Resposta del receptor semblant al peatge a la infecció pel virus de l'hepatitis B i el potencial dels agonistes de TLR com a immunomoduladors per al tractament de l'hepatitis B crònica: una visió general de la part 1

Resum:

La infecció per virus de l'hepatitis B crònica (VHB) continua sent un problema de salut global important. La immunopatologia de la malaltia, especialment la interacció entre el VHB i la immunitat innata de l'hoste, és poc entesa. A més, la literatura inconsistent sobre el VHB i la immunitat innata de l'hoste ha generat controvèrsies. No obstant això, recentment, hi ha hagut un augment en el nombre d'estudis que han posat de manifest la relació entre les respostes immunitàries innates, inclosos els receptors Toll-like (TLR) i la infecció crònica per VHB.

Els TLR són les molècules de detecció clau que detecten patrons moleculars associats a patògens i regulen la inducció de citocines pro i antiinflamatòries, donant forma a la immunitat adaptativa. S'ha informat de la supressió de la resposta TLR en pacients amb hepatitis B crònica (CHB), així com en altres models, incloses les musaranyanes d'arbre, cosa que suggereix una associació de la resposta TLR en la cronicitat del VHB. A més, s'ha informat que els agonistes de TLR milloren la resposta immune innata de l'hoste contra la infecció per VHB, destacant el potencial d'aquests agonistes com a immunomoduladors per millorar el tractament amb CHB. En aquest estudi, discutim la comprensió actual de les respostes immunes innates de l'hoste durant la infecció per VHB, centrant-nos especialment en la resposta TLR i els agonistes de TLR com a immunomoduladors.

La infecció crònica pel virus de l'hepatitis B (VHB) pot afectar el sistema immunitari. La infecció per VHB suprimeix la resposta del sistema immunitari al virus, donant lloc a una infecció crònica.

En pacients amb hepatitis B crònica, la immunitat està suprimida. Això es deu a l'atac del virus a les cèl·lules immunitàries i a la resposta inflamatòria provocada per la infecció. És possible que el sistema immunitari del pacient no pugui respondre eficaçment al virus, cosa que fa que el virus persisteixi al cos.

Pel que fa al tractament, els modificadors immunològics poden augmentar la immunitat dels pacients i ajudar-los a eliminar el virus. Tanmateix, aquests fàrmacs també poden causar un sistema immunitari hiperactiu, que pot provocar malalties autoimmunes.

En conclusió, hi ha una interacció complexa entre la infecció crònica per VHB i la immunitat. Les estratègies terapèutiques per frenar la replicació viral i millorar la immunitat s'han de combinar amb un tractament individualitzat per aconseguir el millor efecte terapèutic. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche té l'efecte de millorar significativament la immunitat. La cendra de carn conté diversos components biològicament actius, com ara polisacàrids, dos bolets, Huang Li, etc. Aquests ingredients poden estimular la carn. Diversos tipus de cèl·lules del sistema immunitari augmenten la seva activitat immune.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

Paraules clau:

virus de l'hepatitis B; crònica; infecció; receptor similar al peatge; Agonistes de TLR.

1. Introducció

La infecció pel virus de l'hepatitis B (VHB), que causa hepatitis crònica, cirrosi hepàtica i carcinoma hepatocel·lular (HCC), continua sent un problema de salut global important malgrat la disponibilitat d'una vacuna preventiva eficaç per al VHB [1,2]. Segons una estimació recent, 296 milions de persones es van veure afectades per la infecció crònica per VHB el 2019, amb 1,5 milions de noves infeccions anuals [3]. El tractament actual implica l'administració d'interferó alfa pegilat (Peg-IFN-) i anàlegs de nucli (t)ide (NA), inclosos tres anàlegs de nucleòsids (lamivudina, entecavir i telbivudina) i tres anàlegs de nucleòtids (adefovir, tenofovir disoproxil i tenofovir alafenamida). Tanmateix, aquests fàrmacs només poden suprimir la replicació del VHB; no poden eliminar la infecció pel VHB, principalment a causa de la naturalesa persistent de l'ADN circular tancat covalentment (cccDNA) i/o l'ADN del VHB integrat als hepatòcits [4].

El VHB és un virus d'ADN circular relaxat (ADNc) envoltat, circular i parcialment de doble cadena [5]. El VHB pertany a la família Hepadnaviridae, que conté un genoma d'aproximadament 3,2 kb amb quatre marcs de lectura oberts superposats, que codifiquen set proteïnes, incloent polimerasa, nucli, pre-nucli, tres proteïnes d'embolcall/superfície (grans, mitjanes i petites) i proteïna X [6–8]. Les proteïnes de l'embolcall i el nucli són proteïnes estructurals, mentre que X i la polimerasa són proteïnes no estructurals [8]. El polipèptid cotransportador de taurocolat de sodi (NTCP) s'ha demostrat com a receptor d'entrada del VHB [9] i la interacció és específica de l'hoste [10]. Es produeix una sèrie complexa d'esdeveniments entre un virus i el sistema immunitari de l'hoste, que determina el resultat de la infecció [11].

De la mateixa manera, el resultat de la infecció per VHB depèn en gran mesura de les interaccions virus-hoste, on, en el 95% dels adults immunocompetents, la infecció s'elimina, però en més del 90% dels nounats infectats aquesta falla i desenvolupen una infecció crònica [12,13]. ]. La infecció crònica per VHB es detecta mitjançant l'expressió contínua de l'antigen de superfície de l'hepatitis B (HBsAg) durant almenys 6 mesos després de la infecció inicial. Hi ha dades inconsistents sobre les interaccions VHB-hoste, especialment les respostes immunitàries innates. Per exemple, la manca de resposta immune innata, inclosa la inducció d'interferons (IFN) i gens estimulats per IFN (ISG), en ximpanzés aguts infectats per VHB [14] el model de marmota d'infecció per VHB [15] i pacients amb infecció per VHB [15] 16] destaca el VHB com un virus furtiu. Un estudi recent va demostrar que el VHB continua sent invisible per als receptors de reconeixement de patrons (PRR) [17], cosa que podria ser degut a la capacitat de les proteïnes del VHB per inhibir o evadir el sistema immunitari innat de l'hoste [18–22]. En particular, en el nostre estudi anterior, vam observar una supressió significativa del factor regulador de l'interferó 7 (IRF-7) i ISG15, així com cap augment de la producció d'IFN als 1- o 3-dies. post-infecció en el model de musaraña d'arbre [23], cosa que suggereix la inhibició de la resposta immune innata en una fase inicial de la infecció en aquest model.

Tanmateix, sol ser difícil identificar el moment exacte de la infecció inicial de l'hoste, cosa que dificulta la caracterització de les primeres etapes de la infecció per VHB. A més, les diferències en la resposta immune innata, que poden ser degudes a les diferències en el genotip del VHB, l'estat d'infecció o la genètica de l'hoste, romanen en gran part sense definir. No obstant això, nombrosos estudis recents han indicat la detecció del VHB per part dels PRR, inclosos els receptors Toll-like (TLR) [24, 25]. La resposta immune innata té un paper important com a primera línia de defensa immune contra moltes infeccions víriques [26]. Els TLR, uns receptors semblants al gen I (RIG-I) induïbles per l'àcid retinoic (RLR), els receptors semblants al domini d'oligomerització d'unió a nucleòtids (NOD) (NLR) i els receptors de lectina de tipus C tenen un paper essencial en la detecció dels patògens invasors. , inclosos els virus, i iniciant una resposta immune innata. Això condueix a la síntesi d'IFN i citocines a través de diverses vies de senyalització diferents, limitant així la infecció i promovent respostes immunes adaptatives [27,28].

Tot i que el paper de la immunitat adaptativa en el control de la infecció per VHB està ben documentat, el paper de la immunitat innata en aquest sentit encara està per explorar en gran mesura [18]. A més, encara s'han d'investigar els mecanismes darrere de les respostes immunitàries específiques del VHB [29], que poden obrir el camí per al desenvolupament de noves estratègies per al tractament de la infecció crònica del VHB. Els TLR són molècules clau de la immunitat innata conservades evolutivament, que estan implicades en la detecció precoç de microorganismes invasors mitjançant la detecció de patrons moleculars associats a patògens (PAMP) [30–32]. Els TLR són proteïnes transmembrana tipus I que contenen tres dominis: un domini extracel·lular de repetició ric en leucina que reconeix PAMP específics, un domini transmembrana únic i un domini intracel·lular del receptor Toll-interleukin 1 necessari per a la transducció del senyal aigües avall [33,34]. La senyalització TLR està implicada en la regulació de les citocines pro- i antiinflamatòries i enllaça la immunitat innata i adaptativa primerenca [35]. Diversos estudis han indicat l'associació de la senyalització mediada per TLR amb mecanismes antivirals i la supressió de la replicació del VHB [36,37], així com la supressió de la resposta del TLR amb la persistència del VHB [38].

Per tant, l'activació de la resposta immune innata per part dels agonistes de TLR pot tenir un paper important en la modulació del resultat de la infecció crònica per VHB. A més, els TLR són molècules desencadenants importants per activar la immunitat entrenada i es poden utilitzar com a adjuvants de vacuna [39-42]. En un estudi anterior, es va informar del fenomen de la immunitat entrenada en nadons de mares infectades pel VHB [43]. Així, es podria investigar l'ús d'agonistes de TLR com a terapèutiques/vacunes específiques del VHB per millorar la resposta immune contra les infeccions cròniques. En aquest estudi, hem discutit la nostra comprensió actual de les interaccions VHB-hoste centrant-nos en les interaccions TLR-VHB durant les infeccions cròniques en models humans i animals. A més, també hem abordat el potencial immunomodulador dels agonistes de TLR per millorar les respostes immunes innates de l'hoste durant la infecció crònica per VHB.

2. Resposta del TLR a la infecció pel VHB

Tot i que la resposta immune innata durant la fase inicial de la infecció per VHB es considera insignificant, un nombre creixent d'estudis han indicat que la infecció per VHB modula les respostes immunes innates, inclosa la resposta TLR [38]. El VHB té un rang d'hostes restringit, infectant naturalment humans i ximpanzés, i fins a cert punt, musaranyanes d'arbre [44–46], cosa que també limita l'estudi de la resposta immune primerenca de la infecció per VHB. En un estudi anterior, Isogawa et al. va informar de la inducció d'IFN-/ al fetge de ratolins transgènics del VHB en 24 hores d'una única injecció intravenosa d'agonistes TLR3, 4, 5, 7 i 9, que va inhibir la replicació del VHB [37], cosa que suggereix el paper anti-VHB de aquests TLR. El control mediat per TLR de la replicació del VHB mitjançant agonistes de TLR també s'ha demostrat en cèl·lules hepàtiques no parenquimàtiques de ratolins [47].

Es va observar una expressió marcadament baixa de transcripcions de TLR, incloent TLR1, 2, 4 i 6, en cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) obtingudes de pacients amb hepatitis B crònica (CHB). Les cèl·lules també van mostrar una resposta de citocines deteriorada després de l'estimulació amb agonistes de TLR2 i TLR4, que es va correlacionar amb el nivell plasmàtic d'HBsAg dels pacients [48], cosa que suggereix una possible interacció entre la senyalització HBsAg i TLR. Un altre estudi va demostrar que després de l'estimulació amb lligands per a TLR2, TLR3 i TLR9 en PBMC obtinguts de nens amb infecció crònica per VHB, hi va haver un augment en la producció d'IL-6, CCL3 i CXCL10 [49], cosa que indica el inducció de la resposta inflamatòria mediada per TLR.

Tanmateix, en l'estimulació amb lligands per a TLR2, TLR3 i TLR4, els PBMC dels nens amb CHB van mostrar una producció d'IFN significativament menor que en els de nens sans [49], cosa que suggereix una resposta d'IFN suprimida. Es va trobar una expressió significativament disminuïda de les molècules de senyalització TLR, incloent IRAK4, TRAF3 i IRF7, en PBMC de pacients amb CHB, en comparació amb la dels controls sans [50], cosa que suggereix una resposta immune deteriorada en la infecció crònica per VHB. Es va trobar que les variacions genètiques en el gen TLR3 afecten el resultat de la infecció per VHB [51,52], posant de manifest la implicació de TLR3. Es va observar una disminució de l'expressió tant de l'ARNm de TLR7 com de la proteïna en les PBMC obtingudes de pacients amb CHB, en comparació amb els controls sans; tanmateix, es va observar una disminució de l'expressió de l'ARNm de TLR9, però un augment del nivell de proteïna TLR9 en pacients amb CHB, que es va correlacionar amb el seu DNA sèric del VHB, cosa que suggereix un possible vincle entre l'expressió de la proteïna TLR9 i la replicació del VHB [53]. En un altre estudi, es va trobar que l'expressió tant de l'ARNm de TLR9 com de la proteïna estava regulada a la baixa en PBMC de pacients amb CHB [54], destacant l'associació de TLR9 amb la infecció per VHB.

Un estudi anterior va informar d'una producció reduïda d'IFN- per pDC de pacients amb CHB, que va ser en resposta a la loxoribina, un lligand per a TLR7, i CpG ODN, un lligand per a TLR9 [55]. A més, diversos estudis han reportat una correlació inversa entre el nombre de pDC i l'expressió de TLR9 en pDC amb la càrrega sèrica de VHB [55,56], cosa que suggereix el paper antiviral de TLR9 en la infecció per VHB. Un estudi anterior va informar de la supressió de la producció d'IFN induïda per TLR9- per part de DC plasmocitoides obtingudes de pacients HBeAg positius amb CHB [57]. A més, un estudi recent va indicar el valor predictiu de pDC i TLR9 en pacients HBeAg positius amb CHB; després del tractament amb IFN, l'expressió mediada per pDC de l'antigen 2 de les cèl·lules dendrítiques de la sang (BDCA-2) i l'expressió de la transcripció semblant a la immunoglobulina 7 (ILT7) i l'ARNm de TLR9 van augmentar significativament en el grup de resposta en comparació amb la del grup de resposta. grup que no responen [58].

De manera similar a la dels pacients amb CHB, l'anàlisi transcriptòmica del model de marmota de CHB també va revelar una resposta intrahepàtica limitada a l'IFN de tipus I [59]. En el model de marmota d'hepatitis crònica, es va informar d'una tendència supressiva de l'expressió de TLR als hepatòcits, en comparació amb la dels animals sans, cosa que suggereix un deteriorament de la resposta immune innata en la infecció crònica [60]. Tanmateix, un estudi recent va indicar el paper de TLR2 en la resolució de la infecció per VHB en un model de marmota d'hepatitis [61]. En el nostre estudi anterior, vam trobar una supressió significativa de la resposta a IFN a les 31 setmanes posteriors a la infecció en el model de musaranya d'arbre [62], cosa que podria haver contribuït a la cronicitat.

A més, no es va induir TLR3 i es va suprimir TLR9 [62]. En particular, un estudi anterior també va informar una disminució de l'expressió de TLR9 en CD14 perifèric més monòcits recollits de pacients amb CHB [63]. Tot i que el mecanisme segueix sent desconegut, un estudi anterior va informar que els que responien a IFN pegilat i els que es van tractar amb ETV van mostrar la restauració de l'expressió de TLR9, cosa que suggereix el paper de TLR9 en la inhibició del VHB [63]. De la mateixa manera, un estudi anterior va demostrar una reducció de l'expressió de TLR3 en PBMC i les cèl·lules hepàtiques de pacients amb CHB en comparació amb controls sans, que es va restaurar mitjançant la teràpia amb IFN, cosa que suggereix el paper de TLR3 en la inhibició del VHB [64]. TLR2 i 4 poden inhibir la replicació del VHB de manera independent de l'IFN activant les vies MAPK i PI-3 K/Akt als hepatòcits [36]. En particular, un estudi recent va mostrar la detecció del VHB i la inducció de la resposta immune anti-VHB mitjançant la senyalització TLR2 després de la infecció en hepatòcits humans primaris (PHH) [25], un model verificat in vitro d'infecció per VHB [65]. S'ha observat una expressió suprimida de TLR2 en infeccions cròniques per VHB [66,67], amb una disminució significativa de l'expressió de la producció de TNF- i IL-6 [66].

A més, un estudi recent va demostrar l'associació de TLR2 en la regulació de la resposta cel·lular T helper 17 (Th17) en la infecció per VHB [68]. Utilitzant el model de ratolí VHB, altres estudis recents han demostrat el paper de la senyalització TLR en la millora de les respostes de cèl·lules T CD8 més específiques del VHB, que controlen la infecció [25,69]. Un altre estudi va informar d'una expressió reduïda de TLR7 en cèl·lules HepG2.2.15 que replicaven el VHB i les mostres de biòpsia hepàtica de pacients amb CHB; es va observar una relació inversa entre la càrrega d'ADN del VHB i l'expressió de TLR7 en mostres de biòpsia [70], destacant el paper antiviral de TLR7 en la infecció per VHB, que es va confirmar encara més per la supressió de la replicació del VHB a les cèl·lules HepG2.2.15 per l'agonista de TLR7, R837. 70]. En ratolins transgènics amb VHB, es va demostrar que els àcids grassos saturats (SFA), lligands potencials per a TLR4, acceleren la senyalització de TLR4, la qual cosa va inhibir la replicació del VHB en la infecció per CHB amb malaltia hepàtica grasa no alcohòlica [71], cosa que suggereix un paper antiviral de TLR4 contra Infecció per VHB. El paper de la resposta immune innata en la inhibició de la replicació del VHB també s'ha demostrat en un model de ratolí hidrodinàmic del VHB, on una inoculació intraperitoneal de l'agonista de STING, àcid 5,6-dimetilxantenona-4-acètic (DMXAA), va induir IFN tipus I que van reduir els intermedis de replicació de l'ADN del VHB al fetge del ratolí [72].

En els hepatòcits de ratolí que suporten la replicació del VHB, l'activació de STING amb cGAMP o agonista de STING va reduir significativament l'ADN viral d'una manera depenent de STING i Janus cinasa -1- [73]. En general, aquestes troballes suggereixen que la immunitat innata té un paper important en la inhibició de la replicació del VHB; tanmateix, calen estudis addicionals per explorar els mecanismes. La interacció dels TLR en diferents models d'infecció per VHB es mostra a la figura 1 (Figura 1A-F), que suggereix el paper crucial de la resposta de TLR en la inhibició de la infecció per VHB. En aquest sentit, també hem demostrat l'associació de TLR amb altres molècules, com ara IRAK4, TRAF3 i IRF7 en la inducció d'IL-6, CCL3 i CXCL10 [36,49,74] (Figura 1G). Per tant, una comprensió adequada de les respostes de TLR en la infecció per VHB és fonamental per a les intervencions terapèutiques o preventives amb èxit. A més, la potencialitat dels agonistes de TLR, en particular els agonistes de TLR7, 8 i 9, s'està investigant en diversos assaigs clínics, que semblen prometedors com a immunomoduladors per millorar la resposta immune de l'hoste [74], es discutirà a la part posterior de l'estudi.

Figura 1. Una visió general de la resposta TLR en diferents models d'infecció per VHB. (A) Supressió dels TLR i els seus components adaptadors en pacients amb infecció crònica per VHB. (B) Restauració i resposta anti-HBV dels TLR en pacients amb infecció crònica per VHB després de la teràpia Peg-IFN o ETV. (C) Inducció de respostes TLR mitjançant l'ús d'agonistes de TLR i inhibició de la replicació del VHB en ratolins transgènics del VHB. (D) Inhibició del VHB per TLR2 i components de senyalització aigües avall en hepatòcits humans primaris (PHH) infectats amb VHB. (E) Resposta anti-HBV de TLR2 i TLR3 després d'utilitzar agonistes de TLR1/2 i TLR3 en PHH infectat per VHB. (F) Supressió de l'expressió de TLR9 i de la citocina aigües avall durant la infecció crònica per VHB en el model de musaranya d'arbre. (G) Caricatura que mostra la relació dels TLR amb altres molècules de senyalització, incloses IRAK4, TRAF3 i IRF7 en la inducció d'IL-6, TNF-, CCL3 i CXCL10. Després de l'activació dels TLR pels respectius lligands TLR, les molècules adaptadores Figura 1.

Una visió general de la resposta TLR en diferents models d'infecció per VHB. (A) Supressió dels TLR i els seus components adaptadors en pacients amb infecció crònica per VHB. (B) Restauració i resposta anti-HBV dels TLR en pacients amb infecció crònica per VHB després de la teràpia Peg-IFN o ETV. (C) Inducció de respostes TLR mitjançant l'ús d'agonistes de TLR i inhibició de la replicació del VHB en ratolins transgènics del VHB. (D) Inhibició del VHB per TLR2 i components de senyalització aigües avall en hepatòcits humans primaris (PHH) infectats amb VHB. (E) Resposta anti-HBV de TLR2 i TLR3 després d'utilitzar agonistes de TLR1/2 i TLR3 en PHH infectat per VHB. (F) Supressió de l'expressió de TLR9 i de la citocina aigües avall durant la infecció crònica per VHB en el model de musaranya d'arbre. (G) Caricatura que mostra la relació dels TLR amb altres molècules de senyalització, incloses IRAK4, TRAF3 i IRF7 en la inducció d'IL-6, TNF-, CCL3 i CXCL10. Després de l'activació dels TLR pels respectius lligands TLR, es recluten molècules adaptadores i, a través de vies de senyalització aigües avall, s'activen i es produeixen citocines proinflamatòries, quimiocines, IFN i ISG.

For more information:1950477648nn@gmail.com