L'eficàcia i el mecanisme del mètode tonificant del ronyó i la melsa en la prevenció i el tractament de la mielosupressió induïda per la quimioteràpia adjuvant del càncer colorectal Ⅱ
Sep 24, 2024
Revisió de la literatura
I. Progrés de la investigació de la medicina xinesa i occidental sobre la supressió de la medul·la òssia induïda per la quimioteràpia
Les últimes dades publicades per l'IARC mostren que el nombre de nous casos i morts de tumors malignes al món continua creixent [1,2], mentre que la incidència i la mortalitat del càncer al meu país també augmenten any rere any [3-6 ]. La càrrega mundial del càncer augmenta dia a dia.
La quimioteràpia, com a pedra angular del tractament del tumor, va començar a la dècada de 1940. En les dècades següents, s'han introduït un gran nombre de fàrmacs de quimioteràpia. Mitjançant el cribratge continu en experiments amb animals i pràctica clínica, els règims i dosis de fàrmacs de quimioteràpia relativament madurs s'han anat formant gradualment i s'han utilitzat àmpliament en el tractament dels tumors. La quimioteràpia ajuda a millorar la DFS i/o l'OS dels pacients. Fins i tot a l'època deteràpia dirigidai la immunoteràpia, la quimioteràpia encara és el pilartractament del tumor.
El mecanisme d'acció de la majoria de fàrmacs de quimioteràpia rau en el dany directe a les molècules d'ADN, o en la interferència amb la síntesi d'ADN i ARN [7]. Per tant, els fàrmacs de quimioteràpia tenen efectes mortals inespecífics sobre diversos tipus de cèl·lules que proliferan i es divideixen ràpidament al cos, com ara les cèl·lules mare/progenitores hematopoètiques de la medul·la òssia. El dany a les cèl·lules mare hematopoètiques (HSC) de la medul·la òssia pot provocar manifestacions clíniques com leucopènia, trombocitopènia i anèmia a la sang perifèrica, que poden augmentar el risc d'infecció i sagnat en pacients. Al mateix temps, la supressió severa de la medul·la òssia sovint condueix auna reducció dels fàrmacs de quimioteràpia, quimioteràpia retardada o fins i tot terminació, que finalment afecta l'efecte de la quimioteràpia i el pronòstic a llarg termini [8]. Per tant, la supressió de la medul·la òssia induïda per la quimioteràpia és un problema important que no es pot ignorar en el tractament del tumor.
NOVES HERBES CISTANCHE PER TRACTAMENT DEL TUMOR
1. Hematopoiesi de medul·la òssia i supressió de medul·la òssia
1.1 Cèl·lules mare hematopoietiques i microambient hematopoètic
Tot i que l'aparició de cèl·lules hematopoètiques implica múltiples llocs com el sac vitellin, el fetge fetal i l'aorta-gònades-mesonefros durant el desenvolupament embrionari, el principal òrgan hematopoètic en adults és la medul·la òssia [9,10]. La medul·la òssia està formada per cèl·lules hematopoètiques i el microambient hematopoètic. Entre elles, les cèl·lules hematopoietiques inclouen les HSC, les cèl·lules progenitores hematopoietiques (HPC) i els precursors de diversos llinatges.
Els HSC tenen potencial per a l'autorenovació i la diferenciació multidireccional. En condicions fisiològiques, la majoria dels HSC es troben en un estat relativament quiesc i no entren al cicle cel·lular; un petit nombre de HSC pateixen mitosi asimètrica per produir una cèl·lula mare hematopoètica amb el mateix potencial d'autorenovació que ells, i un progenitor multipotent diferenciat (MPP), que després es diferencien en cèl·lules progenitores de diversos llinatges. En condicions patològiques, gens relacionats com Msi2[¹2], Lis1¹3], Satb1[14] i reguladors de polaritat cel·lular com Ap2a215] poden actuar sobre els HSC per mantenir l'homeòstasi del sistema hematopoètic regulant la proporció de divisió simètrica i divisió asimètrica. . El microambient hematopoètic de la medul·la òssia (HM), també conegut com a nínxol de cèl·lules mare hematopoietiques, és un entorn especial que dóna suport i regula l'autorenovació, proliferació, diferenciació i maduració de les cèl·lules mare hematopoètiques i progenitores[16] i és l'entorn en quines cèl·lules hematopoètiques sobreviuen. Segons la divisió anatòmica, hi ha dos nínxols diferents a la medul·la òssia: el nínxol endostial i el nínxol perivascular. El primer conté principalment HSC quiescents, mentre que el segon conté principalment HSC funcionals17]. Histològicament, l'HM es pot dividir en quatre regions: la regió endostial, la regió subperiòstica, la regió central i la regió perivascular [18]. La composició de HM és relativament complexa, incloent principalment cèl·lules mare mesenquimals (BMSC), cèl·lules mare estromals, cèl·lules endotelials, fibroblasts, adipòcits, osteoblasts i osteoclasts[19]. Diverses citocines i factors de creixement secretats per cèl·lules mare hematopoètiques i cèl·lules no hematopoètiques participen conjuntament en la regulació del microambient hematopoètic sobre la quiescència, la diferenciació i la proliferació de les cèl·lules mare hematopoètiques[20].
1.2 Supressió de medul·la òssia induïda per la quimioteràpia
La supressió de la medul·la òssia es pot dividir en dos tipus: mielosupressió aguda i mielosupressió a llarg termini. La mielosupressió aguda sovint es produeix en un curt període de temps després de la quimioteràpia. Els factors de creixement hematopoètic (HGF), com el factor estimulant de colònies de granulòcits (G-CSF) i el factor estimulant de colònies de granulòcits/macròfags (GM-CSF), es poden utilitzar clínicament per promoure la recuperació de la funció hematopoètica de la medul·la òssia[8]. La mielosupressió a llarg termini, també coneguda com a mielosupressió latent, pot desenvolupar-se a partir d'una mielosupressió aguda o ser causada per quimioteràpia repetida. És causat principalment per la quimioteràpia que perjudica la capacitat d'autorenovació dels HSC, donant lloc a una disminució de la reserva d'HSC[21,22]. Quan es produeix una mielosupressió latent, és fàcil ignorar-lo perquè el recompte de cèl·lules de la sang perifèrica pot no disminuir i després convertir-se en un trastorn hematopoètic a llarg termini[22]. A diferència de la supressió aguda de la medul·la òssia, quan es produeix una supressió de medul·la òssia a llarg termini, l'aplicació d'HGF pot danyar encara més la capacitat d'autorenovació dels HSC [23,24]. Els possibles mecanismes de disminució induïda per la quimioteràpia en l'auto-renovació i la capacitat de reserva de l'HSC inclouen els aspectes següents:
① La mort cel·lular i l'apoptosi induïdes per la quimioteràpia condueixen a una disminució del nombre d'HSC, ② L'envelliment de les HSC induïts per la quimioteràpia provoca canvis en la capacitat de replicació dels HSC, ③ La quimioteràpia danya el microambient hematopoètic, donant lloc a una disminució de l'auto-renovació. capacitat dels HSC [22,25,26]
1.2.1 Apoptosi HSC induïda per quimioteràpia
Els fàrmacs de quimioteràpia indueixen l'apoptosi de HSC, que és un dels mecanismes importants de la supressió de la medul·la òssia induïda per la quimioteràpia. Xu Zhengyang et al. [27] va trobar que la taxa d'apoptosi de les cèl·lules de medul·la òssia del ratolí va augmentar el 4t dia després del modelat 5-Fu (quan la supressió de la medul·la òssia estava en el seu punt més baix). Zhao Juhua[28] va trobar que el recompte de cèl·lules nucleades de medul·la òssia en ratolins modelats per radioteràpia i quimioteràpia es va reduir significativament, l'índex de proliferació cel·lular de cèl·lules nucleades de medul·la òssia va disminuir i la taxa d'apoptosi va augmentar significativament; La quimioteràpia combinada de citosina arabinòsid (Ara-C) i ciclofosfamida (CTX) va provocar una proliferació transitòria i apoptosi de cèl·lules mare hematopoètiques a la medul·la òssia de ratolins model de leucèmia[29]. Tanmateix, en l'experiment de supressió de medul·la òssia induïda per busulfan en ratolins, no es va observar cap augment de la taxa d'apoptosi de les cèl·lules mononuclears de medul·la òssia del ratolí [30]. Això suggereix que els fàrmacs quimioterapèutics poden afectar els HSC mitjançant vies dependents de l'apoptosi i vies diferents de l'apoptosi. Diferents fàrmacs quimioterapèutics poden danyar la funció hematopoètica de la medul·la òssia a través de diferents vies.
1.2.2 Els fàrmacs de quimioteràpia indueixen la senescència dels HSC
Després de cultivar cèl·lules de medul·la òssia del ratolí en un entorn que contenia busulfan durant 5 setmanes, un gran nombre de cèl·lules de medul·la òssia encara van sobreviure, però les cèl·lules supervivents no van poder formar unitats formadores de colònies de macròfags granulòcits. Al mateix temps, va augmentar l'expressió de la -galactosidasa i p16 relacionada amb l'envelliment a la superfície d'aquestes cèl·lules. -galactosidasa i p16 són marcadors de l'envelliment [31], cosa que suggereix que el principal mecanisme de supressió de medul·la òssia induïda per busulfan en ratolins és induir la senescència prematura dels HSC [32]. Estudis posteriors [33] van trobar que la senescència cel·lular induïda per busulfan està relacionada amb les vies de senyalització Erk i p38. A més, el consum de telòmers [34,35], l'estrès oxidatiu [36,37], el dany a l'ADN [38,39], la regulació epigenètica [40], etc. causats pels fàrmacs de quimioteràpia poden conduir a la senescència dels HSC.
1.2.3 Els fàrmacs de quimioteràpia causen danys a la HM
Els efectes dels fàrmacs de quimioteràpia sobre l'HM inclouen els efectes sobre els components de les cèl·lules no hematopoietiques i els efectes sobre les citocines, les quimiocines i les molècules d'adhesió.
Els BMSC són components importants del microambient hematopoètic i es poden diferenciar en pericits, miofibroblasts, cèl·lules estromals de medul·la òssia, osteòcits, osteoblasts, adipòcits i cèl·lules endotelials de la medul·la òssia. Entre ells, la diferenciació osteoblast-adipòcit de les cèl·lules mesenquimals de la medul·la òssia té un paper important en l'homeòstasi hematopoètica [41,42]: en circumstàncies normals, els osteoblasts són propicis per a l'hematopoiesi i els adipòcits inhibeixen l'hematopoiesi de la medul·la òssia; quan el cos envelleix o rep estimulació com la quimioteràpia, la diferenciació osteoblast-adipòcit està desequilibrada, donant lloc al domini de la diferenciació d'adipòcits, que provoca la recuperació de la funció hematopoètica de la medul·la òssia després de la quimioteràpia [43]. Per tant, actualment es creu que els adipòcits són un dels factors reguladors negatius de l'hematopoesi[44]. Tanmateix, alguns estudis han trobat que després de la radioteràpia o la 5-quimioteràpia Fu, hi ha un petit nombre d'adipòcits que segreguen factor de cèl·lules mare (SCF) a la medul·la òssia[45,46]. El nombre d'osteoblasts a la medul·la òssia dels ratolins que rebien quimioteràpia CTX es va reduir significativament. L'administració d'hormona paratiroïdal (PTH) o RANKL (activador del receptor del lligand del factor nuclear kappa-B) pot promoure l'hematopoesi de la medul·la òssia147; i els osteoblasts excessius també poden inhibir l'hematopoesi[48,49]. Això suggereix que els efectes dels adipòcits i osteoblasts sobre l'hematopoesi poden tenir un mecanisme més complex.
A més, diverses citocines, quimiocines i molècules d'adhesió secretades per HSC i BMSC al microambient hematopoètic també tenen un paper important en la regulació hematopoètica. La quimioteràpia pot afectar aquests factors: 5-La quimioteràpia Fu condueix a una disminució significativa dels factors estimulants hematopoètics, com ara el factor derivat de cèl·lules estromals (SDF), SCF i GM-CSF [50]; en el sèrum de ratolins tractats amb quimioteràpia CTX, el G-CSF i el GM-CSF van disminuir, mentre que el factor de necrosi tumoral (TNF-) i l'interferó (IFN-y) van augmentar [511, interleucina-6 (IL{{{ 12}}) va augmentar i la interleucina-1 (IL{-1 ) va disminuir [52]; La molècula d'adhesió de cèl·lules endotelials plaquetàries-1 (PECAM{-1) i el factor de creixement endotelial vascular (VEGF) al microentorn de la medul·la òssia de ratolins tractats amb acetilfenilhidrazina (APH) i modelització combinada de CTX va augmentar l'adhesió de cèl·lules endotelials plaquetes molècula-1 (PECAM-1) i factor de creixement endotelial vascular (VEGF) al microambient de la medul·la òssia. A més, els nivells de citocines, com VEGF, en HSC i BMSC van disminuir[53]. Això suggereix que les diverses citocines secretades per HSC i BMSC al microambient hematopoètic poden estar estretament relacionades amb l'hematopoiesi de la medul·la òssia.
