El paper de les cèl·lules Th17/IL-17A en AD, PD, ALS i l'orientació de la teràpia estratègica a IL-17A Part 3
Aug 13, 2024
Pertorbació BBB
En pacients amb PD, es va informar de la interrupció de la BBB [122] i l'augment de la permeabilització de la BBB va permetre la inflació de cèl·lules immunitàries perifèriques al SNC [129]. Els models animals InPD, el BBB es va interrompre i el nivell IL-17A va augmentar al SN [68].
El sistema nerviós central és un important centre de control del cos humà. S'encarrega de controlar i regular diverses funcions de l'organisme, com la respiració, els batecs del cor, la digestió, etc. A més, també té un paper important i està molt relacionat amb la memòria humana.
El cervell del sistema nerviós central està format per dos hemisferis, cadascun responsable de diferents funcions. El cervell esquerre és principalment responsable d'activitats com el llenguatge i el pensament lògic, mentre que el cervell dret és responsable d'activitats com l'espai, la creativitat i la imaginació. Si la connexió entre els dos hemisferis no és suau, es produiran diverses malalties neurològiques, com ara pèrdua de memòria, deteriorament cognitiu i altres símptomes.
La memòria és la més important de les funcions cognitives humanes, i el sistema nerviós central hi juga un paper vital. L'hipocamp del cervell és una àrea estretament relacionada amb els processos de formació, emmagatzematge, cognició i recuperació de la memòria. Pot codificar, emmagatzemar i mantenir informació detallada, com ara informació sensorial, situacions i llenguatge de la vida diària per formar memòria a llarg termini.
A més, l'escorça visual primària, el lòbul temporal, l'amígdala, etc. també són inseparables de la funció de memòria del sistema nerviós central. Si les funcions d'aquestes àrees són anormals, afectarà la memòria de les persones, la qual cosa pot provocar una manca d'autocognició i identitat.
Els estudis han demostrat que l'exercici del sistema nerviós central pot millorar eficaçment la memòria. Per exemple, l'entrenament cognitiu, els jocs de llenguatge, l'aprenentatge immersiu i altres activitats poden estimular l'activitat cerebral i enfortir la connexió entre les neurones, millorant així la memòria humana i la capacitat d'aprenentatge. El descans i el son adequats també poden ajudar a restaurar i millorar la funció de memòria del cervell.
En definitiva, el sistema nerviós central és la base de la memòria humana, i la protecció i l'exercici de la seva funció són molt importants. Sempre que prestem atenció a la salut de la nostra memòria i millorem la vitalitat del cervell mitjançant la cognició activa, l'aprenentatge, el descans i altres mètodes, podrem mantenir una bona memòria i establir una base sòlida per al nostre futur. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i Cistanche pot millorar significativament la nostra memòria perquè Cistanche té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut. del sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de la xarxa neuronal. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.
Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini
Neuroinflamació sistèmica
Estudis anteriors havien trobat un augment de les cèl·lules T17 circulants en pacients amb PD en les primeres etapes de la malaltia [84,104], cosa que indica un paper important de la inflamació impulsada per T17- en la PD. '
A més, en els ratolins de repetició quinasa 2 (LRRK2) R1441G rics en leucina tractats amb Porphyromonas gingivalis (Pg), les neurones dopaminèrgiques del SN es van reduir, però la IL-17A sèrica, el receptor IL-17 A del cervell i es van activar les cèl·lules microglials van augmentar; aquestes troballes van indicar que la neuroinflamació podria tenir un paper important en la fisiopatologia de la PD associada a LRRK 2- [130].
Un estudi anterior va demostrar que el tractament amb estimulació del nervi vagus auricular (aVNS) va disminuir les cèl·lules T17 i va reduir els nivells de citocines inflamatòries, incloses TNF- i IL-1 en 6-OHDA tracta rates, cosa que indica que aVNS podria suprimir l'evolució. de la inflamació i modular les respostes immunitàries innates per jugar un paper neuroprotector contra el dany dopaminèrgic [131].
En els ratolins PD, l'administració de verí d'abella purificat (BV) fosfolipasa A2 (bvPLA2) va inhibir la pèrdua de neurones dopaminèrgiques dins del SN de manera dependent de la dosi, i aquesta acció dependent de la concentració semblava estar relacionada amb la inhibició de la polarització T17; aquests resultats suggereixen que la bvPLA2 estandarditzada pot tenir un efecte neuroprotector contra la PD mitjançant la modulació de la neuroinflamació [132].
També es va trobar que JKAP, el regulador de la immunitat i la inflamació, estava correlacionat amb les cèl·lules T17 i la gravetat de la malaltia en PD [133]. Es va demostrar que l'estimulació magnètica transcranial repetitiva (rTMS) té efectes terapèutics sobre la neuroinflamació mitjançant la reducció de la producció de citocines proinflamatòries IFN i IL-17A [134].
Activació de la microglia
L'addició d'IL-17A als cocultius de microglia i neurones va provocar l'activació de cèl·lules de la microglia i la mort de cèl·lules neuronals TH+. Curiosament, IL-17A va exacerbar la pèrdua neuronal dopaminèrgica només en presència de microglia.
A més, la inhibició del receptor IL-17 a la microglia va ser suficient per atenuar aquests efectes [68]. Pot existir una xarxa de comunicació entre cèl·lules glials i cèl·lules T17, una major comprensió d'aquesta interacció pot proporcionar un nou enfocament terapèutic [135].
Un estudi anterior va trobar que la caixa de proteïna B1 del grup d'alta mobilitat (HMGB1) A inhibia l'activació de la microglia mediada per HMGB1, va inhibir la infiltració de cèl·lules T17 i va disminuir la proporció de T17 a les cèl·lules T CD4+, cosa que indica que HMGB1 A box pot tenir un paper diferent en la protecció de les neurones en la PD mitjançant la influència de l'activació de les cèl·lules de la microglia, la infiltració de cèl·lules T17 i la diferenciació de les cèl·lules T a T17 [136].
Alteració de la microbiota intestinal
Es va descriure una microbiota intestinal alterada en pacients amb PD, i també tenia un fort potencial per mediar defectes motors i neuroinflamació en el model de PD [137]. A més, la microbiota intestinal pot induir la diferenciació de T17 [37].
Per tant, les cèl·lules T17 específiques i el seu paper en la direcció contra la microbiota intestinal podrien inspirar el desenvolupament d'enfocaments terapèutics immunomoduladors intestinals en pacients amb PD [129].
Teràpia estratègica dirigida a IL-17A
En la fase experimental, la terapèutica anti-T17 en PD es pot aconseguir mitjançant l'ús d'agonistes del receptor nuclear, inclosos el receptor gamma activat per proliferador de peroxisomes (PPAR) i el receptor X hepàtic (LXR), que se sap que regulen negativament la diferenciació de les cèl·lules T17 [138]. , 139].
Aquests agonistes poden tenir perspectives terapèutiques en la PD perquè inhibeixen eficaçment la patologia de la PD [140]. A més, un anticòs neutralitzant anti-IL-17A va demostrar ser eficaç per alleujar les manifestacions de PD en el model de rata PD [68].
Cèl·lules Th17 i IL-17A a la ELA
L'ELA és un trastorn neurodegeneratiu caracteritzat per la degeneració progressiva de les motoneurones superiors i inferiors (MN), que provoca debilitat muscular i paràlisi.
La possible implicació de T17 en l'ELA està indicada per proves circumstancials. Els estudis han demostrat un augment dels nivells d'IL-17 en sèrum i LCR dels pacients amb ELA, i en el model cel·lular, la producció d'IL-17 es va regular a l'alça per cèl·lules mononuclears de sang perifèrica cultivades [141, 142].
Els pacients amb ALS tenien una expressió més alta d'IL-17A en el sèrum que els controls, cosa que indica una major vulnerabilitat dels pacients amb ALS als danys mediats per IL-17A.
En pacients amb ELA, el perfil immune de la sang perifèrica es va desplaçar cap a una resposta immune proinflamatòria mediada per cèl·lules T1/T17, i les cèl·lules T1 i T17 es van correlacionar moderadament negativament amb la gravetat de la malaltia, avaluades per la capacitat vital forçada i l'escala de valoració funcional de l'ELA revisada (ALSFRS). -R) [143].
Es va trobar que les medul·les espinals dels pacients amb ALS estaven infiltrades per cèl·lules CD8 positives IL-17A i mastocits IL-17A positives. Les cèl·lules mononuclears tractades amb proteïna superòxid dismutasa-1(SOD-1) agregada podrien induir l'expressió de IL-6, IL-23 i IL-1 , que poden ser responsable de la inducció de IL-17A [144].
IL-17A pot estar implicat en una inflamació crònica en l'ELA i podria ser un nou enfocament terapèutic mitjançant la modulació immune de les citocines inflamatòries.
Teràpia estratègica dirigida a IL-17A
Un estudi recent va desenvolupar un sistema de cocultiu de cèl·lules mare pluripotents induïdes per humans (hiPSCs) derivades de cèl·lules MNs i T17, derivades de pacients amb ELA, pacients amb EM i controls sans.
Van trobar que les cèl·lules T17 de pacients amb EM induïen una degeneració severa de les MN, i IL-17A va produir una disminució de la viabilitat i la longitud de les neurites dels MNs de manera dependent de la dosi. A més, la neutralització del tractament amb receptors IL-17A i anti-IL{-17A va revertir aquest efecte perjudicial de la IL-17A [143].
Conclusions
L'any 2021, vam comparar 761 controls saludables coincidents per edat i gènere amb 761 pacients amb PD i vam trobar que la proporció de CD4/CD8 en pacients amb PD era superior a la dels controls saludables i el percentatge de cèl·lules T CD4+ estava correlacionat negativament amb l'etapa de Hoehn i Yahr (H&Y)[145].
Tanmateix, no vam comparar els subtipus de cèl·lules T CD4+.
Tot i que la funció de TH17/IL-17Aon AD o PD encara és contradictòria i el mecanisme de TH17/IL-17A encara no està clar, els resultats de les darreres investigacions sobre tractaments dirigits a IL-17A encara són vàlids, de manera que val la pena explorar la patogènesi i la teràpia dirigida de la IL-17A en malalties neurodegeneratives.
Abreviatures
AD: malaltia d'Alzheimer; PD: malaltia de Parkinson; ALS: Esclerosi lateral amiotròfica; SNC: sistema nerviós central; TH17: T ajudant 17; IL-17A: interleucina-17A;TGF-: factor de creixement transformant-; ROR: Receptor orfe retinoic; CTLA: antigen de limfòcits T citotòxics; TCR: receptor de cèl·lules T; NKT: Assassí natural T; ILC3: Cèl·lules limfoides innates del grup 3; CXCL: lligand motiu CXC; G-CSF: factor estimulant de la colònia de granulocits; AS: espondilitis anquilosant; RA: artritis reumatoide; LES: lupus eritematós sistèmic; MII: malaltia inflamatòria intestinal; MS: Esclerosi múltiple; EAE: encefalomielitis autoimmune experimental; LCR: fluid cerebral; BBB: barrera hematoencefàlica; A: amiloide-; FTD: Degeneració lobar frontotemporal; APP/PS1: proteïna precursora d'amiloide/presenilina1;LPS: lipopolisacàrid; Tg: Transgènic; SAL: Salidròsid; SAMP8: Senescenceaccelerated ratolí propens 8; TJ: Cruïlles estretes; GM-CSF: factor estimulant de colònies de macròfags granulòcits; TNF-: factor de necrosi tumoral-alfa; IFN-: interferó-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: cinasa N-terminal C-Jun; JKAP: fosfatasa associada a la via C-Jun N-terminal kinase (JNK); GAA: àcidalfa-glucosidasa; BACE1: enzim 1 d'escissió d'APP del lloc beta; DA: dopaminèrgic; SNpc: Substance nigra pars compacta; MPTP: porus de transició de permeabilitat mitocondrial; SN: Substància negra; REXO-C/ANP/S: glicoproteïna del virus de la ràbia (RVG) exosoma modificat amb pèptids (EXO) curcumina/àcid fenilborònic-poli(2-(dimetilamino)acrilat d'etil) nanopartícula/petit ARN interferent orientat a SNCA; DRD2: receptor de dopamina 2; NFκB: factor nuclear-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: antigen associat a la funció dels limfòcits-1/molècula d'adhesió intercel·lular-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: quinasa repetida rica en leucina 2; aVNS: estimulació del nervi vag auricular; bvPLA2: fosfolipasa A2 del verí d'abella (BV); rTMS: estimulació magnètica transcranial repetitiva; HMGB1: proteïna B1 del grup d'alta mobilitat; PPAR: receptor gamma activat per proliferador de peroxisomes; LXR: receptor X hepàtic; MNs: neurones motores; ALSFRS-R: escala de valoració funcional de l'esclerosi amiotròfica lateral revisada; SOD-1: superòxid dismutasa.
Agraïments
Gràcies als autors de les referències
Aportacions dels autors
Tots els autors van participar en la redacció de l'article o en la seva revisió crítica per tenir un contingut intel·lectual important. Tots els autors van llegir i van aprovar el manuscrit final.
Finançament
Aquest estudi va comptar amb el suport d'una subvenció del Programa Nacional d'Investigació i Desenvolupament Clau de la Xina (subvenció núm. 2017YFC09007703), una subvenció d'un projecte de planificació científica i tecnològica a la província de Sichuan (subvenció núm. 2020YJ0281), una subvenció de 1·3·5 projecte per a disciplines d'excel·lència West China HospitalSichuan University (Subvenció núm. ZYJC18038) i la subvenció del projecte d'assistència sanitària de quadres a la província de Sichuan (subvenció núm. 2019-112).
Disponibilitat de dades i materials
No.
Declaracions
Aprovació ètica i consentiment per participar
No aplicable.
Consentiment per a la publicació
Tots els autors van acceptar ser publicats.
Interessos competitius
Els autors no declaren interessos en competència.
Detalls de l'autor
L'autor detalla 1Departament de Neurologia, West China Hospital, Universitat de Sichuan, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Xina. 2Centre de gestió, WestChina Hospital, Universitat de Sichuan, Chengdu, Sichuan, Xina. 3State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Departament de Periodòncia, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, Xina. 4Departament de Neurologia, Segon Hospital Afiliat de la Universitat Mèdica de Chongqing, Chongqing, Xina.
Referències
1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Senyalització immune en neurodegeneració. Immunitat. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Com la neuroinflamació contribueix a la neurodegeneració. Ciència. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.
3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: the key cytokine in neurodegenerative diseases. Neurosci de l'envelliment frontal. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Publicat el 29 de setembre de 2020).
4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Les cèl·lules T efector d'interleucina 17-que produeixen CD4+ es desenvolupen mitjançant un llinatge diferent dels llinatges T helpertype 1 i 2. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.
5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. Un llinatge diferent de cèl·lules T CD4 regula la inflamació dels teixits mitjançant la producció d'interleucina 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.
6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Les proteïnes sèriques de l'amiloide A indueixen cèl·lules Th17 patògenes i promouen la malaltia inflamatòria [la correcció publicada apareix a Cell. 2020;183(7):2036–9]. Cèl·lula. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.
7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Vies de desenvolupament recíproques per a la generació d'efectors patògens TH17 i cèl·lules T reguladores. Natura. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.
8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. La transformació del factor de creixement-beta indueix el desenvolupament del llinatge T(H)17. Nature.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.
9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFbeten el context d'un entorn de citocines inflamatòries admet la novodiferenciació de cèl·lules T productores d'IL-17-. Immunitat. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.
10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programa la diferenciació de cèl·lules T(H)-17 promovent el compromís seqüencial de les vies IL-21 i IL{-23. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.
11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Regulació crítica de la diferenciació primerenca de cèl·lules Th17 mitjançant la senyalització d'interleucina-1. Immunitat. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.
12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Mapatge del destí de les cèl·lules T que produeixen IL-17-en les respostes inflamatòries. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.
For more information:1950477648nn@gmail.com
