Potencial terapèutic dels glicòsids feniletanoides: una revisió sistemàtica

Resum:

Glicòsids feniletanoides(PhG) són generalment compostos fenòlics solubles en aigua que es troben en moltes plantes medicinals. Fins al juny de 2020, s'han aïllat i identificat més de 572 PhG. Els PhG posseeixenantioxidant,neuroprotector, antiinflamatori, antibacterià, antiviral, antidiabètic, anticancerígen, ipropietats antiobesitat. Malgrat aquests beneficis prometedors, els PhG no han aconseguit les seves aplicacions terapèutiques a causa de la seva pobra biodisponibilitat. S'investiguen els intents d'entendre les seves vies metabòliques per millorar la seva biodisponibilitat. En aquest article de revisió, primer resumirem el nombre de compostos PhGs que no és exacte a la literatura. Es revisarà la informació més recent sobre les activitats biològiques, les relacions estructura-activitat, els mecanismes i especialment les aplicacions clíniques dels PhG. Es resumirà la biodisponibilitat dels PhG i s'analitzaran els factors que condueixen a la baixa biodisponibilitat. També es resumeixen els avenços recents en mètodes com els biopotenciadors i la nanotecnologia per millorar la biodisponibilitat dels PhG. També es discuteixen les llacunes científiques existents dels PhG en el coneixement, destacant les direccions de recerca en el futur. Paraules clau: glucòsids feniletanoides; Biodisponibilitat; Acteòsid; salidrosid;Echinacòsid

Especificació dels glucòsids feniletanoides a Cistanche Herba

Introducció

Els glucòsids feniletanoides (PhG) són generalment compostos fenòlics solubles en aigua que es troben en moltes plantes medicinals. Els PhG s'han aïllat de les arrels, tiges, escorça, fulles, flors, fruits i llavors de plantes medicinals, així com de cultius de cèl·lules en suspensió, teixits de callos i cultius d'arrels pilosos. També es troben en diversos aliments d'origen vegetal, com ara flors comestibles i te. Tanmateix, les seves acumulacions en cada òrgan vegetal poden variar considerablement1-3 . Els principals PhG es troben de les famílies Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae i Verbenaceae4. Per exemple, s'han aïllat un total de 69, 51, 21 i 16 PhG de Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 i Houttuynia cordata8, respectivament. L'acteòsid (també conegut com a acteòsid), un dels PhGs representatius, es distribueix àmpliament a la família Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae i Orobanchaceae9. El 1994, Jiménez i Riguera van resumir les estructures i activitats biològiques de 155 PhGs informats abans de 19922. El 2008, Fu et al. va oferir una visió general dels avenços de 190 nous PhG aïllats des del 1997 fins al 200710. La informació detallada de 116 PhG nous identificats durant 2009-2016 es va donar el 20163 . En la present revisió, hem resumit els 111 PhG11-56 que no s'han revisat anteriorment (1993-1997, 2007-2009 i 2016-presents) a la taula 1 i a la taula 2. L'última nous PhG (Ginkgoside C i D) es van publicar el 16 de juny de 2020. Es van identificar fins a 572 PhG des de la natura fins al juny de 2020. Aquests 572 PhG es distribueixen en 21 ordres i 35 famílies del regne vegetal (figura 1). Cal tenir en compte que alguns PhG identificats no es van publicar en anglès. Així, el nombre real identificat ha de ser superior a 572. En general, l'estructura bàsica dels PhG consisteix en una unitat hidroxifeniletil com una aglicona que s'uneix a un fragment de sucre principalment una -D-glucopiranosa a través d'un enllaç glicosídic al C{41. }} lloc. En la majoria dels casos, la part de glucosa s'esterifica amb un derivat de l'àcid hidroxicinàmic com l'àcid cafeic, l'àcid cumàric, l'àcid cinàmic i l'àcid ferúlic. La ramnosa, la xilosa, l'arabinosa, l'al·losa, la galactosa i l'apiosa, entre d'altres, també es poden unir al residu de glucosa (figura 2, taula 1 i 2). La diversitat de fragments de sucre i hidroxifeniletil fa que la variació abundant de PhGs. En general, el nombre de sucres oscil·la entre un i tres. Tanmateix, ocasionalment també es troben residus de quatre sucres i cinc. Segons el nombre de sucres units a fragments d'hidroxifeniletil, els PhG es poden classificar en PhGs monosacàrids, PhGs disacàrids, PhGs trisacàrids, PhGs tetrasacàrids i PhGs pentasacàrids4. Fins ara, s'han informat 10 PhG tetrasacàrids, és a dir, magnolòsids C57, ballotetroside58, tricosanthoside B59, marruboside60, velutinosides I61, velutinosides II61, lunariifolioside62, radulósid63, barlerinoside64 i poliutinoside B65. L'any 2015 només es va informar d'un PhG pentasacàrid anomenat yulanoside A de M.salicifolia66

La majoria de PhG purificats són pols amorfes blanques, brillants o grogues amb alta polaritat. Són solubles en dissolvents polars però insolubles en dissolvents orgànics no polars67. Com les característiques de la forta absorció ultraviolada (UV) en PhG, és fàcil controlar aquests compostos mitjançant un espectrofotòmetre UV. Els espectres UV específics de cada PhG també poden servir com a índex per deduir l'estructura. Per exemple, els pics d'absorció UV de l'Acteòsid i l'isoActeòsid són 232, 246, 289, 332 nm i 232, 246, 286, 328 nm, respectivament68. I això deequinacòsidsón 236, 288, 330 nm69. Els PhG i els extractes rics en PhG van mostrar diversos beneficis, com ara activitat antioxidant, efecte neuroprotector, activitat antiinflamatòria, activitat antibacteriana, activitat antivirus, activitat antidiabètica, activitat anticancerígena i activitat contra l'obesitat3, 9. Figura 3. mostra el nombre de treballs i vegades citats dels articles indexats a la Web of Science relacionats amb "PhGs", il·lustrant un augment significatiu de la publicació en aquesta àrea. Tot i que s'han aïllat i identificat més de 572 PhG, només alguns d'ells s'estudien àmpliament. Per exemple, el nombre de papers sobre salidroside, Acteoside,equinacòsid, forsitoside i isoActeoside són 1746, 1258, 538, 370 i 230, respectivament. I el nombre de cites dels articles sobre Acteòside, salidroside,equinacòsid, forsitòsid i isoActeòside són 19356, 14352, 6468, 3234 i 4098, respectivament. Altres PhG tenen menys de 100 articles publicats. El nombre d'articles publicats i el nombre de citacions dels articles de PhG específics també es mostren a la figura 3. Malgrat les moltes activitats biològiques prometedores, els PhG no han aconseguit les aplicacions terapèutiques a causa de la poca biodisponibilitat oral3. Es va trobar que la biodisponibilitat d'Acteosidein era del 0,12 per cent a les rates després de l'administració d'Acteoside a dosis de 100 mg/kg d'administració oral (po) i 3 mg/kg d'injecció intravenosa (iv) 70 , però la biodisponibilitat dels gossos de vActeosidein era d'uns 4. per cent després que vActeoside es va donar a 40 mg/kg d'administració intragàstrica (ig) i 5 mg/kg iv71. La biodisponibilitat deequinacòsid, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al van investigar la farmacocinètica de quatre PhG (vActeoside isovActeoside martynoside i crenatoside) després d'administrar per via oral 10.{0 g d'herba Acanthus ilicifolius brut/kg a rates. Tot i que els quatre PhG comparteixen estructures moleculars similars, mostraven vides mitjanes d'eliminació diferents (T1/2) i diferents àrees sota les corbes (AUC0-t), que van des de 3,4 a 9,0 h i de 1826,3 a 23,6. ug/L×h, respectivament77 . Les diferents dosis i patrons administratius poden afectar la biodisponibilitat dels PhG. Tanmateix, hi ha una excepció. Es va informar que la biodisponibilitat del salidroside era del 51,97 per cent 78 . Pel que fa a les raons per les quals la biodisponibilitat del salidroside va ser significativament superior a la d'altres PhG, això es pot atribuir a la seva estructura relativament simple (figura 2). El salidròsid pertany als PhG monosacàrids que consisteixen en feniletanol i sacarosa, i la polaritat relativament gran va permetre que s'excretés fàcilment de l'orina sense processos metabòlics complicats. La major absorció de salidroside també pot conduir a la seva biodisponibilitat òbviament més alta que altres PhG (secció 5.1). S'han aplicat nombrosos enfocaments com biopotenciadors, encapsulació de -ciclodextrina, PhG liposòmics, nanopartícules i complex de fosfolípids per millorar la biodisponibilitat dels PhG. Hi ha hagut una sèrie de ressenyes sobre PhG des dels anys 90. Ja l'any 1994, Jiménez i Riguera van revisar l'aïllament, la purificació, així com l'estructura i l'activitat biològica dels PhGs2. Pan et al. va destacar les activitats farmacològiques dels PhG naturals l'any 200379. Fu et al. va resumir la fitoquímica i la bioactivitat dels PhG l'any 200810. Radev et al. va publicar una mini revisió sobre els efectes farmacològics dels PhG el 201080. Xue i Yang van resumir els avenços en la fitoquímica, la farmacologia i la farmacocinètica dels PhG el 20163. Alipieva et al. va revisar la biosíntesi i la importància farmacològica del vActeoside, el glucòsid feniletanoide més popular el 20149. Liu et al. generalitzat la distribució, els mètodes d'extracció, la mala farmacocinètica i els usos terapèutics deequinacòsidel 201881. Tao et al. va oferir un resum detallat dels estudis químics, farmacològics, toxicològics i clínics de diverses espècies de Rhodiola amb salidroside com a constituents químics característics el 201982. Tanmateix, no hi ha revisions exhaustives sobre l'estabilitat, la biotransformació, l'aplicació clínica i la biodisponibilitat dels PhG. Aquesta revisió resumirà la informació més recent sobre química, farmacologia, estabilitat, aplicació clínica, farmacocinètica, metabòlits i biotransformació dels PhG. També es resumiran els avenços recents en mètodes com els biopotenciadors i la nanotecnologia per millorar la biodisponibilitat dels PhG. També es discuteixen les llacunes científiques existents dels PhG en el coneixement, destacant les direccions de recerca en el futur

2. Farmacologia dels PhG

S'ha informat que els PhG tenen diverses bioactivitats en models cel·lulars i animals. A continuació, es resumeixen els beneficis potencials per a la salut dels PhG i es destaquen la relació estructura-activitat i els mecanismes de la farmacologia dels PhG.

2.1 Activitat antioxidant i eliminadora de radicals lliures deGlicòsids feniletanoides

Molts PhG i extractes rics en PhG han demostrat una potent activitat antioxidant. Es van aïllar de Callicarpa macrophylla dos nous PhG anomenats macrofil·lòsid E i macrofil·lòsid F, juntament amb vuit PhG coneguts (jionoside C, forsythoside B, alyssonoside, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside i leucosceptoside). Tots els deu PhG van mostrar un efecte antioxidant d'alt a moderat amb l'IC50 de 2,72 a 38,65 μM en l'assaig DPPH43. L'acteòsid aïllat de Plantago major pot eliminar significativament tant el radical DPPH (IC50, 11,27 μM) com els radicals superòxid (IC50, 1,51 μM). L'acteòsid també pot inhibir la producció d'òxid nítric induïda per lipopolisacàrids en macròfags RAW264.7 (IC50, 75,0 μM) 83. Set PhGs (plantalida A, vActeòsid plantamajòsid, martinòsid, himalòsid B, desrhamnosil i desrhamnosil descoberta del radical DP isovActeoside D). activitat d'eliminació amb els valors IC50 que oscil·len entre 22, 9 i 88, 5 μM. Mentre que altres 22 compostos de P. asiatica van mostrar una activitat antioxidant feble85. A més, es va demostrar que VActeosidevActeoside i salidroside són dos PhG principals que contribueixen a les grans capacitats antioxidants de les flors d'Osmanthus fragrans85. Es va trobar que els nou PhG (magnolòsids Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva i Va i crassifolioside) de M. officinalis posseïen un fort potencial d'eliminació de radicals lliures amb l'IC50 que oscil·lava entre 11,79 i 20,99 μM i magnolòsid Ia. (IC50, 11,79 μM) va ser el més fort86 . La capacitat d'eliminació de radicals DPPH de crassifolioside (IC50, 21,38 μM), magnolòside IIa (22,94 μM) i magnolòside IIb (24,62 μM) era més feble que la del magnolòside Ia (11,79 μM), magnolòside Ic (12,99 μM), (999 μM). 16,23 μM) i magnolòsid Va (20,99 μM). Com podem veure a partir de les estructures d'aquests compostos, el crassifolòsid, el magnolòsid IIa i el magnolòsid IIb contenien tres sucres mentre que el magnolòsid Ia, el magnolòsid Ic, el magnolòsid Ib i el magnolòsid Va contenien dos sucres. Més sucres signifiquen un obstacle estèric més gran en els compostos i impedeixen que s'apropin fàcilment als radicals lliures, provocant finalment la capacitat d'eliminació de radicals DPPH més feble. A més, en comparació amb els altres set PhG, el magnolòsid IIIa (32,18 μM) i el magnolòsid IV (35,17 μM) amb dos grups fenòlics adjacents només en un costat van mostrar una activitat pobra 86 . A més, la conjugació del pla d'anell de benzè en els PhG es pot augmentar per les estructures d'èster insaturat conjugat i permet que la deslocalització d'electrons inhibi els radicals lliures86.

2.2 Efecte neuroprotector dels glucòsids feniletanoides

Acteòsid, salidroside iequinacòsidva mostrar activitats antioxidants i neuroprotectores en l'apoptosi induïda per peròxid d'hidrogen a les cèl·lules PC12 mitjançant la via relacionada amb el factor nuclear eritroide 2-87. El caleolariòsida B, el parabòsid B i el parabòsid II aïllats de Paraboea martinii van protegir eficaçment les cèl·lules PC12 del dany induït per H2O2- mitjançant la regulació de l'HO-1 88. Es creu que el pèptid amiloide (A) és una de les principals causes de la malaltia d'Alzheimer89. Els PhG totals extrets de C. Herba a concentracions de 5, 25 i 50 ug/mLin van augmentar la viabilitat i van disminuir l'alliberament de LDH i MDA per les cèl·lules PC12 lesionades amb A 1-4290. Es va demostrar que el torenòsid B i el savatiside A milloren l'activitat enzimàtica de GSH-Px i SOD, disminueixen el contingut de MDA i ROS i regulen a la baixa les concentracions intracel·lulars de Ca2 més i l'expressió de Calnexina a les cèl·lules SH-SY5Y induïdes A 25-3591. El VActeòside salidroside i els PhG de C. Herba tenen un important potencial protector contra l'estrès oxidatiu induït per A 92, 93. La patologia característica de la malaltia de Parkinson és la degeneració de les neurones dopaminérgiques a la substantia nigra pars compacta94. Campneoide i tubuloside B poden protegir les neurones de l'apoptosi induïda per 1-metil{-4-fenilpiridini in vivo 95, 96 . VActeoside té un valor terapèutic potencial contra la PD mitjançant l'atenuació de l'estrès oxidatiu i l'activació de la via de senyalització Nrf2/ARE97. Els ratolins SAMP8, un model per a la MA, van ser administrats per PhG extrets de C. Herba diàriament per via intraperitoneal a 25, 50 o 100 mg/kg/dia durant 30 dies. Es va trobar que els PhG milloren els dèficits cognitius en ratolins SAMP8 millorant la sinaptogènesi i la plasticitat sinàptica98. S'ha informat que la vida útil mitjana de caenorhabditis elegans es va allargar un 13,64% i un 15,82% després de tractar-se amb 200 μM i 300 μM ECH, respectivament. L'efecte protector de l'ECH sobre la toxicitat induïda per A en C. elegans va ser gairebé igual al del ginkgolide A, un agent conegut amb efectes positius per a l'AD99. Liu et al. van sintetitzar vuit derivats de PhG basats en el calceolarísid A i van estudiar els seus efectes neuroprotectors a les cèl·lules PC12. Els resultats van mostrar que set compostos podrien protegir el dany cel·lular o la mort del dany dels radicals lliures, excepte l'anàleg substituït amb cloro. La relació estructura-activitat va indicar que la part de catecol podria no monopolitzar la bioactivitat, però probablement podria tenir un paper important en la neuroprotecció i la part de glucosa semblava no important per a la neuroprotecció100. Les troballes van ser coherents amb l'activitat estructural recent dels anàlegs de l'èster fenetílic de l'àcid cafeic101, 102

Feu clic aquí per saber més informació sobre

Com afecta el Cistanche a la salut humana

2.3 Efecte hepatoprotector dels glucòsids feniletanoides

Acteòsid, equinacòsid, el tubulósid B, el cistanòsid A i l'{0}}acetilacteòsid ofereixen efectes hepatoprotectors mitjançant múltiples mecanismes, com ara l'enfortiment del sistema de defensa antioxidant, l'eliminació de radicals lliures i el bloqueig de la biotransformació del citocrom P450103. El leucoseceptosid A, el crenatoside, el martinòsid i l'{3}}O-metilcrenatosid extrets d'Incarvillea compacta van alleujar l'hepatotoxicitat induïda per CCl{4- mitjançant la millora de l'activitat de la superòxid dismutasa, disminuint el contingut intracel·lular de ROS i malondialdehid i activant NF- Via κB104. 14 Es van avaluar catorze PhGs aïllats de Forsythia suspensa pels seus efectes hepatoprotectors sobre el dany de les cèl·lules HepG2 induït per APAP. Es va trobar que el forsitòsid N, el forsitòsid O, el forsitènsida A i el forsitènside B van exercir activitats hepatoprotectores significatives28 amb taxes de supervivència cel·lular del 52,48% al 67,15%, 67,61% i 64,88% a la concentració de 10 μM, respectivament. El cistanoside A (125, 250 i 500 mg/kg/dia) podria alleujar l'hepatotoxicitat induïda per l'etanol en ratolins millorant les activitats de les activitats dels enzims del metabolisme energètic (Ca2 més -Mg2 més -ATPasa, ATPasa i Na més -K). més -ATPasa), enzims antioxidants mitocondrials (SOD, GST i CAT) i sistema de defensa antioxidant105 . A més, el cistanòsid A (100, 75, 50 i 25 ug/mL) va suprimir l'apoptosi dels hepatòcits augmentant l'expressió de Bcl-2 i suprimint cfos105.Echinacòsid(60 mg/kg, ip) podria protegir significativament la lesió hepàtica aguda induïda per LPS i D-galactosamina en ratolins a causa de les seves activitats antiapoptòtiques i antiinflamatòries106. Els PhG de C. deserticola es van avaluar per la seva activitat hepatoprotectora in vitro i in vivo. Les concentracions de 0,33, 1.00, 3.00 mg/mL de PhG poden millorar la viabilitat de les cèl·lules HepG2 a gairebé un 10 per cent, un 22 per cent i un 35 per cent, respectivament. Després d'administrar-se per via oral amb PhGs a 200, 600 o 1800 mg/kg durant 31 dies consecutius, els ratolins ICR amb lesió hepàtica induïda per l'alcohol van mostrar indicadors hepàtics millorats (superòxid dismutasa, glutatió estransferasa, glutatió, glutatió peroxidasa, trigliceraldehid i trigliceraldehid). La relació estructura-activitat va indicar que la part de catecol en PhG era important per a l'activitat hepatoprotectora108. Acteòsid (IC50, 4,6 μM), 2ʹ-acetilActeòsid (4,8 μM), isoActeòside (5,3 μM), tubulòsid A (8,6 μM) iequinacòsid (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), que indicava que l'aglicona era un grup important per a l'activitat109. Com que l'activitat de l'isovActeòside (5,3 μM) era superior a la del kankanòsid G (14,8 μM), es pot concloure que l'aglicona amb el grup 4-hidroxi mostrava una activitat més feble que la que tenia el grup 3,4-dihidroxi109. La part 8-O{- -D-glucopiranosil amb el grup 6ʹ-O-cafeol (Tubuloside B, 14,6 μM) va mostrar una activitat més feble que la del grup 4ʹ-O-cafeoil (2ʹ-acetilvActeòside 4,8 μM)109 . La introducció de 6-O{- -D-glucopiranosil (equinacòsid ＜ vActeòsid i fragment 2ʹ-O-acetil (2ʹ-acetilvActeòsidevActeòside) podria reduir la funció protectora

2.4 Activitat anticancerígena dels glucòsids feniletanoides

En un estudi recent,equinacòsidEs va informar que posseïa activitats antiproliferatives (20 ug/mL, 9,57 per cent; 50 ug/mL, 26,67 per cent; 100 ug/mL, 37,20 per cent) a les cèl·lules HepG2 mitjançant la inactivació de la via AKT i la disminució de l'expressió TREM2110. Acteòsid,equinacòsid, cistantubuloside A, cistanoside A i 2'-acetylActeoside van inhibir la proliferació de la línia cel·lular de càncer de melanoma de pell de ratolí KML amb una taxa d'inhibició que oscil·lava entre el 33 i el 93 per cent 111 . El pretractament amb 5, 10, 20, 40 i 50 μM de salidroside durant 48 h pot inhibir la proliferació de cèl·lules MCF-7 de càncer de mama humà fins a gairebé un 70%, 60%, 55%, 45% i 30 per cent, respectivament. El mecanisme pot estar relacionat amb l'augment de l'activitat de la caspasa, la regulació a la baixa de l'expressió Bcl-2 i la regulació a l'alça de l'expressió de Bax. A més, el tractament amb salidroside va inhibir el creixement del tumor en un model de tumor xenograft. En comparació amb el grup control, després de tractar-se amb salidroside (50 mg/kg de pes corporal) en dies alterns durant 3 setmanes, el pes i el volum del tumor es van reduir en 0,7 g i 300 mm3, respectivament112. Es va informar que el salidròsid posseïa activitat antitumoral contra el tumor de Wilms113, el càncer de mama114, el càncer d'ovari115, el càncer gàstric116, el càncer de pell117, el carcinoma de cèl·lules renals118 i el càncer colorectal119. Li et al. va investigar els efectes de l'extracte de PhGs de C. tubulosa (CTPG) sobre la inhibició del creixement de cèl·lules de melanoma (B16-F10). In vitro, 100 ug/mL de CTPG durant 48 h o 200 ug/mL de CTPG durant 72 h de tractament van inhibir les taxes de creixement de les cèl·lules B16-F10 superiors al 60% i al 90%, respectivament. CTPG pot regular a l'alça les expressions de BAX, baixar les expressions de BCL-2, augmentar la generació de ROS i reduir el potencial de membrana mitocondrial in vitro. A més, l'administració subcutània de 400 mg/kg de CTPG en ratolins cada 2 dies durant un màxim de 15 dies va durar la supervivència dels ratolins del 8,3% al 41,7% 120 . L'acteòsid de Pedicularis striata podria inhibir el creixement de les cèl·lules canceroses i el cicle cel·lular en la fase G2/M, induir l'apoptosi i la inhibició de l'activitat de la telomerasa i reduir la longitud dels telòmers121. Cal tenir en compte que no tots els PhG presenten propietats anticancerígenes. Per exemple, Kirmizibekmez et al. va provar l'activitat citotòxica de quatre PhG (plantainòsid D, calceolariosid D, neocalceolarioside D i lugrandòside) contra una sèrie de línies cel·lulars de càncer, és a dir, SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Els quatre compostos no van mostrar cap toxicitat contra les sis línies cel·lulars cancerígenes a una concentració d'1-50 μM122. Una sèrie de relacions estructura-activitat van demostrar que la part d'àcid cafeic i el grup catecol són essencials per a la citotoxicitat dels PhG. El nombre de fragments acetils i la seva posició als anells alifàtics també tenen un paper important en les activitats antiproliferatives dels PhG123-125. L'activitat antiproliferativa de l'Acteòside va ser gairebé el doble que la deequinacòsidi calceolarísid. L'activitat citotòxica similar del calceoriòsid A i del vActeòsids suggereix que la substitució de ramnosa no influeix en l'activitat citotòxica de PhGs126. VActeoside va inhibir al voltant del 23% -30% de l'activitat de proliferació de les cèl·lules cancerígenes, que és gairebé el doble queequinacòsid(10 per cent -18 per cent), calceolariòsid A (13 per cent -18 per cent) i calceolariòsid B (5 per cent -15 per cent). La major activitat antiproliferativa pot estar relacionada amb la unitat de disacàrids -Rha-(1→3)-Glc i la funció 4-cafeoil en vActeòside27. Les relacions estructura-citotoxicitat entre 14 compostos de PhGs van indicar que com menys unitats de sucre tinguin, més activitats poden tenir. A més, la posició de l'àcid fenòlic no afecta l'activitat. A més, la metilació dels grups hidroxil fenòlics té un impacte advers en l'activitat128.

2.5 Activitat antiinflamatòria dels glucòsids feniletanoides

L'activitat antiinflamatòria dels PhG sovint està relacionada amb la supressió de les vies MAPK, NF-κB i JAKSTATs i l'activació de la via Nrf2129. Wu et al. va confirmar que els PhG (Acteòside, parvifloròsid A, siringalida A, 3′- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumòsid i alisonòsid) de C. kwangtungensis proporcionaven protecció contra la resposta inflamatòria induïda per LPS en macròfags RAW 264.7 activant Keap1/ Via de senyalització Nrf2/HO-1130.Echinacòsid attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Això va indicar que els dos grups hidròxids adjacents en PhGs poden estar relacionats amb la seva activitat antiinflamatòria140. Yang et al. van demostrar que els PhG amb dos grups de sucre posseïen activitats més febles que els altres141.

2.6 Antiviral, l'activitat antibacteriana i antiprotozoària dels PhG

Dos nous PhG, Llippiarubelloside A i lippiarubelloside B, juntament amb quatre PhG coneguts, Acteoside forsythoside A i el costat del podi, aïllats de Lippia rubella podrien inhibir fortament el creixement de Cryptococcus neoformans a concentracions de {{0}} ug /mL32 . L'extracte total de PhGs de Monochasma savatieri va mostrar efectes antibacterians significatius a una concentració de 0.0625 a 16 mg/mL142. VeActeosidend forsythoside B va mostrar activitats antibacterianes elevades contra cinc soques de Staphylococcus aureus de 64 g/L a 256 g/L, que eren comparables a les de la norfloxacina143. Quan s'utilitza sol a una dosi de 200 ug/ml, activitat inhibidora de veActeosidead contra l'aïllat clínic d'Escherichia. coli i Staphylococcus. aureus. Tanmateix, la coadministració de veActeosidend gentamicina va mostrar un efecte sinèrgic contra E. coli i S. aureus. Això indicava que veActeosided s'hauria d'aplicar per superar la resistència bacteriana causada per les medicines tradicionals144. Isoforsythiaside i forsythiaside són els principals components antibacterians en Forsythia suspens, que sovint s'aplica per tractar la infecció a les vies respiratòries superiors. La isoforsitiaside i la forsitiaside van inhibir bé el creixement d'E. coli, P. aeruginosa i S. aureus145, 146. A més, el forsythoside H va mostrar forts efectes inhibidors contra B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia i A. bacillus147. Activitat antiviral de VeActeosideas in vitro i activitat antigripal in vivo. I el mecanisme antiviral de les veActeosideas relacionat amb l'activació d'ERK i la millora de la producció d'IFN148. La forsitiaside i el calceolarísid B van mostrar un potencial antiviral significatiu sobre el virus sincitial respiratori in vitro149. La forsitiaside va inhibir la infectivitat del virus de la bronquitis infecciosa aviària 150. Taraffinisoside A, un nou PhG aïllat de Tarphochlamys affinis, va mostrar activitat antihepatitis B amb valors IC50 de 0,50 i 0,93 mM contra l'antigen de superfície de l'hepatitis B i l'antigen de l'hepatitis B, respectivament67. Forsythoside A de F. suspensa va disminuir els títols virals de diferents subtipus de virus de la grip en cultius cel·lulars a la dosi de 160 μM. El forsitosid A també va augmentar la taxa de supervivència dels ratolins en un model d'infecció per virus de la grip a 5 o 10 ug/g de pes corporal 151. Hu et al. van avaluar els efectes del virus antigripal dels PhG in vitro i in vivo. Els PhG a 0,5 mg/ml podrien inhibir la infecció del tipus H1N1 del virus de la grip A de la cèl·lula renal canina de Madin Darby in vitro. Els PhG a 300 i 900 mg/kg van reduir significativament l'índex pulmonar del ratolí (p<0,05), van="" alleujar="" la="" letalitat="" i="" els="" símptomes="" clínics="" induïts="" per="" la="" grip="" i="" van="" allargar="" el="" temps="" de="" supervivència="" del="" ratolí=""><0,05). el="" mecanisme="" potser="" està="" relacionat="" amb="" l'augment="" de="" la="" regulació="" de="" l'ifn-="" 152.="" s'ha="" informat="" que="" veacteosideossessed="" activitat="" antiprotozoària="" contra="" trypanosoma="" brucei="" rhodesiense,="" leishmania="" infantum,="" l.="" donovani="" i="" l.="" amazonensis153,="" 154.="" veacteosidehow="" va="" mostrar="" un="" ec50="" de="" 19="" μm="" contra="" l.="" promastigotes="" i="" és="" un="" inhibidor="" competitiu="" de="" l'arginasa="" amb="" ki="" de="" 0,7="" μm155.="" entre="" els="" set="" phg="" extrets="" de="" tecoma="" mollis,="" el="" luteòsid="" b="" i="" el="" luteòsid="" a="" van="" mostrar="" l'activitat="" antileishmanial="" més="" forta="" amb="" els="" valors="" ic50="" de="" 6,7="" i="" 15,1="" ug/ml,="" respectivament156.="" hi="" ha="" poca="" informació="" disponible="" sobre="" la="" relació="" estructura-activitat="" dels="" phg="" en="" les="" seves="" activitats="" antivirals="" i="" antibacterianes.="" kyriakpoulou="" et="" al.="" van="" descobrir="" que="" el="" samiòsid="" és="" més="" actiu="" que="" el="" veacteoside="" contra="" quatre="" soques="" de="" bacteris,="" cosa="" que="" indica="" que="" una="" part="" addicional="" de="" sucre="" (apiosa)="" a="" c-4="" de="" ramnosa="" podria="" contribuir="" a="" l'activitat="" antibacteriana157.="" tot="" i="" que="" el="" filòsid="" c="" i="" el="" forsitosid="" b="" tenen="" una="" estructura="" similar,="" el="" filòsid="" c="" difícilment="" inhibeix="" les="" soques="" de="" s.="" aureus="" resistents="" a="" múltiples="" fàrmacs.="" això="" va="" indicar="" que="" la="" introducció="" del="" tercer="" glicòsid="" (ramnosa)="" al="" forsitosid="" b="" podria="" provocar="" la="" seva="">

2.7 Activitat antidiabètica dels PhG

Un nou PhG anomenat flavaiòsid de Scrophularia flava va mostrar activitats inhibidores de la glucosidasa amb un valor IC50 de 6,50 ug/mL. A més, el flavaiòsid posseïa una activitat inhibidora important sobre l'enzim glucosidasa i l'activitat inhibidora (91,85 per cent) era comparable amb el conegut fàrmac antidiabètic tipus 2, l'acarbosa (92,87 per cent)158. Els experiments in vitro van demostrar que veActeòsideequinacòsid, isoveActeòsid2'-acetilveActeosidetubulòsids A, tubulòsids B, siringalida A' 3-O-ramnosa, campneòsid I i kankanòsid J1 de C. tubulosa podrien oferir una forta inhibició contra l'aldosa reductasa del cristal·lí amb la seva IC50 de 333. , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 i 9,3 μM, respectivament. Especialment, el 2'-acetilveActeoside va mostrar l'activitat similar amb l'epalrestat, un inhibidor clínic de l'aldosa reductasa159. VeActeosidendequinacòsidEs va demostrar que millora la tolerància a la glucosa i disminueix el nivell de glucosa en ratolins a dosis de 250-500 mg/kg159. VeActeosidendequinacòsidpodria suprimir l'augment del nivell de glucosa en sang postprandial mitjançant la inhibició de la captació de glucosa mediada pel transportador de glucosa 1-160 . L'isocampneòsid II aïllat de P. coreana podria inhibir significativament l'aldosa reductasa humana recombinant amb l'IC50 de 9,72 μM. A més, el veActeosideisoveActeosideisocampneoside II i el cistanoside F van inhibir eficaçment l'acumulació de sorbitol en una lent de rata incubada amb una alta concentració de glucosa gairebé un 70, 6, 47, 9, 71, 3 i 31, 7 per cent a 50 μM, respectivament161. En comparació amb el grup control, l'administració oral de tres setmanes de veActeoside10, 20 i 40 mg/kg) va provocar una reducció significativa de la glucosa en sang a 111,30, 74,88 i 75,15 mg/dL, respectivament, en rates diabétiques. Pel que fa als nivells d'insulina sèrica, el tractament oral amb veActeoside10, 20 i 40 mg/kg) va elevar el nivell d'insulina sèrica a 3,23, 5,38 i 6,80 μIU/mL, respectivament, en rates diabétiques162.

2.8 Altres activitats dels PhG

Wu et al. va investigar les propietats anti-obesitat dels PhG de Ligustrum purpurascens. Els resultats van mostrar que els PhG inhibeixen -quimotripsina, tripsina i pepsina amb els valors IC50 de 0,42, 0,38 i 0,68 mg/mL, respectivament. VeActeoside va exercir els efectes contra l'obesitat mitjançant la inhibició de la lipasa pancreàtica. VeActeosideounded a lipasa a Ka=1.88×104 /l mol163. L'efecte anti-obesitat dels PhG de L. purpurascens contra ratolins alimentats amb dieta grassa es va associar amb la regulació positiva dels nivells d'ARNm i proteïnes de la leptina adiposa164.EchinacòsidEs va informar que (0.01-10 nmol/L) augmentava la regeneració òssia a les cèl·lules MC3T3-E1 millorant l'activador del receptor del lligand NF-κB (RANKL)165. De la mateixa manera, 12 setmanes d'administració diària d'igequinacòsid(30, 90 i 270 mg/kg/dia) a rates ovariectomitzades (OVX) van augmentar significativament el nivell d'osteoprotegerina (OPG) i van disminuir el nivell de RANKL166. En comparació amb el grup OVX, 270 mg/kg/diaequinacòsidEl tractament va provocar els nivells més alts de ràtios OPG i OPG/RANKL (150,14 per cent i 197,64 per cent)166. Després de l'administració oral diària de 12 setmanes d'echinacòsid (30, 90, 270 mg/kg/dia) en rates OVX, la concentració d'orina de calci, fòsfor inorgànic i hidroxiprolina va augmentar en un 92,23%, 66,67% i 36,41%, respectivament, en el grup de 270 mg/kg/dia167 . Es va trobar que el cistanoside A (po, 20, 40 i 80 mg/kg/dia durant 12 setmanes) promou la formació òssia i prevé la reabsorció òssia en rates OVX regulant a la baixa TRAF6, coordinant la inhibició de la via NF-kB i estimulant la via PI3K/Akt168. .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com