Aquest article explica el mecanisme, el diagnòstic i el tractament de la malaltia renal causada per la malaltia d'immunodeficiència primària

La malaltia renal mediada per la immunitat és una de les malalties comunes en nefrologia. Estudis recents han descobert que la malaltia d'immunodeficiència primària (PID), també coneguda com a error de naixement immune (IEI) i malaltia d'immunodeficiència congènita, pot provocar una desregulació immune i una disfunció del cos, i està estretament relacionada amb la malaltia renal mediada per la immunitat. La PID és causada principalment per mutacions gèniques que afecten el sistema immunitari. Amb l'avenç de la tecnologia de seqüenciació del genoma, s'han identificat més de 450 gens que causen diferents PID. La Unió Internacional de Societats d'Immunodeficiència (IUIS) divideix la PID en 10 categories en funció dels seus possibles defectes moleculars, però cada tipus de PID pot afectar els ronyons en major o menor mesura. Per tant, comprendre el diagnòstic i el tractament de la PID és de gran importància clínica per al diagnòstic i tractament de la malaltia renal.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

El PID es pot dividir en dues categories principals, el PID causat per mutacions d'un sol gen (d'ara endavant es coneix com a PID d'un sol gen) i el PID causat per múltiples gens (PID d'un gen múltiple). La causa de la PID d'un sol gen són les mutacions gèniques relacionades amb el desenvolupament i la funció del sistema immunitari, mentre que la PID multigènica té més heterogeneïtat clínica i grans diferències individuals. La incidència de malalties autoimmunes/inflamatòries en pacients amb PID és almenys 10 vegades superior a la de la població general. La literatura informa que al voltant del 26% dels pacients amb PID tenen malalties autoimmunes/inflamatòries.

El mecanisme exacte de l'autoimmunitat en la PID encara no està clar. Les infeccions repetides poden participar en el desenvolupament de l'autoimmunitat mitjançant mecanismes com el mimetisme molecular, l'activació del espectador i l'expansió de l'epítop. L'anàlisi genètica ha establert un altre vincle entre la PID i l'autoimmunitat, és a dir, les mutacions gèniques poden afectar l'activitat de múltiples tipus de cèl·lules o molècules de senyalització implicades en l'activació de l'autoimmunitat. Les mutacions gèniques que afecten la tolerància immune central i perifèrica, la funció reguladora de les cèl·lules T, l'expansió dels limfòcits autoreactius, l'eliminació de l'antigen, l'interferó tipus I i la sobreactivació de la via NF-κB s'associen a desencadenar l'autoimmunitat en la PID. L'autoimmunitat en pacients amb PID provoca inflamació crònica, dany tissular i fracàs d'òrgans, i augmenta la taxa de mortalitat dels pacients.

La afectació renal causada directament per la PID és relativament rara, però les seves manifestacions clíniques són freqüents, com ara hematúria repetida i persistent, síndrome nefròtica i glomerulonefritis ràpidament progressiva. La biòpsia renal pot mostrar glomerulonefritis mediada per complexos immunitaris, nefritis tubulointersticial, amiloïdosi AA, etc. Aleshores, com la PID causa malaltia renal?

Mecanismes de la nefropatia induïda per PID

Els pacients amb PID tenen una tolerància immune significativament reduïda. Un cop es perd la tolerància immune, múltiples processos immunitaris innats i adquirits poden desencadenar l'autoimmunitat i mediar el dany d'òrgans sòlids, com ara el dany renal. La figura 1 resumeix els mecanismes potencials de la nefropatia induïda per PID, que es poden dividir en 9 categories: defectes del gen PRKCD, defectes genètics relacionats amb la funció reguladora de les cèl·lules T, defectes genètics relacionats amb la via de l'interferó de tipus I (relacionats amb LN o glomerulopatia col·lapse), defectes genètics relacionats amb la via de senyalització del receptor Toll-like 7 (relacionat amb LN), defectes genètics relacionats amb la via NF-κB (relacionat amb LN), defectes genètics relacionats amb el sistema del complement (relacionat amb LN), defectes genètics relacionats amb el sistema del complement ( relacionats amb glomerulonefritis C3/microangiopatia trombòtica [TMA]), defectes del gen SMARCAL1 i lesions amiloides AA.

Diagnòstic de nefropatia induïda per PID

El diagnòstic precoç i el tractament adequat de la PID són la clau per reduir la mortalitat, millorar la funció dels òrgans i la qualitat de vida. Per tant, per a aquells amb les següents manifestacions clíniques, s'ha de sospitar de malaltia renal causada per PID:

① Malaltia autoimmune d'inici precoç;

② Antecedents familiars d'immunodeficiència o trastorn immune;

③ Antecedents d'infeccions recurrents, rares o difícils de tractar (otitis mitjana, sinusitis, pneumònia i diarrea, etc.);

④ Múltiples trastorns immunològics, com ara l'autoimmunitat combinada amb infeccions repetides, o manifestacions limfoproliferatives o al·lèrgies;

⑤ Citopènia autoimmune, inclosa l'anèmia hemolítica autoimmune, la trombocitopènia immune, la síndrome d'Evans, la neutropènia autoimmune;

⑥ Símptomes gastrointestinals, com ara malaltia inflamatòria intestinal, hiperplàsia regenerativa nodular del fetge, colangitis esclerosant;

⑦ Patir de múltiples malalties endocrines, com ara tiroïditis de Hashimoto, malaltia de Graves, diabetis tipus 1, insuficiència suprarenal, hipoparatiroïdisme, etc.

Tots els pacients amb malaltia renal sospitosa de PID s'han de sotmetre a exàmens diagnòstics pertinents, i es recomana un mètode de diagnòstic gradual, que es divideix en 4 passos:

1 Pregunteu sobre l'historial de la infecció

La infecció és una manifestació freqüent de la PID. Per tant, s'ha de preguntar amb detall l'historial de la infecció, incloent l'edat d'inici, el lloc, la freqüència, els microorganismes implicats i la història del tractament. Qualsevol infecció anormal, inclosa la meningitis, la sèpsia, la infecció per fongs o oportunista, s'ha de sospitar de possible PID.

2 Exploracions immunològiques generals i específiques

Es requereixen exàmens immunològics generals per als pacients, inclosa la detecció d'immunoglobulines sèriques, el recompte diferencial complet de cèl·lules sanguínies, l'anàlisi del subconjunt de limfòcits i l'anàlisi del complement. A més, l'avaluació de respostes immunes específiques és crucial per al diagnòstic de la PID. Segons els resultats de la història d'infecció i els exàmens immunològics generals, els pacients sospitosos d'una deficiència immune cel·lular han de sotmetre's a citometria de flux per examinar les cèl·lules T del pacient i els seus diferents subconjunts, la superfície de les cèl·lules T i els marcadors d'activació de proteïnes intracel·lulars i les citocines en diferents cèl·lules T efectores. poblacions; Per als pacients amb sospita de malaltia d'interferó tipus I, s'han de provar els nivells d'interferó sèric i d'ISG.

3 Biòpsia renal

La biòpsia renal necessita principalment comprovar si el pacient té les següents lesions:

①Lesions proliferatives inflamatòries; ② Glomerulopatia col·lapse; ③Lesions vasculars (TMA, vasculitis); ④Lesions membranoses; ⑤Nefritis intersticial; ⑥Amiloïdosi AA.

4 Examen genètic

Les proves genètiques tenen un paper clau en el diagnòstic de la PID. Actualment, els panells de gens diana, la seqüenciació de l'exoma sencer i la seqüenciació del genoma sencer es poden utilitzar per al diagnòstic i la investigació de la PID. A més, la seqüenciació d'ARN, especialment la seqüenciació d'ARN específica de teixit, és una eina valuosa per descobrir i verificar l'empalmament anormal causat per variants intròniques profundes, variants sinònimes i variants del lloc d'empalmament. Establir un diagnòstic genètic precís no només és beneficiós per al propi pacient, sinó també per al pla de fertilitat del pacient i la seva família.

Tractament de la malaltia renal induïda per PID

La PID es caracteritza per una funció immune baixa, així com per la infecció i la posterior autoimmunitat/autoinflamació causada per aquesta. Per tant, els objectius del tractament de la malaltia renal induïda per la PID inclouen: remodelar la funció immune, controlar la infecció i l'autoimmunitat i protegir els òrgans dels danys. Per aconseguir els objectius anteriors, els mètodes de tractament actuals poden regular les cèl·lules B, les cèl·lules T (incloses les cèl·lules T reguladores i les cèl·lules T efectores) i el sistema del complement.

La teràpia de substitució d'immunoglobulines és el mètode principal per prevenir les infeccions recurrents i és adequada per a totes les malalties amb defectes de producció d'anticossos. Els fàrmacs utilitzats habitualment per al tractament de l'autoimmunitat de la PID inclouen glucocorticoides, immunosupressors i anticossos monoclonals anti-CD20. El règim pot referir-se a les malalties autoimmunes corresponents sense PID. Tanmateix, s'ha d'evitar una immunosupressió excessiva perquè aquests pacients tenen una major susceptibilitat a la infecció.

En els darrers anys, els fàrmacs a mida basats en els gens o vies afectats han millorat significativament l'estat clínic dels pacients amb PID. Això torna a emfatitzar la importància de les proves genètiques per identificar mutacions específiques en cada pacient, diagnosticar amb precisió i gestionar correctament els pacients. En l'actualitat, hi ha 6 categories principals de fàrmacs dignes d'atenció per al tractament de la malaltia renal causada per la PID:

1 inhibidors de JAK

Els inhibidors de la Janus cinasa (JAK) s'han utilitzat per tractar una varietat de malalties amb interferó de tipus I, però la seva eficàcia i seguretat en la nefropatia relacionada amb la PID no s'han estudiat gaire. El tofacitinib, el ruxolitinib i el baricitinib s'han utilitzat en pacients amb malaltia renal causada per mutacions en IFIH1, STING, DDX58 o SOCS1, i poden millorar la proteinúria, la hipocomplementèmia i la funció renal.

2 Anticossos monoclonals dirigits als receptors d'interferó

Anifrolumab ha estat aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i l'Agència Europea de Medicaments (EMA) per al tractament del lupus eritematós sistèmic (LES). A més, l'anifolumab també té un bon efecte en pacients amb LN activa de tipus III/IV confirmada per biòpsia renal, i pot aconseguir una remissió renal completa. Tot i que no hi ha estudis clínics rellevants sobre la malaltia renal causada per la PID, donada la importància de l'interferó de tipus I en el desencadenament de l'autoimmunitat en la PID, l'anifolumab pot tenir un bon efecte sobre la malaltia renal causada per la PID.

3 inhibidors de TLR7

Enpatoran és un inhibidor de molècules petites que bloqueja l'activació de TLR7. Donada la importància de TLR7 en el desenvolupament del LES humà, s'ha iniciat un estudi clínic de fase II que avalua l'eficàcia i la seguretat d'Enpatoran en el tractament del LES i el lupus cutani. La seva eficàcia en la nefropatia induïda per PID mereix més estudi.

4 Inhibidors de citocines de la via NF-κB

Atès que els defectes genètics de la via NF-κB poden promoure la malaltia renal mediada per la immunitat, es poden aplicar clínicament estratègies terapèutiques dirigides a la via NF-κB. Per exemple, el factor de necrosi tumoral (TNF) i IL-1 són activadors de la via NF-kB. L'inhibidor de TNF-a etanercept i l'antagonista del receptor IL-1 anakinra inhibeixen significativament l'activació de NF-κB i s'han utilitzat amb èxit en pacients amb LN causada per mutacions de TNFAIP3. No obstant això, es necessiten més estudis clínics per avaluar els beneficis d'aquests productes biològics en més pacients amb malaltia renal que tenen defectes genètics a la via NF-κB.

5 Inhibidors del complement

L'eculizumab és un anticòs monoclonal humanitzat que és un inhibidor del complement C5. L'eculizumab pot evitar que l'hemoglobinúria paroxística nocturna i la síndrome urèmica hemolítica atípica (SHUa) progressin a la malaltia renal terminal i és un fàrmac eficaç per al tractament de l'hemoglobinúria nocturna paroxística i el SHUa. A més, eculizumab també és eficaç per als pacients amb LN-TMA amb mutacions del gen del complement.

6 Trasplantament de cèl·lules mare

La majoria de les PID són causades per defectes genètics a les cèl·lules hematopoètiques. Per tant, l'ús de cèl·lules mare hematopoètiques sanes de donants sans per substituir cèl·lules mare hematopoètiques no saludables mutades en pacients és un mètode de tractament raonable. Actualment, el trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques (HSCT) s'ha utilitzat per tractar la PID. Per exemple, HSCT ha tractat amb èxit malalties autoimmunes refractàries d'inici precoç causades per mutacions TNFAIP3 LOF.

Hi ha pocs informes sobre el tractament amb HSCT de la malaltia renal causada per la PID. Dos pacients amb malaltia renal causada per mutacions del gen FOXP3 van rebre tractament amb HSCT. Un d'ells va rebre un HSCT de donant germà coincident als 10 anys per diarrea, èczema, hipotiroïdisme, nefritis intersticial i anèmia hemolítica autoimmune, i l'estat del pacient estava en remissió a llarg termini, però l'altre pacient va rebre un HSCT de donant relacionat sense igual. als 7 anys i aviat va morir per malaltia microvascular i insuficiència renal. Per tant, la taxa de supervivència a llarg termini i la qualitat de vida de l'HSCT per a la PID estan estretament relacionades amb factors com la concordança de cèl·lules mare i el tractament personalitzat.

En general, els defectes genètics que causen trastorns immunològics són la principal causa de la malaltia renal causada per la PID. Les manifestacions clíniques de la PID són diverses, la qual cosa comporta reptes per al diagnòstic. Un diagnòstic precoç correcte pot ajudar els metges a triar el cribratge genètic adequat i els plans de tractament personalitzats per als pacients, millorar el pronòstic del pacient i ajudar en les seves decisions de fertilitat.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes usada durant segles per tractar diverses afeccions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglicòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiososronyósalut.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, es refereix a una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els productes de rebuig del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.