Regulació de la telomerasa i supressors de tumors: centrant-se en les intervencions contra l'envelliment, part 1

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

RESUM TC:La majoria de les poblacions humanes estan experimentant una transició demogràfica pel que fa a la seva estructura d'edat. Aquesta transició es reflecteix en les malalties cròniques no transmissibles que figuren entre els principals contribuents a la càrrega de malaltia. Tenint en compte que el procés d'envelliment és un factor de risc important per a aquestes condicions, entendre els mecanismes subjacents a l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat és fonamental per desenvolupar estratègies per afectar la salut humana a nivell de població i/o individual. Es va demostrar que dos aspectes diferents del procés d'envelliment (és a dir, l'escurçament dels telòmers i l'acumulació de danys a l'ADN) interaccionen amb un impacte positiu en la supervivència mitjana dels ratolins. Tanmateix, encara no s'han discutit estratègies destinades a traduir aquest coneixement en beneficis reals per a la salut humana. En aquest manuscrit, presentem possibles exposicions adequades per a intervencions a nivell de població i contextualitzem els rols de la població (basats en l'exposició conductual) i les intervencions contra l'envelliment a nivell individual (basats en l'administració de molècules petites) en diferents nivells de malaltia. prevenció. Suggerim exposicions com el consum moderat de vi. reduir la ingesta de calories i l'estil de vida actiu és potencialment útil per a la prevenció primordial i primària, mentre que les molècules petites que activen la telomerasa i/o les respostes de supressió del tumor són més adequades per a la prevenció secundària i terciària (tot i que és important per a la prevenció primària en subgrups de poblacions específics). També indiquem la necessitat d'estudiar els impactes, sobre l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat, de diferents combinacions d'aquestes exposicions en assaigs controlats aleatoris ben realitzats, i proposem l'aleatorització mendeliana com una valuosa alternativa per recollir informació en poblacions humanes sobre els efectes de possibles intervencions contra l'envelliment.

Feu clic aquí per saber-ne més

Paraules clau:Envelliment, Telomerasa, Supressió de tumors, Intervencions a nivell de població, Nivells de prevenció de malalties

Les deficiències i malalties relacionades amb l'edat es troben actualment entre les causes de morbiditat i mortalitat més freqüents a tot el món. Condicions com les malalties cardiovasculars, el càncer i la diabetis representen una part important de la càrrega de malaltia a la majoria dels països, ja que l'estructura d'edat de les poblacions humanes ha canviat i continua canviant cap a un augment de la proporció del grup de gent gran. (com a conseqüència de l'augment de l'esperança de vida i la disminució de les taxes de fecunditat)[1]. Encara que no és l'únic factor de risc d'aquestes afeccions, el propi procés d'envelliment és una causa fonamental i més previsible de les deficiències que acostumen a produir-se en la gent gran. Per tant, les intervencions que s'orienten als mecanismes subjacents del procés d'envelliment fisiològic són prometedores per al tractament i la prevenció (almenys parcial) de les malalties relacionades amb l'edat.Hi ha diversos mecanismes evidenciats per provocar o afavorir l'envelliment, que recentment s'han integrat com a causes contribuents del procés multifactorial anomenat envelliment. En aquest sentit, els distintius d'envelliment proposats són mecanismes que actuen principalment a nivell molecular o cel·lular, donant lloc a l'envelliment a nivell de l'organisme per efectes acumulatius de cada factor individual, així com per una interacció força complexa entre dos o més d'aquests [2]. ].creixement del penis de cistancheTot i reconèixer la complexitat i la naturalesa multifactorial del procés d'envelliment tal com s'entén actualment, aquest manuscrit se centrarà en la biologia dels telòmers i, més concretament, en la interacció entre la longitud dels telòmers i les respostes de supressió tumoral pel que fa a la funció de les cèl·lules mare adultes (ASC). Això es justifica pel fet que la biologia dels telòmers es troba entre els mecanismes d'envelliment més ben establerts i més estudiats, la qual cosa es pot observar en el fet que el Premi Nobel de Medicina i Fisiologia 2009 es va atorgar als descobridors de la telomerasa [3]. A més, es consideren dos distintius més de l'envelliment, així com la seva interacció: l'acumulació de danys a l'ADN (aquí es parla pel que fa a les respostes de supressió del tumor) i l'esgotament de l'ASC; així, s'aborda almenys una part de la complexa interacció entre diferents factors causals de l'envelliment.

Telòmers, supressió de tumors i ASC en envelliment i càncer: una visió general

Els telòmers són rics en guanina (5' TTAGGGG 3') que es repeteixen en tàndem situats als extrems dels cromosomes eucariotes en associació amb un complex proteic anomenat shelterin [4]. La integritat dels telòmers és essencial per evitar que els extrems dels cromosomes es reconeguin com a trencaments d'ADN de doble cadena i es fusionin [5]. A causa de la incapacitat de la maquinària cel·lular per replicar els extrems dels cromosomes lineals (és a dir, el problema de la replicació final)[6] i altres fenòmens com l'estrès oxidatiu [7], els telòmers s'escurcen després de cada divisió cel·lular. En alguns tipus de cèl·lules, incloses les cèl·lules mare embrionàries, les cèl·lules mare de la línia germinal i les ASC, l'activitat d'un complex de ribonucleoproteïnes anomenat telomerasa contraresta l'escurçament dels telòmers allargant aquestes estructures mitjançant la transcripció inversa de novo [8, 9]. La telomerasa es compon principalment de dues subunitats: la transcriptasa inversa de la telomerasa (codificada per TERT -EntrezGene ID:7015), de la qual l'expressió és el principal factor limitant de la velocitat de l'activitat de la telomerasa (ja que l'altre component es troba a diferents nivells en diversos teixits). . Aquesta subunitat catalitza la reacció a partir d'una plantilla d'ARN anomenada component ARN de la telomerasa (codificada per TERC-EntrezGene ID:7012). La disfunció dels telòmers (causada per l'escurçament progressiu dels telòmers o la descapsulació dels telòmers) desencadena respostes de supressió del tumor (apoptosi i/o senescència), limitant així la viabilitat cel·lular. A les ASC, els nivells de telomerasa només són suficients per retardar l'escurçament dels telòmers [10], donant lloc a que els ASC arribin a un estat crític de longitud dels telòmers amb el temps. Tenint en compte els papers fonamentals dels ASC en el manteniment de l'homeòstasi de l'organisme mitjançant la promoció de l'autorenovació dels teixits, l'escurçament dels telòmers té un paper important en l'envelliment de l'organisme i les malalties relacionades amb l'edat limitant la viabilitat dels ASC.Beneficis de salsa cistancheDe fet, un estudi elegant amb ratolins transgènics va demostrar que l'eliminació de cèl·lules senescents [és a dir, pl6 (Ink4a) positives] pot allargar la salut no només prevenint o retardant la disfunció dels teixits, sinó també alleujant les deficiències ja establertes relacionades amb l'edat [11].

Es va demostrar que moltes afeccions relacionades amb l'edat tenien la disfunció dels telòmers com un factor causal important. En aquest sentit, és important assenyalar que la biologia dels telòmers també té un paper crític en el càncer. La inestabilitat genòmica provocada per la disfunció dels telòmers predisposa molt a l'acumulació de mutacions i, en conseqüència, a l'adquisició de característiques tumorigèniques [13]. A més, l'activitat de la telomerasa és el principal mecanisme d'immortalització dels tumors (estant present en aproximadament el 85 per cent -90 per cent dels càncers humans)[14,15], sent per tant un biomarcador de càncer altament prevalent. De fet, tant la disfunció dels telòmers com l'activitat de la telomerasa es consideren dos distintius del càncer [16]. Per tant, l'exposició il·lustra la interacció entre la biologia dels telòmers i la supressió del tumor en les deficiències relacionades amb l'edat (especialment pel que fa al fracàs de l'autorenovació dels teixits) i el càncer, amb la capacitat de la maquinària de supressió del tumor per detectar telòmers escurçats de manera crítica que tenen un paper crucial en el ". equilibri" entre aquestes dues condicions relacionades amb l'edat pel que fa a la disfunció dels telòmers. Aquesta interacció es va discutir amb més detall en altres llocs en el context de la disceratosi congènita (síndrome d'un telòmer)[17].

Longitud dels telòmers i supressió del tumor: efectes potencials contra l'envelliment

Una de les primeres nocions que els extrems dels cromosomes estaven relacionats d'alguna manera amb la capacitat de les cèl·lules per dividir-se in vitro es va formalitzar en una teoria de l'envelliment in vitro publicada fa més de 30 anys [18]. Entre les primeres proves experimentals sòlides del paper dels telòmers en l'envelliment, es poden citar estudis in vitro de fibroblasts humans, que van demostrar que l'escurçament dels telòmers es produeix durant els passatges en sèrie [19] i que la longitud inicial dels telòmers prediu la capacitat de replicar-se in vitro [20] ]. És important assenyalar que, en aquell moment, els papers de la supressió del tumor en la inducció de la senescència dependent de l'escurçament dels telòmers (que es va demostrar que depenia de les proteïnes del punt de control de danys a l'ADN, com p53 i RB codificades per TP53 i RB1; EntrezGene ID: 7157 i 5925, respectivament) ja estaven sent reconeguts [21].dosificació de cistanche tubulosa redditPosteriorment, es va demostrar que la introducció de l'expressió TERT reconstitueix l'activitat de la telomerasa i allarga la vida útil (simultàniament amb telòmers més llargs, una divisió cel·lular vigorosa i una senescència reduïda) de les cèl·lules humanes normals in vitro [{0}}].

Tot i que es podrien citar diversos estudis de naturalesa diferent, dos estudis històrics en ratolins van proporcionar proves inestimables rellevants per a aquesta discussió. Un d'ells va utilitzar una elegant estratègia d'enginyeria genètica que va permetre la reactivació induïble de TERT en ratolins nuls de telomerasa de generació tardana (és a dir, animals amb deficiència de telòmers) per demostrar que la telomerasa pot revertir la degeneració dels teixits relacionada amb l'edat en diversos òrgans (p. ex., testicles). , melsa i intestins), inclòs sobretot el teixit neural (que es considera un teixit de baixa rotació)[25]. L'altre estudi va combinar l'expressió TERT constitutiva als teixits epitelials (és a dir, sota la regulació del promotor KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) i l'augment de l'expressió (sota la seva regulació normal) dels gens de supressió tumoral [és a dir, CDKN2A (ID d'EntrezGene: 1029)-codificant les proteïnes p16 i Arf-i TP53], donant lloc a ratolins de llarga vida resistents al càncer anomenats SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Aquests ratolins es van utilitzar per avaluar els efectes de longevitat de la telomerasa en un fons resistent al càncer (que és important donat el risc de càncer associat a l'activitat constitutiva de la telomerasa). es va observar [26]. A més, és important tenir en compte que l'augment de l'expressió dels gens de supressió de tumors en ratolins ja s'ha demostrat que protegeix contra l'envelliment [27], la qual cosa està d'acord amb la idea que els supressors de tumors frenen la proliferació d'ASC (per tant, retarden el seu esgotament) i s'ha demostrat que redueixen o prevenen l'acumulació d'ASC amb danys a l'ADN [28].

A més del fet que l'estudi de ratolins SUPER-M va representar una contribució important a la comprensió de la telomerasa i la supressió del tumor en l'envelliment i el càncer, una observació més detallada dels resultats de supervivència mitjana (tal com es va presentar en una publicació posterior [29]) revela que la telomerasa i la supressió del tumor són modificadors d'efectes entre ells tant en animals en general com sense càncer (taula 1). De fet, aquesta modificació d'efecte ja es podria detectar comparant les diferències de supervivència mitjana de TgTERT-Sp53 amb ratolins SUPER-M resistents al càncer, amb l'últim que mostra una diferència molt més gran (i, després, un efecte més fort de la telomerasa) que el primer. .quant cistanche prendreTanmateix, a partir de la taula 1, també es pot assenyalar que el mateix passa amb la supressió del tumor (és a dir, té un efecte molt més gran sobre la supervivència mitjana quan es produeix simultàniament amb l'activitat constitutiva de la telomerasa a l'epiteli).

És important destacar que els valors de la taula 1 també indiquen [tot i que la supervivència mitjana en els ratolins SUPER-M (en comparació amb els ratolins Sp53) va ser més gran per als animals que pateixen càncer] que afegir TgTERT en un fons resistent al càncer té efectes similars, si no lleugerament superiors. sobre la supervivència mitjana global. Aquesta observació permet especular que, si es combina amb la resistència al càncer, l'augment de l'activitat de la telomerasa (com a mínim) no augmenta el risc de càncer i fins i tot podria tenir efectes anticancerígens modestos. D'altra banda, les diferències observades en la supervivència mitjana dels animals globals i lliures de càncer quan es comparen els ratolins SUPER-M i Sp53 podrien indicar simplement que aquest augment de la vida implica que el càncer és una causa important de mort fins i tot en un context de telomerasa i telomerasa. regulació de la supressió del tumor. Aquest raonament està d'acord amb la naturalesa multifactorial del càncer (amb molts distintius diferents de la disfunció dels telòmers i l'acumulació de danys/mutacions a l'ADN)[16] i la idea que l'activació de la telomerasa tumorigènica es considera comunament com un esdeveniment relativament tardà en la carcinogènesi, que possiblement es produeix un conseqüència de la inestabilitat genòmica causada per, per exemple, la disfunció dels telòmers [13].

Aquest article està extret de Aging and Disease • Volum 5, número 1, febrer de 2014