SINTONITZACIÓ DEL MICROAMBIENT TUMOR REPROGRAMANT TREM1 més CÈL·LULES MIELOIDES PER ALLIGAR LA IMMUNITAT ANTITUMOR EN TUMORS SÒLIDS
May 24, 2023
Fons
El microambient tumoral (TME) sovint conté nivells elevats de cèl·lules mieloides supressores que contribueixen a la resistència innata als inhibidors del punt de control (CPI). L'enfocament de Sintonització mieloide de Pionyr implica alterar la composició i/o la funció de les cèl·lules mieloides del TME.
El microambient tumoral fa referència a les cèl·lules, molècules, senyals i substàncies al voltant del teixit tumoral, incloses les cèl·lules tumorals, les cèl·lules mesenquimàtiques, les cèl·lules immunitàries, les cèl·lules endotelials vasculars, les molècules de la matriu i les cèl·lules glials. En el microambient tumoral, les cèl·lules tumorals produeixen molts factors i molècules de senyalització, indueixen les cèl·lules circumdants i les cèl·lules immunitàries a segregar factors de creixement i quimiocines i promouen el creixement, la invasió i la metàstasi del tumor.
El sistema immunitari pot identificar i destruir les cèl·lules tumorals, però en el microambient del tumor, la funció de les cèl·lules immunitàries sovint es suprimeix i les cèl·lules tumorals poden escapar de la vigilància immune. Els factors immunosupressors, les quimiocines i els metabòlits produïts al microambient tumoral poden interferir amb la funció de les cèl·lules immunitàries, inhibir el seu atac a les cèl·lules tumorals i formar una fugida immune. El nombre i la funció de les cèl·lules immunitàries tenen un paper clau en el microambient tumoral i en l'eficàcia de la immunoteràpia tumoral.
Per tant, la relació entre el microambient tumoral i la immunitat és molt important. Estudiar la influència del microambient tumoral sobre les cèl·lules immunitàries i explorar els mecanismes i estratègies de la immunoteràpia tumoral és de gran importància per millorar l'eficàcia de la immunoteràpia tumoral. Això demostra la importància de la immunitat, Cistanche ens pot ajudar a millorar la immunitat. La carn picada també té efectes antivirus i anticancerígens, que poden enfortir la capacitat del sistema immunitari de lluitar i millorar la immunitat del cos.
Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa
La reprogramació mieloide altera la funció de les cèl·lules mieloides immunosupressores per adquirir un fenotip immunoestimulador. El receptor activador expressat a les cèl·lules mieloides-1 (TREM1) és un receptor de superfície cel·lular de la superfamília d'immunoglobulines enriquit en cèl·lules mieloides associades al tumor.
Per investigar el potencial de la modulació de TREM1 com a estratègia terapèutica contra el càncer, Pionyr va desenvolupar un anticòs monoclonal anti-TREM1 humanitzat fucosilat anomenat PY159 i el va caracteritzar en assajos de biomarcadors preclínics i translacionals que es descriuen a continuació.
Mètodes Les respostes PY159 en sang sencera humana i cèl·lules tumorals primàries dissociades in vitro es van avaluar mitjançant citometria de flux i mesurament de citocines i quimiocines secretades per MSD. L'expressió TREM1 en tumors humans es va validar mitjançant scRNAseq, citometria de flux i immunohistoquímica (IHC).
Els estudis in vivo, d'eficàcia i farmacodinàmica d'un anticòs substitut anti-ratolí TREM1, anomenat PY159m, es van avaluar mitjançant models de tumors de ratolí singènics, ja sigui com a agent únic o en combinació amb antiPD-1.
Per seleccionar els tipus de tumors i els pacients amb més probabilitats de beneficiar-se de la teràpia PY159, Pionyr va desenvolupar assajos IHC monoplex i multiplex qualitatius i quantitatius que detecten nivells d'expressió TREM1 en teixits tumorals humans.
Resultats
El tractament amb PY159 in vitro va induir la senyalització, els marcadors d'activació de monòcits regulats i les citocines proinflamatòries induïdes. En tumors humans, es va detectar TREM1 en neutròfils associats al tumor, macròfags associats a tumors i cèl·lules supressores derivades del mieloide monocític.
L'anticòs TREM1 anti-ratolí substitut PY159m va mostrar una eficàcia antitumoral en diversos models de tumors de ratolí singènics, tant com a agent únic com en combinació amb anti-PD-1.
El cribratge de l'expressió TREM1 en teixits tumorals va demostrar que TREM1 més les cèl·lules mieloides associades al tumor estaven molt enriquides en el TME de múltiples indicacions de tumor sòlid. Els assajos IHC monoplex i multiplex van oferir informació sobre la localització de TREM1 més cèl·lules mieloides i la seva relació espacial amb altres cèl·lules immunes presents al TME per determinar quina composició immune serà més favorable per a la resposta a la teràpia PY159.
Conclusions
Col·lectivament, les dades no clíniques disponibles donen suport a PY159 com a agonista TREM1 que reprograma les cèl·lules mieloides i allibera la immunitat antitumoral. La seguretat i l'eficàcia de PY159 s'estan avaluant actualment en un assaig clínic primer en humans (NCT04682431) que inclou pacients seleccionats amb tumors sòlids avançats resistents i refractaris a les teràpies d'atenció estàndard sols i en combinació amb un CPI.
L'assaig TREM1 IHC s'està utilitzant amb èxit en teixits tumorals d'arxiu FFPE de pacients inscrits per determinar els nivells d'expressió TREM1.
For more information:1950477648nn@gmail.com
