El potencial terapèutic de la suplementació de carnosina/anserina contra el declivi cognitiu: una revisió sistemàtica amb metaanàlisi

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:La carnosina és un dipèptid endogen d'origen natural que es va proposar com a agent antienvelliment fa més de 20 anys. La carnosina es pot trobar a baixes concentracions mil·limolars a nivell cerebral i diferents estudis preclínics han demostrat la seva activitat antioxidant, antiinflamatòria i anti-agregació amb efectes neuroprotectors en models animals de la malaltia d'Alzheimer (AD). Un dèficit selectiu de carnosina també s'ha relacionat amb el deteriorament cognitiu de l'AD. S'han realitzat diferents estudis clínics per avaluar l'impacte de la suplementació de carnosina contra el declivi cognitiu en persones grans i amb AD. Hem realitzat una revisió sistemàtica amb metaanàlisi, d'acord amb les directrius PRISMA juntament amb l'enfocament PICOS, per investigar el potencial terapèutic de la carnosina contra el deteriorament cognitiu i els símptomes depressius en subjectes grans. Hem trobat cinc estudis que coincideixen amb els criteris de selecció. La carnosina/anserina es va administrar durant 12 setmanes a una dosi d'1 g/dia i va millorar la funció cognitiva global, mentre que no es van detectar efectes sobre els símptomes depressius. Aquestes dades suggereixen proves preliminars de l'eficàcia clínica de la carnosina contra el declivi cognitiu tant en subjectes grans com en pacients amb deteriorament cognitiu lleu (MCI), encara que es necessiten estudis clínics més grans i a llarg termini en pacients amb DCL (amb o sense depressió) per confirmar la terapèutica. potencial de la carnosina.

Paraules clau:carnosina; funció cognitiva; símptomes depressius; deteriorament cognitiu relacionat amb l'edat; Malaltia d'Alzheimer; neuroinflamació; estrès oxidatiu

Feu clic aquí per saber-ne més

1. Introducció

La carnosina és un dipèptid endogen d'origen natural descobert per Gulewitsch i Amiradzibi durant l'anàlisi d'un extracte de carn fa més de 100 anys [1]. La síntesi d'aquesta molècula a partir dels seus aminoàcids constitutius, -alanina i L-histidina, a través d'una reacció catalitzada per enzims que requeria Mg plus i trifosfat d'adenosina (ATP) es va descriure per primera vegada a la dècada de 1950 [2,3]. S'ha trobat carnosina en els teixits i òrgans dels vertebrats [4] així com en els teixits d'algunes espècies d'invertebrats [5,6].puritans vitamina cPel que fa als mamífers, aquesta molècula àmpliament distribuïda està present en diferents òrgans, com la melsa i el ronyó [7], i es pot trobar a baixes concentracions mil·limolars (mM) a nivell cerebral [8], mentre que arriba a concentracions elevades en mM. (fins a 20 mM) als músculs cardíacs i esquelètics [9]. En un estudi de Fonteh et al., un dèficit selectiu de carnosina s'ha relacionat amb el declivi cognitiu en subjectes probables amb malaltia d'Alzheimer (pAD)[10]. En aquest estudi, on es van analitzar els canvis d'aminoàcids i dipèptids lliures en els fluids corporals dels subjectes amb pAD, els nivells de carnosina eren significativament més baixos en pAD (328,4±91,31 nmol/dl) que en el plasma de subjectes sans (654,23±100,61nmol/dl). dl); aquest dèficit de carnosina es va correlacionar amb la funció cognitiva global reduïda mesurada pel Mini-Mental State Examination (MMSE) i la subescala cognitiva de l'escala d'avaluació de la malaltia d'Alzheimer (ADAS-cog).

La disminució dels nivells de carnosina en l'AD també es veu afavorida per l'augment relacionat amb l'edat de l'activitat de la circulació sèrica (CNDP1 o CN1) en regions específiques del cervell [11]. De fet, les concentracions de carnosina en teixits humans i fluids biològics estan regulades per l'activitat de dues dipeptidases: la CNDP1 [12] i la carnosinasa citosòlica (CNDP2 o CN2) [13], totes dues membres de la família de les metaloproteases M20 [14] ]. Tal com han demostrat per primera vegada Perry i col·legues, els pacients amb deficiència de carnosinasa, una condició també coneguda com a carnosinèmia, presenten un excés de carnosina a l'orina (carnosinúria) i desenvolupen un trastorn neurològic progressiu caracteritzat per defectes mentals i intel·lectuals greus. discapacitat [15-17].

S'han identificat diferents mecanismes que poden explicar la hipotètica activitat protectora de la carnosina contra el declivi cognitiu [18]. De fet, pot actuar com a neurotransmissor [19], potenciador del sistema immunitari [20], modulador del metabolisme de l'òxid nítric [21,22], quelant de metalls pesants [23,24], potenciador del metabolisme energètic cel·lular [25.26], antiglicació, i agent anti-envelliment [27,28]. També s'ha demostrat que la carnosina modula el sistema glutamatèrgic regulant el transportador de glutamat 1 i reduint les concentracions de glutamat al sistema nerviós central (SNC) [29].

Cistanche pot anti-envelliment

Cada cop és més evident que la neuroinflamació [30-32] i l'estrès oxidatiu [33,34], juntament amb l'acumulació anormal de proteïnes a nivell cerebral [35,36] contribueixen de manera significativa al declivi cognitiu associat a diferents patologies de SNC. Segons aquest escenari, les conegudes activitats antioxidants, antiinflamatòries i anti-agregació de la carnosina s'han reconsiderat recentment [37l, per entendre millor el potencial terapèutic d'aquest pèptid en el tractament de trastorns cognitius. En un estudi preclínic d'Herculano et al., el tractament amb carnosina (5 mg/dia durant sis setmanes) va ser capaç de rescatar dèficits cognitius i revertir l'estrès oxidatiu i l'activació microglial induïda per una dieta alta en greixos a l'hipocamp d'un ratolí transgènic. model d'AD[38]. El rescat del dèficit cognitiu per part de la carnosina també es va demostrar en rates diabétiques induïdes per estreptozotocina [39], així com en demència vascular isquèmica subcortical 【40】 i ratolins transgènics 3 × Tg-AD, mostrant tant beta-amiloide （Aß）- i patologia dependent de tau [41]. Els estudis preclínics en ratolins han demostrat que aquest dipèptid és essencialment no tòxic[42]; a més, és ben tolerat en humans[43,44]sense interaccions farmacològiques conegudes i efectes secundaris perillosos.

Passant dels ratolins als humans, s'han realitzat diferents assaigs clínics per explorar els efectes terapèutics de la carnosina en els trastorns cognitius. En un estudi aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo 12-setmanal, d'escalada de dosi, que va incloure 25 pacients amb malaltia de la Guerra del Golf, la carnosina (1500 mg/dia) va donar efectes cognitius beneficiosos[45]. En un estudi realitzat per Masuoka et al., es van demostrar els efectes protectors potencials de la suplementació d'anserina/carnosina (3:1) contra el declivi cognitiu en subjectes amb APOE4 (a més de) deteriorament cognitiu lleu (MCI), possiblement evitant una transició de MCI. fins dC [46]. També s'han observat millores en el funcionament cognitiu en dos estudis diferents, utilitzant un nutracèutic a base de píndoles (NT-020) que conté carnosina en adults grans [47] o una formulació (fórmula F) que inclou carnosina administrada juntament amb donepezil a moderadament. subjectes probables d'AD [48].

La carnosina es va proposar com a agent antienvelliment fa més de 20 anys [28]. Durant els anys següents s'han realitzat diversos estudis humans per comprovar els seus possibles efectes positius en la gent gran. S'ha demostrat que la suplementació dietètica de carnosina (250-350 mg/dia) en combinació amb el seu anàleg metilat anserina (-alanil-1-N-metil-L-histidina) ({650-750mg/ diàriament) durant unes 13 setmanes és capaç de millorar la funció cognitiva[49,50] i l'activitat física [50], per preservar la memòria episòdica verbal i la perfusió cerebral [49,51] i per modular els canvis de connectivitat de xarxa associats a la funció cognitiva [49]. ] en persones grans.

Tot i que s'han realitzat nombrosos estudis preclínics i clínics, encara no s'han entès completament els efectes de la suplementació de carnosina per prevenir i/o contrarestar el declivi cognitiu en humans. Revisions recents ofereixen una visió global del paper de la carnosina en els trastorns neurològics, neurodegeneratius i psiquiàtrics [52], tot i que no s'han realitzat metaanàlisis específiques per analitzar l'eficàcia clínica de la carnosina en diferents assaigs aleatoris controlats amb placebo doble cec.

Amb el present estudi, pretenem abordar aquest buit específic en el coneixement del potencial terapèutic de la carnosina contra el declivi cognitiu mitjançant la realització d'una revisió sistemàtica amb metaanàlisi, d'acord amb les directrius PRISMA juntament amb l'enfocament PICOS, per investigar els efectes. d'aquest pèptid amb un perfil farmacodinàmic multimodal sobre funció cognitiva i símptomes depressius en persones grans.

2. Mètodes

El disseny, l'anàlisi i l'informe d'aquest estudi van seguir els articles d'informes preferits per a revisions sistemàtiques i metaanàlisi (PRISMA) (taula suplementària S1)[53]. A més, es van especificar els criteris d'elegibilitat per a la cerca i metaanàlisi mitjançant l'enfocament PICOS: determinació de la població (P), intervenció (I), comparació (C), resultats (O) i disseny de l'estudi (S) (taula 1). ).

2.1.Selecció d'estudis

Una cerca sistemàtica a PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(consultat el 4 de març de 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(consultat el 4 de març de 2021) ), i Web of Science (www.webofknowledge.com (consultat el 4 de març de 2021)) les bases de dades d'estudis publicats fins a l'abril de 2020 es van realitzar mitjançant l'estratègia de cerca següent: (carnosina ORl-carnosina O n-acetil-carnosina O n- acetil-1-carnosina O histidina O beta-alanil-1-histidina O b-alanil-1-histidina O L-Histidina O l-alfa-alanil-1-histidina O beta-alanina O -alanina O beta alanil 3 metilhistidina O 3-àcid amino propiònic O anserina) I (cognició O cognició O mental O estat d'ànim O memòria O aprenentatge O atenció O depressió O depressiu O esquizofrènia O Alzheimer O Alzheimer O autisme O Alzheimer) AND (assaig clínic aleatori O assaig clínic controlat O aleatoritzat O placebo O assaig clínic O assaig O a l'atzar O intervenció O inscrit). La recerca es va limitar als estudis realitzats en humans. Els estudis eren elegibles si complien els criteris d'inclusió següents: (i) eren estudis d'intervenció amb el grup control; (ii) es van realitzar en adults; (ii) es van avaluar l'efecte de la suplementació de carnosina sobre la funció cognitiva i/o la depressió; (iv) va avaluar els efectes a llarg termini de la carnosina en lloc dels efectes aguts. Es van excloure els estudis que van avaluar l'efecte de la carnosina sobre el rendiment cognitiu. Finalment, els estudis que van proporcionar dades estadístiques suficients es van considerar més per a la metaanàlisi.resistènciaLes llistes de referència d'estudis elegibles es van escanejar per a qualsevol estudi addicional no identificat prèviament. Si més d'un estudi va informar resultats sobre els mateixos individus, només es va incloure a la metaanàlisi l'estudi que incloïa la mida de la mostra més gran, el seguiment més llarg o les dades estadístiques més completes. La cerca sistemàtica i la selecció d'estudis van ser realitzades per dos autors independents (.G. i GC).

2.2.Extracció de dades

Les dades es van extreure mitjançant un formulari d'extracció estandarditzat. Es va recollir la informació següent: (i) nom del primer autor i any de publicació; (ii) disseny de l'estudi i país; (i) mida de la mostra i durada de la intervenció; (iv) sexe i edat mitjana dels participants; (v) tipus d'intervenció i les seves característiques principals; (vi) puntuacions de resultats, incloses les mitjanes i desviacions estàndard o errors estàndard o intervals de confiança del 95 per cent (Cis) per a cada puntuació inicial i després del seguiment per a cada grup (intervenció i control) o valor p per al significació d'aquest canvi (de la prova t aparellada o la prova de Wilcoxon).

2.3. Avaluació de la qualitat de l'estudi i del risc de biaix

La qualitat de cada estudi elegible es va avaluar segons l'avaluació de la qualitat dels estudis d'intervenció controlada del NIH (taula suplementària S2). Aquesta eina permet a l'avaluador assignar una puntuació de qualitat de tres nivells ("bona", "just" o "mala"), a partir de la consideració de 14 ítems. L'eina per a estudis d'intervenció controlada avalua el següent: l'aleatorització adequada, l'assignació del tractament i el cegament, la similitud dels grups a la línia de base, les taxes d'abandonament, l'adherència al tractament, l'evitació d'altres intervencions, l'avaluació de les mesures de resultats, la mida de la mostra i el càlcul de la potència. , resultats preespecificats i anàlisi de la intenció de tractar. El risc de biaix entre els estudis inclosos es va avaluar mitjançant l'eina Cochrane de risc de biaix per a assaigs aleatoris (RoB-2)[54].

2.4. Anàlisi estadística

Tots els estudis identificats durant la cerca sistemàtica tenien el disseny de grup independent pre-test-post-test (és a dir, el resultat es va mesurar abans i després de la intervenció, i diferents grups van rebre la intervenció experimental o van servir com a grup control)[55] . Hem utilitzat la diferència de mitjanes estandarditzada (DME) a ​​causa de la necessitat d'harmonitzar diferents puntuacions mesurant el mateix resultat amb diferents eines. Hem utilitzat l'anomenada mètrica de puntuació bruta per centrar-nos en les diferències de grup (és a dir, la mida de l'efecte per a SMD a cada grup d'intervenció es va definir com el canvi pre-test-post-test dividit per la desviació estàndard prèvia a la prova, a causa de la semblança). sent més coherent entre els estudis ja que no està influenciat per les manipulacions experimentals)[56]. Transformar les mides de l'efecte en mètriques de puntuació brutes va requerir una estimació de la correlació poblacional entre la prova prèvia i posterior, que va ser [55]. Es van utilitzar models d'efectes fixos per realitzar totes les metaanàlisis, independentment de l'heterogeneïtat a causa d'un nombre reduït d'assaigs. Per comparar eines amb diferències en la direcció de l'escala, els valors mitjans d'un conjunt d'estudis es van multiplicar per -1. Finalment, per comprovar si la variació entre estudis en la mida de l'efecte es va associar amb diferències en la metodologia dels estudis o en les característiques dels participants, es van realitzar anàlisis de metaregressió tenint en compte l'edat, el sexe, la mida de la mostra, la durada de l'assaig i la línia de base. valor de puntuacions. Es va establir un valor p a dues cares de 0,05 com a nivell de significació per a les comparacions de SMD. Les dades es van analitzar mitjançant la versió 3.6.1 del programari R (Development Core Team, Viena, Àustria).

3. Resultats

3.1. Identificació d'estudis i processos de selecció

La cerca sistemàtica va donar lloc a 516 estudis, dels quals 403 i 77 van ser exclosos segons l'avaluació del títol i del resum, respectivament. Es van avaluar trenta-sis articles a partir de la versió de text complet i 31 estudis no van complir els criteris d'inclusió especificats prèviament. En particular, es van excloure els estudis ja que (i) van informar sobre els efectes aguts de la suplementació amb carnosina, (ii) van informar resultats en nens, (iii) van informar sobre altres resultats, com ara la qualitat de vida del rendiment cognitiu, (iv) van fer no van explorar els resultats d'interès i (v) es van realitzar en els mateixos pacients parcialment (per tant, només es va incloure l'últim informe). Finalment, es van incloure cinc estudis [4648,50,57,58] a la revisió sistemàtica,

què és cistanche

Es va realitzar un estudi als EUA [48], tres a Àsia [46,57,58] i un a Europa [50]. Les mesures de resultat explorades als estudis van incloure Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)[46,57lClinical Demence Rating (CDR)[46,50], depressió geriàtrica Escala (GDS)[46,50], Inventari de depressió de Beck (BDI)[57], Escala de memòria Wechsler Memòria lògica (WMS-LM)[46,49], Escala de perfil de l'estat d'ànim (POMS)[58], Component de salut mental Resum (MCS)[57] i prova breu de l'estat mental (STMS)[50]. La mida de la mostra i la durada de l'assaig oscil·laven entre 48 i 72 individus i entre sis i 13 setmanes, respectivament.

Cistanche anti-envelliment

3.2. Estudi de l'avaluació de la qualitat

D'acord amb l'avaluació de la qualitat dels estudis d'intervenció controlada dels NIH, quatre dels estudis van assolir una puntuació de qualitat "bona", mentre que un va obtenir una puntuació de qualitat "just". La principal limitació va ser que els estudis no van utilitzar l'anàlisi per intenció de tractar i, en diversos casos, la mida de la mostra no era prou gran per poder detectar una diferència en el resultat principal entre grups amb almenys un 80 per cent de poder.

3.3. Risc de biaix

Segons el Cochrane RoB-2, la majoria dels estudis tenien un baix risc de biaix de selecció i desgast (figura 2, figura suplementària S1).

No obstant això, un estudi va demostrar un alt risc de biaix de rendiment a causa de la manca de cegament [58], i un estudi va demostrar un alt biaix d'informació, ja que algunes de les dades no es van informar al manuscrit [48].

3.4. Suplementació de carnosina i funció cognitiva i de memòria

Quatre estudis individuals van explorar si la suplementació de carnosina va afectar la funció cognitiva [46,48,50,57]. L'estudi de Cornelli[48] va incloure 52 pacients (edat mitjana d'uns 75 anys) afectats de malaltia d'Alzheimer moderadament probable que ja estaven tractats amb donepezil (5 mg/dia durant almenys dos mesos); els autors van informar que el MMSE es va mantenir estable en el grup tractat amb teràpia estàndard i placebo, mentre que es van trobar millores significatives en el grup d'intervenció amb donepezil més una fórmula que conté 100 g de carnosina (entre altres antioxidants). En l'estudi de Szczesniak et al. [50], a 56 subjectes sans (65 anys més) se'ls va administrar extracte de carn de pollastre que contenia un 40 per cent de components d'anserina i carnosina o un placebo durant 13 setmanes de suplementació; els valors mitjans de les puntuacions de la prova curta d'estat mental (STMS) van mostrar un augment significatiu en el grup d'intervenció, concretament en les subpuntuació de construcció/còpia, abstracció i record. L'estudi de Katakura et al.[57] van implicar 60 voluntaris sans i grans que van administrar 1 g de carnosina/anserina o un placebo durant tres mesos; La preservació de la memòria verbal, avaluada pel WMS-LM, es va observar en el grup d'intervenció (especialment entre els participants més grans), mentre que no es van observar canvis significatius en altres mesures de la funció cognitiva. També es va trobar una correlació significativa entre la preservació de la memòria verbal i la supressió de l'expressió CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; una quimiocina inflamatòria) en el grup que tenia 70 anys. L'últim assaig publicat de Masouka et al. [46] en 54 subjectes amb DCL, aleatoritzats a un grup actiu que rebia una dosi d'1 g per dia de carnosina/anserina o un placebo durant 12 setmanes, van mostrar una millora en la classificació global de demència clínica en el grup actiu, en comparació amb el placebo. , però no hi ha resultats significatius en les altres proves psicomètriques, incloses el MMSE i l'ADAS. Els autors no van detectar millores en la memòria episòdica verbal, però, curiosament, quan van separar els subjectes APOE4 positius (APOE4(+) o negatius (APOE4(-)), es va observar un canvi clínicament rellevant en els subjectes APOE4(+) tant en MMSE i en puntuacions gloCDR.

Dels quatre estudis, tres van proporcionar dades suficients per ser elegibles per a la comparació quantitativa dels resultats cognitius. La metaanàlisi va incloure dos estudis que van provar la funció cognitiva mitjançant el MMSE [46,50] i un mitjançant l'eina ADAS [57]. Tot i que els resultats dels estudis individuals no van mostrar diferències significatives entre els grups d'intervenció i de control, els resultats de la metaanàlisi (presentats a la figura 3) van revelar que la suplementació amb carnosina va provocar un SMD de -0,25 (IC del 95 per cent). =-0.46,-0.04)a favor de la intervenció en comparació amb el grup control, indicant una millora de la funció cognitiva.

No s'han d'informar de resultats sobre l'anàlisi de metaregressió sobre el paper dels moderadors potencials en els resultats (taula suplementària S3).

3.6. Suplements de carnosina i estat d'ànim

Només un estudi elegible va explorar l'efecte de la suplementació de carnosina sobre l'estat d'ànim (mesurat mitjançant un qüestionari POMS). L'estudi va inscriure 72 treballadors d'oficina sans a temps complet i els va aleatoritzar en qualsevol dels grups de tractament, que van rebre una beguda suplementària diària amb 200 g de carnosina juntament amb un tractament de comportament cognitiu informàtic (CCBT) o un grup placebo. Després d'un període de seguiment de sis setmanes, l'estudi va demostrar que els grups de carnosina i CCBT van mostrar millores significatives en la fatiga [58].

4. Discussió

La carnosina és un dipèptid natural i un suplement alimentari sense recepta que s'ha demostrat que exerceix una activitat multimodal i neuroprotectora, inclosa la desintoxicació dels radicals lliures [59], la regulació a la baixa dels marcadors proinflamatoris [60], com així com la modulació de cèl·lules immunitàries (per exemple, macròfags i microglia [25,26,61,62]), incloent la síntesi i l'alliberament de neurotrofines com el factor de creixement transformant beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Curiosament, la carnosina és capaç de contrarestar diferents factors, com la neuroinflamació, l'estrès oxidatiu i el dèficit de factors neurotròfics que estan estrictament relacionats amb el declivi cognitiu relacionat amb l'envelliment i el risc de desenvolupar demència [37] (Figura 6).

cistanche benefícios

Hi ha proves que els factors dietètics poden modular l'estrès oxidatiu, que al seu torn té un paper en el declivi cognitiu amb l'envelliment en adults sans [63]. Gore-lick va escriure una revisió, que inclou estudis epidemiològics observacionals i assaigs clínics, que suggereixen fortament que la inflamació també contribueix significativament al deteriorament cognitiu i a la demència ]64. Finalment, en segon pla, s'ha demostrat que la disfunció del sistema immunitari i el deteriorament de la senyalització de les neurotrofines, com el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i el TGF- 1, podrien promoure el declivi cognitiu [65] i la neurogènesi [66l. , mentre que l'activació de cèl·lules immunitàries (per exemple, cèl·lules limfoides innates del grup 2) alleuja el declivi cognitiu associat a l'envelliment [67].

A partir de la forta evidència preclínica, s'ha considerat recentment el potencial terapèutic de la carnosina per millorar la cognició en persones grans i en pacients que pateixen trastorns relacionats amb el cervell [52], però la qüestió de l'impacte clínic de la carnosina en el declivi cognitiu encara roman obert.

Hem realitzat la present revisió sistemàtica amb metaanàlisi, d'acord amb les directrius PRISMA juntament amb l'enfocament PICOS, per examinar l'eficàcia clínica de la carnosina en la funció cognitiva i els símptomes depressius en subjectes grans. Primer vam examinar els efectes de la carnosina sobre la funció cognitiva. En considerar tots els estudis disponibles que avaluen l'impacte de la suplementació de carnosina en la funció cognitiva, vam trobar que només tres assaigs van proporcionar dades suficients per ser elegibles per a una comparació quantitativa del declivi cognitiu (figura 1).

Els estudis inclosos en la nostra metaanàlisi van incloure pacients parcialment ancians amb declivi cognitiu relacionat amb l'edat i pacients amb DCL, una població amb alt risc de desenvolupar AD[46,50,57l. Tots els estudis van reportar, en diversos punts, millores en determinades mesures de l'estat cognitiu. Altres dos estudis [49,51] realitzats en una mostra de subgrup de Masuoka et al., no inclosos a la nostra metaanàlisi, van mostrar resultats similars als de l'estudi principal. Cal destacar que quan es va restringir l'anàlisi a les eines psicomètriques per a l'avaluació de la funció cognitiva global (és a dir, MMSE i ADAS, específicament), els estudis individuals no van informar de canvis significatius, mentre que es podria haver observat un efecte global en agrupar els resultats. Aquesta observació pot tenir diferents explicacions. En primer lloc, és possible que la carnosina afecti funcions cognitives específiques, potser observable en el context clínic amb eines més específiques en lloc d'una avaluació general de l'estat cognitiu. Tanmateix, no vam poder detectar efectes clínicament rellevants de la carnosina sobre la memòria verbal, tal com va avaluar WMS-LM en dos assaigs clínics diferents (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Els dèficits de memòria verbal s'associen amb el declivi cognitiu relacionat amb l'edat i, el més important, amb MCI [68]. Si tenim en compte l'augment dels efectes detectats per Masuoka et al. en els subjectes MCI APOE4( plus ) [69], es necessiten assaigs doble-cecs, aleatoritzats i controlats amb placebo a llarg termini més grans (és a dir, sis mesos) en pacients amb MCI amnèstics per confirmen aquesta evidència preliminar de l'eficàcia clínica de la carnosina. En segon lloc, com que els estudis individuals van reportar millores en la funció cognitiva dels individus dels grups d'intervenció en comparació amb el placebo, però no van mostrar resultats significatius, pot ser possible que es necessitin mostres més grans per assolir significació estadística en assaigs d'intervenció individuals.

En la majoria dels estudis seleccionats en la present metaanàlisi, els pacients grans van rebre una fórmula que contenia 500 mg de carnosina/anserina o 1 g de carnosina/anserina. L'anserina és un derivat natural de la carnosina, generalment adoptat perquè no és escindida per la carnosinasa humana, que és abundant en sèrum humà i se sap que redueix la biodisponibilitat de la carnosina [70]. L'anserina i la carnosina tenen funcions fisiològiques informades equivalents [7l, però l'elevada evidència preclínica sobre els efectes procognitius de la carnosina suggereix que estudis clínics addicionals amb carnosina sola (1 g/mor) vs. Es necessiten placebo per entendre millor el potencial terapèutic de la carnosina contra el declivi cognitiu.

La carnosina podria prevenir i/o contrarestar el declivi cognitiu observat en pacients amb MCI i AD mitjançant la seva activitat anti-agregació [71,72]. S'han trobat agregats de proteïnes insolubles en cervells MCI i AD [73], i la carnosina podria exercir els seus efectes precognitius impedint la transició dels monòmers A als oligòmers A [37]. A més, no es pot excloure que la carnosina pugui exercir el seu potencial terapèutic contra el declivi cognitiu, rescatant la senyalització de BDNF i TGF- 1 [62, 74], dues neurotrofines el deteriorament de les quals s'ha relacionat amb el declivi cognitiu relacionat amb l'edat i el MCI. 65,75,76]. A més de les conegudes activitats antioxidants, antiinflamatòries i anti-agregació, també s'ha demostrat que la carnosina és capaç de reduir els productes finals de glicació avançada (AGE) i els nivells de factor de necrosi tumoral (TNF-) en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 (DM2) [77]. Se sap que la T2DM és un factor de risc per a MCI i AD [78], i s'han identificat diferents vincles neurobiològics entre T2DM i AD, com ara la resistència a la insulina, la inflamació de baix grau, l'augment de l'estrès oxidatiu i l'acumulació d'AGEs [79,80] . Quan es consideren l'evidència preliminar de l'eficàcia clínica de la carnosina en pacients amb T2DM sobre resistència a la insulina, AGEs i TNF-, s'han de realitzar estudis clínics futurs en pacients amb T2DM amb MCI per entendre millor el potencial terapèutic de la carnosina contra el deteriorament cognitiu.

En la present revisió sistemàtica i metaanàlisi, també vam examinar els efectes de la carnosina sobre els símptomes depressius, a partir d'un gran conjunt d'evidències que mostren un fort vincle entre la depressió i els dèficits cognitius tant en pacients ancians amb depressió com en pacients amb MCI [81]. En el present estudi, no hem trobat cap efecte de la suplementació de carnosina sobre els símptomes depressius, tal com es va avaluar per diferents eines psicomètriques validades en gent gran, com l'Escala de Depressió Geriàtrica (GDS). Aquests resultats es poden explicar tenint en compte l'alta heterogeneïtat de les eines psicomètriques adoptades en els estudis seleccionats, així com l'exclusió d'aquests assaigs de pacients amb trastorn depressiu major (TDM). La disfunció cognitiva representa una dimensió biològica i clínica diferent en el MDD que afecta fortament el funcionament psicosocial dels pacients amb MDD [82]. Un estudi recent realitzat per Araminia et al. [83] va trobar la primera evidència de l'eficàcia clínica de la L-carnosina (400 mg dues vegades al dia) contra els símptomes afectius com a teràpia complementària en pacients amb MD, però els autors no van analitzar l'impacte del pèptid en els símptomes cognitius. Es necessiten més assaigs doble cec, aleatoritzats i controlats amb placebo en pacients ancians amb MD o pacients amb MCI deprimits per avaluar l'eficàcia clínica de la carnosina tant en els símptomes cognitius com en els afectius en el MDD.

5. Conclusions

Un dèficit selectiu de carnosina s'ha relacionat amb el declivi cognitiu de l'AD, també promogut per l'augment relacionat amb l'edat de l'activitat de CN1 al cervell. En aquesta línia, diferents estudis preclínics han demostrat els efectes neuroprotectors i procognitius de la carnosina en models experimentals d'AD. És; per tant, s'esperava que la suplementació amb carnosina pugui millorar la funció cognitiva en subjectes grans amb deteriorament cognitiu relacionat amb l'edat, així com en pacients amb MCI amb un alt risc de desenvolupar AD. Hem realitzat la present revisió sistemàtica amb metaanàlisi per investigar el potencial terapèutic de la carnosina contra el deteriorament cognitiu i els símptomes depressius en subjectes grans. Vam trobar que la carnosina/anserina administrada durant 12 setmanes, a una dosi de 500 mg-l g/dia, va millorar la funció cognitiva global i la memòria verbal en els quatre assaigs seleccionats doble cec, aleatoris i controlats amb placebo, mentre que no es van detectar efectes sobre símptomes depressius. Aquestes dades suggereixen evidències preliminars de l'eficàcia clínica de la carnosina contra el declivi cognitiu, tant en persones grans com en pacients amb MCI, tot i que es necessiten estudis clínics més grans i a llarg termini en pacients amb MCI (amb o sense depressió) per confirmar el potencial terapèutic de la carnosina.

Aquest article està extret de Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines