Els papers de la subfamília NEDD4 de les ligases d'ubiquitina HECT E3 en el neurodesenvolupament i la neurodegeneració Part 2

Els dominis HECT, C2 i WW que contenen E3 ubiquitin protein ligase 1 (HECW1) i 2 (HECW2), també coneguts com NEDD4-com la ubiquitin protein ligase 1 (NEDL1) o 2 (NEDL2), són els descoberts més recentment. membres de la subfamília NEDD4.

Amb el desenvolupament continu de la biotecnologia, la gent està cada cop més interessada en la relació entre les proteïnes cel·lulars i la memòria. La investigació demostra que la proteïna és la biomolècula més bàsica de les cèl·lules i té un paper important en diversos teixits i òrgans del cos humà, i el seu impacte en la memòria no es pot ignorar.

Les proteïnes existeixen en diverses formes al cos humà, les més importants de les quals són les proteïnes neuronals. Les proteïnes neuronals són una classe de proteïnes que existeixen en grans quantitats dins de les neurones i són un component important de l'activitat neuronal. La investigació mostra que hi ha una forta connexió entre les proteïnes neuronals i la memòria. La síntesi i la degradació de proteïnes neuronals són la base de la memòria. Només quan la velocitat de síntesi de proteïnes a la cèl·lula és més ràpida que la taxa de degradació en aquest procés es poden formar i mantenir bons records. Per tant, mantenir l'estabilitat de les proteïnes neuronals és crucial per a la memòria de les persones.

A més de les proteïnes neuronals, altres proteïnes del cos poden afectar la memòria. Per exemple, la proteïna quinasa dependent de l'ATP (AMPK) a la via del metabolisme energètic cel·lular és un regulador clau del metabolisme energètic intracel·lular. Els estudis han demostrat que la promoció de l'activitat de l'AMPK pot augmentar la taxa de síntesi de proteïnes al teixit cerebral, millorant així la memòria.

Al mateix temps, consumir alguns aliments rics en proteïnes d'alta qualitat al cos humà també pot afavorir la taxa de síntesi de proteïnes a les cèl·lules, millorant així la memòria. Per exemple, el peix, la carn, els ous i altres aliments rics en proteïnes poden proporcionar proteïnes d'alta qualitat al cos humà.

En resum, hi ha una estreta connexió entre les proteïnes cel·lulars i la memòria. Mantenir l'estabilitat de les proteïnes neuronals i promoure la taxa de síntesi de proteïnes a les cèl·lules és molt important per millorar la memòria de les persones. Hem de parar atenció a la dieta, menjar aliments rics en proteïnes d'alta qualitat i enfortir l'exercici físic per augmentar la velocitat del metabolisme cel·lular, la qual cosa ajudarà a millorar el nostre nivell de memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Els estudis funcionals sobre aquestes dues proteïnes tot just estan començant. NEDL1 està implicat en la via de senyalització Wnt mitjançant la ubiqüitinació i la degradació de Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Les troballes recents donen suport que NEDL1 també està implicat en la via de senyalització del TGF per la ubiqüitinació de Smad4 [54]. Aquestes dues proteïnes, HECW1 i HECW2, semblen interferir amb diversos mecanismes fisiològics com el sistema nerviós entèric i el desenvolupament del ronyó [55,56].

Com s'ha descrit anteriorment, la subfamília de lligases NEDD4 E3 es pot regular de diverses maneres. Aquests enzims es poden unir a diverses proteïnes mitjançant interaccions amb els seus tres dominis, donant lloc a una regulació positiva o negativa. Un exemple de regulació positiva és l'acció de proteïnes adaptadores, com Smads, que faciliten la unió de subs de les taxes de la via TGF-beta a les dues proteïnes SMURF, NED, D4-2, WWP1 i lligases ITCH. [47,57–61].

Les proteïnes 1 i 2 de les proteïnes de la família NEDD4 (NDFIP1 i NDFfacilitateta l'acció de ITCHi NEDD4-1 [62, 63]. Els pèptids enllaçadors WW, petites seqüències entre dues regions WW, interaccionen amb el domini catalític HECT en aquestes lligases E3, donant lloc a a l'autoregulació de les proteïnes de la subfamília NEDD4. Aquestes interaccions impedeixen l'activitat del domini catalític i, de vegades, condueixen a l'autoubiquitinació [64].

Els membres de la subfamília NEDD4 també es poden regular mitjançant modificacions posteriors a la traducció. Ja hem esmentat la fosforilació per a NEDD4-2, per exemple. Els estudis també van observar la SUMOilació de SMURF2 i la nedilació de les lligases SMURF, I, TCH, NEDL1 i NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 Lligases en el neurodesenvolupament

Molts estudis donen suport que les lligases d'ubiquitina E3 tenen un paper crucial en el desenvolupament del SNC, des de la proliferació de cèl·lules mare i progenitors fins a la diferenciació, maduració i funcionament neuronal [2,66].

Els membres de la subfamília NEDD4 semblen estar implicats activament en aquestes diverses etapes del desenvolupament del SNC. La primera etapa del desenvolupament del SNC és la proliferació de cèl·lules cerebrals indiferenciades. En aquesta etapa hi participen moltíssimes vies de senyalització cel·lular, com la proteïna morfogenètica òssia BMP, TGF- i les vies de senyalització Wnt, totes elles regulades en part per HECT E3 SMURF1 i SMURF2, tal com es descriu anteriorment [48,57,67].

Se sap que NEDD4-1afavoreix la proliferació cel·lular [68], igual que WWP2, el silenciament del qual redueix significativament la taxa de proliferació cel·lular in vitro [69]. NEDD4-1 uneix, pel seu tercer domini WW, la seqüència no canònica (motiu no PY) de FGFR1, donant lloc a la seva ubiqüitinació [70].

La via de senyalització FGF/FGFR1 (factor de creixement de fibroblasts/receptor 1) consisteix en una altra via important per al desenvolupament del SNC. És necessari per al creixement de l'hipocamp al SNC, per exemple, perquè promou la proliferació de progenitors de l'hipocamp i cèl·lules mare durant el desenvolupament en ratolins [71]. El manteniment del conjunt de cèl·lules mare neuronals i l'auto-renovació també requereix la via de senyalització Hedgehog.

El factor de transcripció Hedgehog Gli1 està dirigit per la proteïna Numb per a la ubiquitinació depenent de la ITCH, que suprimeix el senyal de Hedgehog [72]. És interessant assenyalar que s'han identificat mutacions truncades en ITCH en nens amb malalties autoimmunes multisistèmiques, característiques dismòrfiques, mac relativa, microcefàlia i anomalies del neurodesenvolupament, inclòs el retard del desenvolupament i el deteriorament cognitiu [73].

La segona etapa del desenvolupament del SNC consisteix en la migració de les cèl·lules del cervell i de la medul·la espinal, i la seva diferenciació en tipus específics de neurones i cèl·lules glials. L'eliminació de WWP1 i WWP2 dóna lloc a defectes axons: polaritat de la dendrita a les neurones piramidals i una distribució cortical laminar aberrant que mostra que aquestes NEDD4-com les E3ligases són essencials per a la polarització adequada de les neurones en desenvolupament [74].

SMURF1, per regulació de la Rho GTPasa, afavoreix el creixement de neurites [75]. A més, la seva fosforilació a la treonina 306 per part de la proteïna cinasa A afavoreix la formació d'axons. La prevenció d'aquesta fosforilació provoca una polarització alterada a les neurones corticals in vivo [76].

La via de senyalització NEDD4-1/small GTPase Rap2A regula el creixement de les neurites i les neurones d'arborització [77]. NEDD4-2 també afavoreix el creixement axonal [78]. S'han observat variants genètiques en NEDD4-2en pacients amb heterotopia nodular periventricular, polimicrogiria, macrocefàlia, paladar hendido i sindactilia [79], cosa que suggereix un paper per a NEDD4-2 en la migració neuronal.

HECW2 consisteix en una altra lligasa NEDD4 HECT E3 important en el neurodesenvolupament. Estabilitza p73, [80] un factor crucial per a la neurogènesi i el neurodesenvolupament. L'expressió micelacking p73 mostra greus anomalies del desenvolupament neurològic amb hipocampaldisgènesi [81]. Recentment, s'han identificat mutacions de novo en el gen HECW2 en pacients hospitalitzats amb malalties del neurodesenvolupament, incloent epilèpsia, d intel·lectual, eficiència i macrocefàlia [82–85].

La tercera etapa del desenvolupament del SNC implica la formació d'innombrables connexions entre neurones, tant dins com entre regions. L'homòleg de fosfatasa i tensina (PTEN) és un objectiu conegut de NEDD4-1 per a la ubiquitinació, seguida de la degradació.

La interacció entre PTEN i NEDD4-1 sembla estar implicada en la construcció de connexions sinàptiques. NEDD4-1 s'expressa a les cèl·lules ganglionars de la retina de Xenopus, on la disfunció de la lligasa E3 condueix a una inhibició severa de la ramificació terminal. Es creu que aquesta inhibició és causada per la regulació a la baixa de PTEN mediada per NEDD4-1. De fet, la disminució de les cèl·lules NEDD4-1 disfuncionals de PTENin va rescatar defectes de ramificació [86].

Curiosament, també es va demostrar que NEDD4-1 va ubiquitinar els receptors AMPA, promovent la seva endocitosi [87]. Un estudi recent va associar hisms polimòrfics en el gen NEDD4-1 amb esquizofrènia i disfunció cognitiva [88]. La NEDD4-2 s'anomena lligasa E3 dels canals iònics i transportadors perquè s'ha demostrat que, en els oòcits de Xenopus, inhibeix fortament l'activitat de diversos canals Nav.

A les neurones corticals, controla la concentració intracel·lular de sodi actuant sobre els canals dependents del voltatge. Això es va demostrar en neurones corticals fetals de ratolins amb deficiència de NEDD4-2 [89]. Un estudi en humans va suggerir el paper de l'epilèpsia generalitzada infotosensible del gen NEDD4-2, però això encara està per demostrar [90]. En general, fins ara, tres gens de la família de lligases NEDD4 E3 (IT, CH, HECW2, i NEDD4-2) ​​s'han relacionat amb trastorns sindròmics del neurodesenvolupament.

Curiosament, a part de les característiques del neurodesenvolupament, la macrocefàlia sembla ser una manifestació clínica constant. Cal destacar que també s'ha observat macrocefàlia en trastorns del neurodesenvolupament relacionats amb altres gens que codifiquen la lligasa E3 com HUWE1 [91].

Com s'ha esmentat anteriorment, les lligases E3 interaccionen amb PTEN i altres proteïnes implicades en la via de senyalització PI3K-AKT-mTOR. Les variants patògenes en diversos gens d'aquesta via condueixen a síndromes de creixement excessiu amb trastorns del neurodesenvolupament i macrocefàlia [92].

5. NEDD4 E3 Lligases en Neurodegeneració

Cada vegada hi ha més evidències que indiquen que la defectubiquitina-proteasomeroteasome iniciï o contribueix a l'empitjorament de la neurodegeneració en diverses malalties neurodegeneratives.

L'exploració dels papers de les lligases HECT E3 (proteïnes altament expressades a les neurones i que participen en processos implicats en la neurodegeneració, com l'agregació de proteïnes, l'oxidació, l'apoptosi i les anomalies en la transmissió glutamatèrgica) s'ha convertit en important. Es considera que la formació d'agregats proteics està directament implicada en la fisiopatologia de moltes malalties neurodegeneratives.

Els investigadors han citat l'agregació de proteïnes TDP-43 a l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), amiloi, la malaltia d'Alzheimer (AD), la malaltia de Parkinson (MP) o la Huntingtinp la malaltia de Huntington de Huntington (HD) expandida per poliglutamina [93–95] , per exemple. NEDD4-1 està implicat en l'orientació de la -sinucleïna al compartiment endosòmic i en la degradació lisosomal de la -sinucleïna [96, 97].

També s'ha demostrat que protegeix contra la toxicitat induïda per la sinucleïna en Drosophila i en models de rosegadors de PD. Sobreexpressió de NEDD4-1 en defectes locomotors induïts per sinucleïna de rescat de drosofilabric [98].

A més, NEDD4-1 està implicat en la regulació del pèptid amiloide mitjançant la ubiqüitinació de la glicoproteïna P [99]. També s'ha indicat un paper per a la picor en diverses malalties neurodegeneratives.

Es troba a la huntingtina expandida amb poliglutamina d'ataxina-3 agregats perinuclears i interacciona amb ells. La seva sobreexpressió redueix l'agregació de proteïnes mal plegades a les cèl·lules en condicions d'estrès [100]. ITCH, com WWP1, un altre NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, una proteïna codificada pel gen SPG20 que està mutada en una forma autosòmica recessiva de paraplegia espàstica hereditària [15].

ITCH, WWP1, així com NEDL1, ubiquitinen i permeten la degradació de la proteïna ErbB4 en un model cel·lular de càncer de mama [101]. Les mutacions en el gen ErbB4, que codifica un membre del receptor del factor de creixement epidèrmic, interrompen la via Neuregulin-ErbB4, provocant l'Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA), una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per la pèrdua de les neurones motores superiors i inferiors [102].

Les motoneurones neurodegeneradores de l'ELA mostren agregats positius TDP-43 que contenen l'HECT E3 SMURF2 i alguns dels seus substrats, Smad2/3 [103]. NEDL1 també es va associar amb l'ELA causada per l'acció del gen de la superòxid dismutasa 1 (SOD1).

Es va descriure com una ubiquitinligasa E3, capaç d'ubiquitinar i mediar la degradació proteasòmica de les proteïnes SOD1 de tipus salvatge mutanwild-typeot [53]. Curiosament, els ratolins sobre la pressió del gen humà HECW1 que codifica NEDL1 van mostrar degeneració de la neurona motora i atròfia muscular, tal com s'observa a l'ELA [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com