòxia de la nefrona i l'augment de XOR(Xantina oxidoreductasa)pot coincidir. Nivells d'expressió de XOR persistentment elevats(Xantina oxidoreductasa)al teixit renal van ser causats per AA(àcid aristolòquic) apoptosi induïda de l'epiteli tubular. La hipòxia dels teixits va provocar la descomposició de l'ATP, activant així XOR(Xantina oxidoreductasa). XOR elevat(Xantina oxidoreductasa)L'activitat es va observar no només juntament amb la descomposició de l'ATP, sinó també durant el dany tissular causat per la producció de ROS. Es requereix una investigació addicional per determinar si XOR(Xantina oxidoreductasa)va provocar danys al teixit mitjançant la producció d'estrès oxidatiu. XOR(Xantina oxidoreductasa)és l'enzim que limita la velocitat en el metabolisme de les purines. Produeix àcid úric i ROS, el darrer dels quals genera estrès oxidatiu.

Mitjançant la producció de ROS, les citocines proinflamatòries del domini de la pirina de la família NLR que conté la via inflammasoma/IL-1 3 (NLRP3) són estimulades als macròfags [32]. Mentrestant, la via NRLP3/IL{-1 també s'activa per urat monosòdic, que agreuja la insuficiència renal mitjançant la deposició dels teixits de cristalls d'àcid úric [32-34]. Yisireyili et al.[35] van informar que en ratolins C57BL/6 carregats d'estrès, XOR(Xantina oxidoreductasa), els nivells d'expressió de MCP-1 i TNF es van elevar al teixit adipós visceral, amb un augment de la tinció del teixit F4/80 i CD68, que es podria revertir amb febuxostat. Page et al.[36] va avaluar el XOR(Xantina oxidoreductasa)activitat induïda per citocines inflamatòries a les cèl·lules epitelials mamàries humanes. XOR(Xantina oxidoreductasa)L'activitat va augmentar principalment amb el tractament amb IFN-y, però no es va observar cap reacció amb IL-6. Es suposa que la fibrosi progressa mitjançant l'estimulació millorada de la via del TGF per la transglutaminasa tipus 2 (TG2), que promou l'expressió del col·lagen I-IV al potenciador de la cadena lleugera kappa del factor nuclear de les cèl·lules B activades (NF-kB)[{{7} }]. Quan estudies AA(àcid aristolòquic)nefropatia en ratolins amb antecedents C57BL/6, Scarpellini et al. [41] va informar que el sindecà-4, que promou la fibrosi, exterioritza TG2 a la membrana cel·lular. Això dóna lloc a la formació d'un complex amb TGF- i condueix a la progressió de la fibrosi renal. Aquest efecte s'atenua significativament en els ratolins knockout syndecan-4. Es va informar que l'inhibidor del proteasoma bortezomib inhibeix la fibrosi mitjançant la inhibició del TGF [30]. El TGF- té un paper important en la transformació dels fibroblasts en AA.(àcid aristolòquic)nefropatia mitjançant un mecanisme fibròtic [4]]. A la nostra AA(àcid aristolòquic)estudi, TGF- i XOR(Xantina oxidoreductasa)es van expressar simultàniament, però aquest mecanisme fibròtic es va induir molt probablement mitjançant l'expressió de TGF mitjançant XOR activat.(Xantina oxidoreductasa). L'expressió dels gens TGF- i Col I es va promoure en resposta al tractament amb AA(àcid aristolòquic), que va suggerir un mecanisme d'acció fibròtic. A més, l'expressió de HIF-la, un component del factor induïble de la hipòxia, va augmentar simultàniament amb XOR(Xantina oxidoreductasa)activació en la via fibròtica, que en conseqüència va augmentar l'estrès oxidatiu en els teixits.

Els resultats d'aquest experiment indiquen que la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) després de l'activació de la NADPH oxidasa es va produir simultàniament amb XOR.(Xantina oxidoreductasa)activació en resposta a la necrosi dels teixits causada per la hipòxia dels teixits, seguida de la progressió cap a la via fibròtica. A més, les observacions microscòpiques van mostrar que XOR(Xantina oxidoreductasa)l'activitat i l'àrea fibròtica estaven significativament correlacionades (Fig. 6C), cosa que suggereix que XOR(Xantina oxidoreductasa)podria haver causat danys parcials al teixit. No obstant això, cal un examen addicional.

S'ha assenyalat que XOR(Xantina oxidoreductasa)pot regular l'adipogènesi i la transformació mesenquimal a l'epiteli del túbul renal [42]. Tanmateix, no s'ha aclarit si el XOR(Xantina oxidoreductasa)El gen regula negativament la deposició de gotetes adiposes i la transformació mesenquimal, o resulten de la deposició de xantina al teixit renal quan XOR(Xantina oxidoreductasa)està esgotada. No vam investigar el mecanisme dels lípids sèrics, però el nostre estudi va demostrar que els canvis primaris en el teixit renal eren l'apoptosi, una caiguda de les cèl·lules epitelials tubulars i la fibrosi. No es va indicar la deposició de gotes de lípids. En aquesta AA(àcid aristolòquic)model, l'adipogènesi i la lipogènesi van augmentar simultàniament amb XOR(Xantina oxidoreductasa)activitat, contràriament a la XOR(Xantina oxidoreductasa)model. Aquest resultat va suggerir que l'adipogènesi i la lipogènesi que es produeixen amb la progressió del gen C/EBP o PPARy i SREBF1 va ser el resultat de la caquèxia o la inflamació causada per ROS, i no el treball de XOR.(Xantina oxidoreductasa)directament.

Chen et al.[43] va informar que XOR(Xantina oxidoreductasa)l'activitat es va atenuar a les cèl·lules silencioses C/EBP; per tant, el gen C/EBP es troba aigües amunt de XOR(Xantina oxidoreductasa)gen. A més, en el model de ratolí ob/ob, XOR(Xantina oxidoreductasa)es va observar que l'esgotament del gen inhibeix l'adipogènesi; en base a això, XOR(Xantina oxidoreductasa)es considerava que es trobava aigües amunt del PPAR? gen. XOR(Xantina oxidoreductasa)es suggereix com a diana terapèutica de la síndrome metabòlica amb hiperuricèmia. A la nostra AA(àcid aristolòquic)model, PPARy, C/EBP i expressió gènica SREBFl es van elevar simultàniament amb XOR(Xantina oxidoreductasa)activitat. Aquest resultat va suggerir que XOR(Xantina oxidoreductasa)l'adipogènesi o lipogènesi activada, o, per contra, aquella caquèxia o estrès oxidatiu provocat per AA(àcid aristolòquic)va donar lloc a l'activació de gens adipogenètics o lipogenètics com a mecanisme protector; cal investigar més en aquest punt. Administrant AA(àcid aristolòquic)va provocar apoptosi i hipòxia de nefrona amb una expressió elevada de HIF-1 i va induir la progressió cap a la via fibròtica a través de TGF- i Col 1. XOR(Xantina oxidoreductasa)va ser induïda principalment per hipòxia amb estrès oxidatiu, a més a més se sospita que produeix ROS mitjançant nivells elevats de NADPH oxidasa, cosa que suggereix que XOR(Xantina oxidoreductasa)va participar en el mecanisme fibròtic. Es requereix una investigació addicional sobre aquest mecanisme per aclarir si l'adipogènesi i la lipogènesi van ser induïdes per XOR(Xantina oxidoreductasa)o elevat com a conseqüència del dany dels teixits. La principal limitació d'aquest estudi és la mida dels grups reduïts. No obstant això, vam observar diferències clares en els marcadors examinats, cosa que indica que es garanteix una investigació addicional de les intervencions terapèutiques. Més estudis haurien d'avaluar l'efecte de XOR(Xantina oxidoreductasa)inhibició de la supressió de la fibrosi en malalties renals progressives. Una altra limitació és que no vam investigar a fons el mecanisme dels lípids sèrics i no vam poder mesurar el marcador metabòlic dels lípids sèrics. Tanmateix, els principals canvis observats en els teixits renals van ser l'apoptosi, la disminució del nombre de cèl·lules epitelials tubulars i la fibrosi, mentre que no es va mostrar la deposició de gotes de lípids. A més, vam avaluar l'expressió gènica renal de l'adipogènesi i la lipogènesi, cosa que ens va permetre avaluar el metabolisme dels lípids sota AA.(àcid aristolòquic)Administració. En aquesta AA(àcid aristolòquic)model, l'adipogènesi va progressar simultàniament amb l'augment de XOR(Xantina oxidoreductasa)activitat, en contrast amb el que es va observar a la XOR(Xantina oxidoreductasa)model. Aquest resultat va suggerir que XOR(Xantina oxidoreductasa)no va exercir una funció protectora directa sobre els teixits renals, i el fet que l'adipogènesi que es va produir amb la progressió de l'expressió gènica C/EBPo o PPARY i SREBF1 resultés de la inflamació induïda per ROS va suggerir que aquesta reacció adipogenètica o lipogenètica és un mecanisme protector.

En conclusió, els resultats del present estudi van mostrar que el teixit XOR(Xantina oxidoreductasa)L'activitat, causada pel catabolisme induït per la hipòxia tissular, es va activar constantment en un AA(àcid aristolòquic) model d'ERC per nefropatia induïda. A més, XOR específic del ronyó(Xantina oxidoreductasa)L'activació es va associar amb danys d'òrgans i desenvolupament de lesions fibròtiques renals. Així, aquesta AA(àcid aristolòquic)El model de nefropatia podria ser útil per investigar més un mecanisme preventiu contra el XOR(Xantina oxidoreductasa) canvis fibròtics renals mediats que condueixen a una malaltia renal terminal.

prova de flavonoides

Referències

1 Lee SY, Kim SI i Choi ME (2015) Objectius terapèutics per al tractament de malalties renals fibròtiques. Transl Res 165,512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ i Gray NA (2019) Càrrega de cura i qualitat de vida entre els cuidadors d'adults que reben diàlisi de manteniment: una revisió sistemàtica. Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborova M, Arlt VM i Schmeiser HH (2016) Balkan endemic nefropathy: an update on its etiology. Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM i Stiborova M (2017) Comparació de l'oxidació de carcinogènicsàcid aristolòquicI i II per citocroms microsòmics P450 in vitro: enfocaments experimentals i teòrics. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH i Hsu HC (2000)

Nefritis intersticial fibrosant ràpidament progressiva associada a fàrmacs herbaris xinesos. Soc J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL i Vanherweghem JL (2007) Per a pacients que prenen teràpia amb herbes: lliçons deàcid aristolòquicnefropatia.Nephrol Dial Transplant 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S i Johnson RJ (2001) L'àcid úric elevat augmenta la pressió arterial a la rata mitjançant un nou mecanisme independent dels cristalls. Hipertensió 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al. (2019) Valor predictiu afegit d'àcid úric elevat per a esdeveniments cardiovasculars a la sang ambulatòria Pressure International Study.J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018) L'àcid úric és un fort marcador de risc per desenvolupar hipertensió a partir de la prehipertensió: un estudi de cohort japonès de 5-any. Hipertensió 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR i Stamp LK (2016) Gota. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R i Ferrari R (2016) Àcid úric i malaltia de l'artèria coronària: un enllaç elusiu que mereix més atenció. Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M i Sautin YY (2013) Quins són els arguments clau contra l'àcid úric com a autèntic factor de risc per a la hipertensió? Hipertensió 61, 948-951.

13 Bray RC(1988)La bioquímica inorgànica dels molibdoenzims.Q Rev Biophys 3,299-329.

14 Vorbach C, Scriven A i Capecchi MR (2002) The housekeeping genexantina oxidoreductasaés necessari per a l'embolcall i la secreció de les gotes de greix de la llet: compartició de gens a la glàndula mamària lactant. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T (1994) La conversió de la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa i el paper de l'enzim en la lesió de reperfusió.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985)Radicals lliures derivats de l'oxigen en la lesió tissular postisquemic.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988)La hipoxantina com a indicador de la hipòxia: el seu paper en la salut i la malaltia mitjançant la producció de radicals lliures. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R i Nishino T(1995)Estructura i mecanisme de la flavoproteïna.4. Xantina oxidasa i xantina deshidrogenasa. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D i Schwarz G (2018) Síntesi d'òxid nítric dependent de nitrits mitjançant enzims de molibdè. FEBS Let1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al. (2016) El paper de la inflamació relacionada amb el metabolisme de l'àcid úric en la patogènesi dels components de la síndrome metabòlica com ara l'aterosclerosi i l'esteatohepatitis no alcohòlica. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T, Taguri M, Tamura K i Oyama K (2017) Avaluació de l'eficàcia dexantina oxidoreductasainhibidors en pacients en hemodiàlisi mitjançant un model estructural marginal. Ciència Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM and

Johnson TS (2013) Desenvolupament d'un model de malaltia renal crònica en ratolins C57BL/6 amb rellevància per a la patologia humana. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al. (2013) La proteïna associada al receptor d'angiotensina millorada al túbul renal suprimeix hipertensió dependent. Hipertensió 61,1203-1210.

24 Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Umemura Set al. -elevació sensible de la pressió arterial. Am Heart Assoc 4,e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al. (2014) La supressió de la proteïna associada al receptor de tipus l d'angiotensina II millora reabsorció renal de sodi i agreuja la hipertensió mediada per l'angiotensina II. Kidney Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y, Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al. (2006) Interacting molecule of AT1 receptor, ATRAP, is colocalized with AT1 receptor in els túbuls renals del ratolí. Kidney Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A i Nakamura T (2016)Xantina oxidoreductasaassaig d'activitat en teixits mitjançant substrat marcat amb isòtops estables i cromatografia líquida espectrometria de masses d'alta resolució. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D, Wang J, Rosenquist TA et al. (2017) El model de fetge i ronyó humà dilucida els mecanismes deàcid aristolòquicnefrotoxicitat.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE, Pozdzik AA, Arlt VM, De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM i Nortier JL (2012) El probenecid prevé la necrosi tubular aguda en un model de ratolíàcid aristolòquicnefropatia. Kidney Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T i Uchida S (2017) L'inhibidor del proteasoma bortezomib atenua la fibrosi renal en ratolins mitjançant la supressió del TGF{2 }}. Ciència Rep 7,13086.

31 Sun D, ​​FengJ, Dai C, SunL, Jin T, MaJand Wang L (2006) El paper de la pèrdua capil·lar peritubular i la hipòxia en la fibrosi tubulointersticial progressiva en un model de rataàcid aristolòquicnefropatia.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N and So A (2015)Xantina oxidoreductasaregula la secreció d'ILl dels macròfags després de l'activació de l'inflamsoma NLRP3. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X i Zhou Y (2018) El paper dels mitocondris en l'activació de l'inflamsoma NLRP3. Mol Immunol 103, 115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS i Lawlor KE (2019) Remarcar els mitocondris: coneixements mecànics sobre l'activació de l'inflamsoma NLRP3. J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al. (2017) La inhibició de la xantina oxidasa per febuxostat atenua la hiperuricèmia induïda per l'estrès, la glucosa dismetabolisme i estat protrombòtic en ratolins. Ciència Rep 28.1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens CR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ i Harrison R (1998)Xantina oxidoreductasaen cèl·lules epitelials mamàries humanes: activació en resposta a citocines inflamatòries. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P i Zern MA (1997) A paper for tissue transglutaminase in hepatic injury and fibrogènesi, and its regulation by NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P i Boffa JJ (2008) La transglutaminasa tissular contribueix a la fibrosi renal intersticial afavorint l'acumulació de col·lagen fibril·lar mitjançant l'activació del TGF i la infiltració cel·lular. .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS i Griffin M (2005) Transglutaminases en la cicatrització i la inflamació de ferides. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL i Griffin M (1999) Transglutaminase transcription and antigen translocation in experimental renal scarring. J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS i Verderio EA (2014) Syndecan-4 knockout condueix a una transglutaminasa extracel·lular reduïda-2 i protegeix contra la fibrosi tubulointersticial. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T i Iida M (2009)Xantina oxidoreductasal'esgotament indueix fibrosi intersticial renal a través de l'acumulació aberrant de lípids i purines als túbuls renals. Hipertensió 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS i Friedman JM (2007)Xantina oxidoreductasaés un regulador de l'adipogènesi i l'activitat de PPAR.Cell Metab 5,115-128.

Nota: l'herba medicinal tradicional xinesa cistanche (també coneguda com "herba del drac" i "ginseng del desert"), creix només als deserts àrids i càlids. Com a una de les nou herbes immortals, el Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) conté ingredients rics i efectius com ara echinacòsid, acteòsid, glicòsids feniletanoides totals, flavonoides, polisacàrids, etc., aquests ingredients efectius van fer del cistanche un preuat. herba nutritiva i material alimentari per a la immunitat de les persones, òrgans interns i cèl·lules cerebrals i neurones, etc. Els estudis farmacològics moderns han confirmat els efectes següents del cistanche (beneficis del cistanche): millorar la immunitat; millorar la funció sexual i la funció renal; antifatiga; anti edat; millorar la memòria; anti-malaltia de Parkinson; la malaltia d'Alzheimer; antioxidant; alleujar el restrenyiment; antiinflamatori; promoure el creixement dels ossos, blanquejar la pell; protegir el fetge; etc.