El paper de la microbiota intestinal en els trastorns neurodegeneratius relacionats amb l'envelliment i l'envelliment: informació del model de Drosophila Part 2
Aug 23, 2024
El mecanisme epigenètic també contribueix al paper de la microbiota en l'envelliment [31]. Les modificacions epigenètiques contenen metilació de l'ADN, modificació d'histones (acetilació i metilació) i ARN no codificants.
En els darrers anys, cada cop més estudis han demostrat que hi ha una estreta relació entre els mecanismes epigenètics i la memòria.
Els mecanismes epigenètics es refereixen al mecanisme genètic pel qual l'estat d'expressió dels gens es transmet a les cèl·lules descendents mitjançant marcadors químics, com la metilació i la modificació d'histones, sense canviar la pròpia seqüència d'ADN. L'estudi dels mecanismes epigenètics ha assentat les bases per entendre moltes malalties humanes i diverses manifestacions de comportament, una de les quals és la memòria.
La memòria és una de les habilitats indispensables en la nostra vida quotidiana, que obtenim mitjançant l'aprenentatge i l'acumulació d'experiències. La memòria dels humans i dels animals es pot veure afectada per mecanismes epigenètics. Per exemple, l'aprenentatge, la memòria, l'associació, la resposta emocional i altres processos cognitius impliquen molts tipus diferents de processos de modificació química.
Els mecanismes epigenètics poden canviar l'activitat neuronal entre les regions del cervell mitjançant la regulació de l'activitat de transcripció gènica, afectant així la formació i l'emmagatzematge de la memòria. Els estudis han demostrat que alguns enzims de metilació i modificació d'histones poden regular l'expressió de la memòria i els gens relacionats amb l'aprenentatge. Per tant, una investigació en profunditat sobre els mecanismes epigenètics ens ajudarà a entendre millor la formació i preservació de la memòria.
A més, durant el procés de formació i preservació de la memòria, la connexió sinàptica entre les neurones es millora significativament. Els mecanismes epigenètics poden promoure la generació i estabilització de sinapsis de memòria mitjançant la regulació de la funció sinàptica. L'estat de metilació local de les neurones també pot tenir un impacte profund en el medi intern, l'aprenentatge i l'evolució de les espècies primerenques.
En resum, els mecanismes epigenètics tenen un paper vital en la regulació de la formació i preservació de la memòria, la qual cosa ajudarà a oferir noves oportunitats per al tractament de les malalties de la memòria i afavorir millor la nostra memòria per aconseguir un major potencial. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la nostra memòria perquè Cistanche deserticola és una medicina tradicional xinesa amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànnic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.
Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria
La histona desmetilasa KDM5 és responsable de la desmetilació de la histona H3K4me3 i regula l'expressió gènica dels gens actius transcripcionalment [32]. La interrupció del cos sencer o específica de l'intestí de KDM5 danya la barrera epitelial intestinal i disminueix el nombre d'espècies a la microbiota intestinal.
Les mosques mutants KDM5 demostren una vida útil molt més curta [33]. La mutació de KDM5 a Drosophila augmenta el nivell de Proteobacteris i disminueix el nivell de Firmicutes.
A nivell d'ordres, Sphingomonadales, Enterobacteriales i Xanthomonadales són dominants, mentre que Lactobacillales, Bacteroidales i Bifidobacteriales són menys abundants a les mosques mutants KDM5.
El tractament antibiòtic augmenta mentre que el tractament probiòtic amb L. plantarum L168 rescata aquests fenotips. La seqüenciació de l'ARN revela un paper crític de KDM5 en l'activació de la via IMD i la producció de factors aigües avall, incloent la diptericina A (DptA), l'attacina-B (AttB) i la isoforma RE de la proteïna de reconeixement de peptidoglicans LC (PGRP-LC-RE) 32].
Aquests estudis donen evidència que la microbiota pot estar regulada i treballar conjuntament amb mecanismes epigenètics en el procés d'envelliment.
2.4. Teràpia antienvelliment dirigida a la microbiota en Drosophila
Paral·lelament a la investigació sobre mecanismes moleculars de la microbiota en l'envelliment, els científics es dediquen a identificar fàrmacs antienvelliment dirigits a la microbiota mitjançant el model de Drosophila (taula 1).
L'oligosacàrid de carragenina (CAO), derivat d'algues vermelles marines, va millorar eficaçment la longevitat, el comportament de la motilitat i la fecunditat augmentant la diversitat de microbiota intestinal i l'abundància de Commensalibacter en Drosophila masculina [34].
L'oligosacàrid d'agar (AOS) és un prebiòtic marí que promou la longevitat i la salut. Al Drosophilmodel, AOS no només activa significativament les vies d'IMD relacionades amb la immunitat intestinal, sinó que també augmenta la vida útil i la resistència a l'estrès oxidatiu [35].
AOS disminueix significativament la diversitat de microbiota en Drosophila envellida. Entre els microbis dominants a l'intestí, l'abundància de Gluconobacter augmenta del 28,99% al 69,18%, mentre que Lactobacillus i Acetobacter són molt inferiors.
Els extractes aquosos (algues marrons, Saccorhiza polyschides) també podrien augmentar la riquesa d'espècies de la microbiota i allargar la vida útil, especialment en dietes riques en greixos i sequera [36].
Els hidrolitzats de glucomannà (GMH) es deriven de l'arrel de la planta Amorphophallus konjac. Es troba que el GMH allarga la vida útil i augmenta l'abundància en lloc de la diversitat de la microbiota intestinal de Drosophila [37].
La inulina és una fibra dietètica fermentable continguda en fruites, verdures i herbes. La inulina allarga la vida útil només en les mosques masculines en afectar la microbiota intestinal. Lactobacillaceae és dominant en les mosques masculines a la dieta estàndard, mentre que Streptococcaceae s'enriqueix en mascles alimentats amb inulina [38].
A més dels sacàrids, l'àcid ursòlic (UA), un triterpenoide natural, és beneficiós per a la capacitat d'escalada i la vida útil dels mascles a Drosophila [39]. La UA va afectar la composició bacteriana i la distribució poblacional de la microbiota. Els actinobacteris són els phyla que demostren diferències significatives en abundància després de la suplementació amb UA.
La millora de la vida útil i la locomoció s'eliminen quan la Drosophila es cria en condicions axèniques, confirmant que els efectes antienvelliment de la UA depenen de la microbiota intestinal. Les mateixes observacions també es troben per l'àcid litocòlic (LCA), l'àcid biliar secundari generat per la microbiota intestinal a partir dels àcids biliars primaris. Els antibiòtics inhibeixen els seus efectes beneficiosos sobre l'extensió de la vida útil [40].
"El que no et mata et fa més fort". Dosis baixes de tractament d'oxidants a l'etapa larval, inclòs l'hidroperòxid de tert-butil (tBH) i el paraquat, augmenten la vida útil de Drosophila [41]. L'estudi del mecanisme revela que disminueixen l'A.
acètic, Komagataeibacterhaptics i Acetobacteraceae en lloc d'espècies de Lactobacillus a l'intestí. G418, un antibiòtic dirigit a A. aceti i enriquidor de L. plantarum, també afavoreix la longevitat.
Els efectes beneficiosos es podrien transferir encara més a la següent generació. Experiments posteriors mostren que A. L'acètic activa la via IMD i la disfunció intestinal durant l'envelliment, que s'elimina amb el tractament amb tBDH.
A més del tractament químic, també influeixen factors físics com la llum visible. Tractament amb 12 h de llum i 12 h de foscor mitjançant LED de color específic a la intensitat de 600 lx i 100 lx, llum verda (550 ± 68 nm) en lloc de llum blava (457 ± 30 nm) o llum vermella (675 ± 75 nm) allarga la vida útil de la Drosophila [42].
La doxiciclina (DOX), una substància química que inhibeix la càrrega bacteriana i la diversitat, va abolir els efectes antienvelliment de la llum verda. En el futur, es podria desenvolupar una teràpia no invasiva basada en l'estimulació física per a trastorns relacionats amb l'alimentació i l'envelliment.
Tot i que la investigació sobre la intervenció antienvelliment ha progressat ràpidament, cal assenyalar que diversos estudis només demostren l'alteració de la diversitat i/o l'abundància de microbiota en paral·lel amb l'extensió de la vida útil després del tractament [34–38].
S'han de realitzar més experiments amb cultiu axènic, tractament amb antibiòtics i reintroducció de poblacions microbianes per aclarir si els efectes antienvelliment d'aquests mètodes terapèutics depenen de la microbiota dirigida.
3. Microbiota intestinal en el model AD de Drosophila
3.1. Microbiota en l'AD humana
La malaltia d'Alzheimer (MA) és la raó més freqüent de demència en la població vella [43]. Les característiques patològiques de la MA inclouen la placa amiloide, la hiperfosforilació de la proteïna tau i la pèrdua neuronal [44].
Tau és una proteïna associada als microtúbuls i podria estar hiperfosforilada en pacients amb AD, cosa que condueix a la seva agregació en embolics. L'amiloide (A) es deriva del processament seqüencial de l'APP per BACE i secretases.
La sobreproducció o l'eliminació inadequada d'A condueix a la formació de placa senil. Les mutacions d'APP i PS1/2 es troben generalment en la malaltia d'Alzheimer familiar d'inici precoç (FAD). Tanmateix, com que la majoria dels casos d'AD són esporàdics i d'aparició tardana, l'etiologia encara és esquiva.
S'informa que el 85% dels pacients amb demència presenten alteracions en la microbiota intestinal [45]. La diversitat de la microbiota intestinal disminueix significativament en pacients amb AD [46].
L'abundància de Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes i Bifidobacterium es redueix mentre la càrrega de Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes augmenta significativament [46–49].
Entre ells, s'ha demostrat que EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus i Klebsiella pneumònia estan associats amb estats inflamatoris, mentre que Butyrivibrio i Eubacterium exerceixen efectes antiinflamatoris.
S'han establert diversos models de Drosophila per aclarir els mecanismes subjacents de l'AD, inclòs elav-Gal4; model UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Model UASA 42, i model GMR-A 42, que facilita la investigació sobre la contribució de la microbiota a la patogènesi de la MA.
3.2. elav-Gal4;Model UAS-BACE/UAS-APP
La línia elav-Gal4 expressa panneuronalment la proteïna conductora Gal4 sota el promotor del gen elav. Quan es creuen amb la línia UAS-BACE/UAS-APP, la F1 resultant vola amb el genotip leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP produeixen A al cervell i demostren fenotips de neurodegeneració.
El kefir és una beguda probiòtica natural constituïda per Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0},17%), Lactococcus lactis (0.{ {8}}04%) i Rickettsiales (0,001%) [51].
L'AD tractada amb kefir com la drosofila demostra una vida útil i una capacitat d'escalada millorades en comparació amb el grup tractat amb aigua o llet. La partició líquid-líquid separa els metabòlits de Kefir en quatre fraccions amb polaritat creixent: hexà (Hex), diclorometà (DCM), acetat d'etil (EtOAc) i n-butanol (But-OH).
Totes les fraccions milloren la capacitat d'escalada i les vacuolarlesions semblants a l'AD, mentre que les fraccions EtOAc (0,5 mg/mL) i ButOH (0,5 mg/mL) prolonguen la vida útil de la Drosophila similar a l'AD.
L'anàlisi GC-MS identifica 117 compostos compartits per totes les fraccions, inclosos els àcids grassos de cadena curta (SCFA) que estan regulats a la baixa en els ratolins AD Drosophila i. La formulació simbiòtica es podria obtenir mitjançant una combinació d'una formulació probiòtica (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) i Bifidobacteria longum spp.
infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) i amb un 0,5% de pols de TFLA (extracte vegetal de polifenol del tònic gastrointestinal Triphala) [52].
El tractament simbiòtic millora la neurodegeneració mesurada per la supervivència, la motilitat, l'acumulació d'A i l'activitat de l'acetilcolinesterasa (ACh). L'estudi del mecanisme revela que el tractament sinbiòtic disminueix l'expressió del pèptid semblant a la insulina de Drosophila (dip) 2, dilp3 i INR i regula el factor de transcripció aigües avall dFOXO en la senyalització d'insulina de ADflies.
La regulació a l'alça del factor immune innat oxidasa dual, IMD i factors avall de l'IMD (mediador immune semblant a citocines Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) s'elimina a les mosques AD per alimentació sinbiòtica.
El tractament simbiòtic també redueix el nivell d'oxidants totals, i la peroxidació lipídica (LPO) i rescata l'activitat dels complexos ETC. Els efectes beneficiosos de l'alimentació sinbiòtica depenen de PPAR, com ho demostra el bisfenol A diglicidil èter (BADGE), un tractament antagonista de PPAR.
3.3. Model GMR-A 42
Quan les verges UAS-A 42 es creuen amb mascles reporters de multímers de vidre-Gal4 (GMR-Gal4), la descendència demostrarà un fenotip d'ull rugós com a neurodegeneració. S'utilitza àmpliament en assajos de cribratge de mecanismes associats a l'AD.
La malformació ocular de les mosques GMR-A 42 es podria revertir predominantment per Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 i Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), acompanyada d'una reducció de l'abundància de Wolbachia i una major abundància de Stenotrophomonas i Acemicrobacter [53,54].
L'anàlisi PICRUSt, una eina per construir metagenomes funcionals predits, mostra que Wolbachia es correlaciona positivament amb la neurodegeneració, com ara les malalties de Parkinson, Huntington i Alzheimer, mentre que Stenotrophomonas i Acetobacter tenen efectes oposats.
For more information:1950477648nn@gmail.com
