Medicina tradicional xinesa per a la disfunció erèctil diabètica: orientació a rutes RHOA, NRF2, MAPK i PKC

3. Via de senyalització RhoA/Rho

3.1 via de senyalització RHOA/RHO i DMED

Chitaley et al. [30] van ser els primers a identificar l'expressió de Rho kinasa endògena (roca) al teixit de Corpus Cavernosum Penile Corpus. En els darrers anys, nombrosos estudis han demostrat que la via RhoA/Rho cinasa està implicada en el desenvolupament de la disfunció erèctil induïda per la diabetis mellitus (DMED) [31–33]. RhoA en aquesta via és una petita proteïna que uneix GTP pertanyent a la família Rho relacionada amb Ras. Existeix principalment en un estat inactiu unit al difosfat de guanosina (PIB), actuant com a interruptor molecular entre formes inactives del PIB i actius GTP.

Rho kinasa és una serina/treonina cinasa amb dues isoformes: Rock1 i Rock2. Aquestes cinases poden augmentar la concentració intracel·lular de Ca²⁺, promovent la unió de Ca²⁺ citoplasmàtics a la calmodulina, activant així la cinasa de la cadena lleugera de miosina (MLCK). A continuació, MLCK fosforila la cadena lleugera de la miosina, donant lloc a la reticulació de filaments de miosina i actina, donant lloc a una contracció muscular suau i contribuint a la disfunció erèctil [31].

Y -27632 és un inhibidor de roca altament selectiu. Els estudis han demostrat que la injecció intracavernosa de l’inhibidor de la roca i -27632 o un adenovirus que codifica un mutant dominant-negatiu RHOA en rates envellides poden inhibir la via RHOA, reduir l’activitat de la roca i millorar la pressió intracavernosal tant a la base com a l’estimulació elèctrica [34]. A més, Y -27632 millora la funció erèctil en rates castrats amb hipogonadisme i indueix una relaxació màxima del teixit muscular llis de corpus cavernosum aïllat [35–36].

 

 

 

Supòsit d'herbes Cistanche per a ED

 

3.2 La medicina tradicional xinesa intervé a DMED a través de la via RHOA/RHO

La implicació generalitzada de la via RHOA en ED la converteix en un objectiu farmacològic racional per a les aplicacions clíniques [37]. ElTianjing Tongluo Fórmula, compost perXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, iChuanniuxi, s'ha demostrat que millora la funció endotelial i repara els danys vasculars. Yu Xudong et al. [31] va trobar que aquesta fórmula pot millorar la funció erèctil en rates DMED induïdes per STZ mitjançant la regulació de l'expressió de les proteïnes RhoA, Rock1 i Rock2 de la via RhoA/Rho, augmentant la testosterona sèrica (T) i activant l'activitat ENOS.

Schisandrin B, un dels components lignans aSchisandra chinensis, posseeix propietats antiinflamatòries, antioxidants, hepatoprotectores i immunoreguladores. Guo Pengpeng [38] va observar que després de 8 setmanes d'administració oral de Schisandrin B en rates DMED, l'expressió de ENOS/no factors que promouen la relaxació muscular llisa en el corpus cavernosum augmentat, mentre que l'expressió de rhoa/rock/fosforilat fosfatasa fosfatasa subunit 1 (p-mypt -1})-factors que promouen els factors) Contracció decisada. Això suggereix que la schisandrina B pot millorar la funció erèctil inhibint l'expressió RhoA/Rock i regulant ENOS/NO.

Buyang Huanwu decocció, compost perShanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Brillant, Chaihu, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, Contra, iSanqi, té múltiples efectes com promoure la circulació sanguínia, reomplir Qi, essència nutritiva i millorar el sistema vascular del pene. Els assaigs clínics han demostrat que la decocció pot augmentar la testosterona sèrica i reduir l’estradiol (E2), l’hormona luteinitzant (LH), l’hormona estimulant dels fol·licles (FSH) i la prolactina (PRL), millorant així la funció erèctil [39].

En estudis animals,Buyang Huanwu decoccióva regular l'expressió de rhoa, rock2 i transformació del factor de creixement-beta 1 (TGF - 1) en el teixit pene de rates DMED, mentre que regulava els nivells d'actina alfa-smooth actina (-SMA). Va millorar la funció erèctil inhibint el corpus cavernosum fibrosi i reduint la inflamació [40].

Aquests estudis demostren col·lectivament que components actius o fórmules compostes com la Schisandrin B,Tianjing Tongluo Fórmula, iBuyang Huanwu decocciópot millorar DMED inhibint la via de senyalització RHOA/RHO. Els seus mecanismes inclouen reduir l’estrès oxidatiu, alleujar la inflamació, prevenir la fibrosi al corpus cavernosum i relaxar el múscul llis, donant lloc a una funció erèctil millorada.

4. Via de senyalització NRF2

4.1 via de senyalització NRF2 i DMED

La via de senyalització de NRF2/són tres molècules de nucli: NRF2, proteïna 1 associada a Kelch (KEAP1) i l'element de resposta antioxidant (ARE) [41]. NRF2 és un regulador positiu clau dels gens antioxidants en diverses malalties del sistema reproductor. La seva deficiència comporta una reducció de factors antioxidants i activitats enzimàtiques, donant lloc a un desequilibri en l’homeòstasi intracel·lular redox.

KEAP1 és una proteïna citoplasmàtica. Sota estrès oxidatiu, NRF2 es dissocia de KEAP1 i es trasllada al nucli, on activa la transcripció de diversos enzims desintoxicant antioxidants i en fase II per restaurar el balanç de redox [42]. Són són una seqüència específica d’unió del promotor d’ADN al nucli que pot ser activada per NRF2 per regular l’expressió dels enzims desintoxicants de la fase II, enzims antioxidants i factors antiinflamatoris, millorant així la capacitat antioxidant de la cèl·lula.

4.2 Intervenció de DMED mitjançant NRF2/Are Pathway mitjançant la medicina tradicional xinesa

Proteïna dilonga, extret de la medicina tradicional xinesaBrillant(Earthworm), posseeix múltiples efectes farmacològics, incloent-hi propietats antioxidants, antiinflamatòries, antifibròtiques, anticoagulants, antihipertensives i que millora la microcirculació. Zhang Aiping et al. [43] va trobar que la proteïna Dilong podia regular l'expressió NRF2 i SOD en rates DMED mentre regulava els nivells de proteïna MDA, NF-κB i IL -1, així com NF-κB, IL -1 i l'expressió d'ARNm TNF. El seu mecanisme pot implicar la regulació de la NRF2/són la via de senyalització per inhibir l’estrès oxidatiu i les respostes inflamatòries, millorant així la disfunció erèctil.

Niangmu Liangyao Viés un vi medicinal tradicional preparat per remullar -seNiangmu Liang-Ua medicina ètnica WA del licor blanc de Yunnan-Into. És conegut per reforçar els músculs i els ossos i la tonificació de Yang. Zhao Jie et al. [44] va trobar que aquest vi augmentava els nivells de NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD i GSH-PX al Corpus cavernosum de rates amb disfunció erèctil arteriogènica. També va regular tant l'ARNm com l'expressió de proteïnes de NRF2 i l'heme oxigenasa -1 (Ho -1), activat NRF {{7} factors relacionats amb l'estrès oxidatiu i va millorar els danys del teixit i la funció erèctil en les rates.

Crocina, el principal component actiu deCrocus sativus(safrà), té efectes farmacològics com promoure la circulació sanguínia, refredar la sang, desintoxicació, calmar la ment, protegir el fetge i promoure la secreció biliar. Zang Zhenjie [45] va trobar que la crocina podia regular l'expressió de -SMA, ENOS, VON WILLEBRAND Factor (VWF), Nrf2, Ho -1 i BCl -2 al teixit pene de les rates DMED, mentre que regula l'expressió de Bax i la caspaasa {5}}}. Tant els experiments in vivo com in vitro van confirmar que la crocina podria alleujar l’estrès oxidatiu i reduir l’apoptosi al corpus cavernosum, millorant així la funció erèctil. Aquest efecte pot estar relacionat amb l'activació de la via de senyalització NRF2/Ho -1.

En conclusió, els extractes de medicina tradicional xinesa esmentats i fórmules compostes poden activar la via de senyalització NRF2/són, regular l’estrès oxidatiu i les respostes inflamatòries aigües avall, millorar la funció endotelial i augmentar la perfusió de microcirculació del pene, exercint així efectes terapèutics en DMED.

5. via de senyalització MAPK

5.1 MAPK Via de senyalització i DMED

La família MAPK inclou la cinasa extracel·lular regulada pel senyal (ERK), la cinasa N-terminal C-Jun (JNK) i la cinasa p38. La via MAPK/ERK està implicada en la proliferació cel·lular, la diferenciació, la migració, la senescència i l’apoptosi [46]. Els estudis han demostrat que inhibir la via MAPK/ERK i revertir la fosforilació ERK anormal pot protegir les cèl·lules endotelials vasculars dels danys diabètics, millorant així la funció erèctil [47]. L’activació anormal d’aquesta via pot augmentar la disfunció endotelial, l’apoptosi i la fibrosi, donant lloc a una disfunció erèctil (ED) [48]. Nangle et al. [49] va trobar que l'inhibidor de MAPK P38 LY2161793 podria corregir els indicadors de no dependent de la neuropatia autònoma erèctil diabètica. Nunes et al. [50] va informar que l’inhibidor d’ERK PD98059 podria induir la relaxació del corpus cavernosum en ratolins diabètics, reduir l’activitat de l’arginasa i revertir la desregulació d’eNOS induïda per la diabetis, cosa que indica que la inhibició de la via MAPK pot millorar DMED.

 

5.2 Intervenció de DMED a través de la via MAPK per la medicina tradicional xinesa

Berberina, un alcaloide d’isoquinolina extret d’herbes tradicionals xineses com araPhellodendron, Coptis chinensis, iSankezhen, presenta efectes antibacterianos, antiinflamatoris, de baixada de lípids i hipoglucèmics. Chen Geng et al. [51] va trobar que la berberina va regulava l'expressió de P-ERK i P-P38 MAPK al corpus cavernosum de rates DMED. El seu mecanisme pot implicar inhibir la via MAPK/ERK p38, millorar la fibrosi del teixit pene i suprimir l’apoptosi.

Liu et al. [52] va descobrir que la berberina podria reduir l'expressió TGF - 1 i la progressió fibròtica en cèl·lules musculars llises de corpus cavernosum induïdes per glucosa. Els experiments amb animals van confirmar, a més, que la berberina va millorar la funció de relaxació del corpus cavernosum en rates diabètiques inhibint la via de senyalització ERK1/2, reduint l’activitat de l’arginasa i augmentant l’activitat ENOS, suprimint així l’apoptosi i la fibrosi.

En resum, la berberina pot millorar la disfunció endotelial, la fibrosi i l’apoptosi al teixit pene inhibint la via de senyalització MAPK. Tot i que la investigació sobre el paper de la medicina tradicional xinesa en la millora de DMED a través de la via MAPK és limitada, alguns estudis han demostrat que la JNK està implicada en l’apoptosi de les cèl·lules de corpus cavernosum en rates [53], i que la via ERK1/2 pot inhibir l’activitat ENOS al corpus cavernosum [54], cosa que suggereix que la via de senyalització MAPK és una objectiu terapèutica potencial per a DMEDED.

 

Això és coherent amb els resultats observats en el grup d’intervenció inhibidor de PKC LY333531 en ratolins, cosa que suggereix que el mecanisme subjacent pot implicar la inhibició de la via de senyalització PKC, exercint efectes protectors sobre la funció endotelial i l’activació antiplaquetament, allunyant així la disfunció erèctil. En un assaig clínic amb 66 pacients amb disfunció erèctil diabètica (DMED), es va trobar que la combinació deHuoxue Tongluo Qiwetang(Una decocció tradicional xinesa que promou la circulació sanguínia i els garanties desbloquejades) amb una dosi baixa de tadalafil va mostrar una eficàcia més alta que el tadalafil sol, cosa que indica que aquesta decocció pot millorar els efectes terapèutics en pacients amb DMED i compensar les limitacions dels inhibidors de PDE5 [66].

En resum, la medicina tradicional xinesa (TCM) mostra potencial en la regulació de la via de senyalització PKC. No obstant això, els estudis específics sobre la seva aplicació a DMED continuen sent limitats. Les futures investigacions haurien d’explorar més els mecanismes reguladors dels components TCM a la via PKC i la seva aplicació pràctica en el tractament DMED, amb l’objectiu de proporcionar opcions terapèutiques més segures i efectives per als pacients.

 

8. Conclusió i Outlook

Diversos monòmers de TCM i fórmules compostes poden intervenir en la patogènesi de DMED a través de múltiples vies de senyalització, millorant així els símptomes, millorant la qualitat de vida dels pacients i potencialment augmentant les taxes de fertilitat. Es proporciona un resum dels mecanismes i els objectius terapèutics als materials suplementaris de la publicació estesa.

Nombrosos estudis han demostrat que:

El tractament amb TCM per a DMED no es basa en una única via de senyalització. Per exemple,Proteïna dilongapot millorar DMED activant les vies NRF2/A són i NO/CGMP mentre inhibeix la via RHOA/RHO;Grànuls shuizhi-wugongExerceix efectes terapèutics activant les vies PI3K/AKT i NO/CGMP.

Sovint interaccionen múltiples vies de senyalització implicades en el tractament amb TCM de DMED. Per exemple, la regulació de la via PI3K/AKT pot activar la via NO/CGMP, augmentant així els nivells de NO i CGMP i promovent la restauració de la funció erèctil. AMPK regula la via NRF2/HO -1, i tant les vies PI3K/AKT com AMPK poden modular mTOR per influir en autofagia. S1PR1 és un objectiu aigües amunt tant de les vies PI3K /AKT com de TGF- /SMAD. Les molècules de senyalització com MAPK, PI3K/AKT i PKC estan àmpliament implicades en l’activació i la translocació nuclear de NRF2. Aquestes vies també regulen ENOS per exercir efectes antioxidants, millorant en última instància DMED.

Actualment, una investigació abundant ha confirmat que tant els monòmers de TCM com les fórmules compostes poden exercir efectes terapèutics mitjançant la regulació múltiples vies de senyalització. Aquests inclouen la reducció de l’estrès oxidatiu, la inhibició de la inflamació, la modulació de l’autofagia i la millora de la disfunció endotelial vascular al penis, aconseguint resultats satisfactoris i demostrant els avantatges polifacètics de TCM en el tractament de DMED.

Tot i això, queden diverses limitacions:

A causa dels diferents components i dosis de diferents herbes o fórmules de TCM, els mecanismes d’acció poden diferir. La majoria dels estudis actuals es basen en receptes empíriques amb ingredients actius clars, baixa reproductibilitat i rigor científic insuficient.

Estudis mecànics de TCM en el tractament o la prevenció de DMED se centren sovint en fenòmens superficials, amb una exploració insuficient en profunditat de les vies de senyalització. La majoria dels estudis es basen en models animals i manquen de dades clíniques a gran escala, inclosos els assaigs controlats aleatoris multicèntrics, per verificar l'eficàcia i la seguretat del TCM.

La majoria dels estudis d’intervenció en animals només tenen una durada de 4 a 8 setmanes, i pot no ser ideal l’absorció i el metabolisme de TCM en animals.

El tractament amb TCM destaca normalment la regulació holística i la diferenciació de síndrome, cosa que pot reduir l’eficàcia en pacients que necessiten un alleujament ràpid dels símptomes a causa d’un mal compliment o variació individual.

Les futures investigacions haurien de centrar -se en explorar elrelacions òptimesde diverses formulacions de TCM,Teràpies combinadesamb altres modalitats de tractament i conduccióassaigs clínics d’alta qualitatDesenvolupar plans de tractament personalitzats i integrals per a pacients amb DMED.

 

En resum

TCM demostraCaracterístiques multi-pathway, multi-objectiu, clínicament efectives i altament seguresEn el tractament de DMED. Presenta una àmplia perspectiva d’aplicació en la intervenció de la disfunció erèctil diabètica. Amb la investigació continuada i els avenços tecnològics, es preveu que TCM aporti una nova esperança a més pacients amb DMED i millorarà la seva qualitat de vida.