El defecte de la barrera intestinal induït per la urèmia en ratolins nefrectomitzats en cinc sises parts empitjora per l'administració de Candida mitjançant una sinergia de toxina urèmica, lipopolisacàrid i (1→3) - -D-glucà, però s'atenua per Lacticaseibacillus Rhamnosus L34

Resum

La malaltia renal crònica (ERC) causa l'acumulació de toxina urémica i la disbiosi intestinal, que indueix encara més la fuita intestinal i empitjora la CKD. Els lipopolisacàrids (LPS) dels bacteris Gram-negatius i (1→3)- -D-glucan (BG) dels fongs són les dues molècules microbianes intestinals més abundants. A causa de les dades limitades sobre l'impacte dels fongs intestinals en models de ratolí CKD, es van investigar les influències dels fongs intestinals i Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) sobre la CKD mitjançant ratolins de nefrectomia 5/6 (5/6Nx) administrats per C. albicans. A les 16 setmanes posteriors a-5/6Nx, els ratolins Candida{-5/6Nx van demostrar un augment de la proteinúria, la glucosa sèrica, les citocines sèriques (factor necròtic tumoral; TNF- i interleucina-6), alanina transaminasa (ALT) i nivell de disbiosi fecal (proteobacteris del microbioma fecal) en comparació amb la no Candida-5/6Nx. Tanmateix, la creatinina sèrica, la fibrosi renal o el defecte de la barrera intestinal (assaig FITC-dextrano i endotoxèmia) es van mantenir comparables entre Candida i no Candida-5/6Nx. Els probiòtics L34 van atenuar diversos paràmetres en ratolins Candida-5/6Nx, inclosa la disbiosi fecal (Proteobacteria i Bacteroides), fuites intestinals (isotiocianat de fluoresceïna (FITC)-dextra), toxina urémica derivada de l'intestí (trimetilamina-N-òxid); TMAO) i indoxil sulfat; IS), citocines i ALT. In vitro, IS combinat amb LPS amb o sense BG va millorar la lesió dels enteròcits Caco-2 (resistència elèctrica transepitelial i permeabilitat al FITC-dextrano) i macròfags derivats de la medul·la òssia (citocines sobrenedants (TNF i interleucina{{39}). }; IL-1) i gens inflamatoris (TNF-, IL{-1, receptor d'hidrocarburs aril i factor nuclear-κB)), en comparació amb l'activació no IS. Els mitjans de condició probiòtics van atenuar aquestes lesions. En conclusió, l'administració de Candida empitjora el dany renal en ratolins 5/6Nx a través d'una inflamació sistèmica, en part per les toxines urèmiques induïdes per la disbiosi intestinal, que van ser atenuades pels probiòtics. Els efectes additius sobre la lesió cel·lular del verí urèmic (IS) i les molècules microbianes (LPS i BG) en enteròcits i macròfags poden ser un mecanisme subjacent important.

Paraules clau

Lacticaseibacillus rhamnosus; Càndida; toxines urèmiques derivades de l'intestí; fuites intestinals; ratolins de nefrectomia 5/6; malaltia renal crònica.

Feu clic aquí per saber-hoels efectes de Cistanche

Introducció

La malaltia renal crònica (ERC) ha estat reconeguda com una càrrega extensa a tot el món durant dècades [1], causant una acumulació de diverses substàncies químiques metabòliques conegudes com "toxines urèmiques". Aquestes toxines derivades principalment de components alimentaris o activitats metabòliques del cos poden contribuir a diverses complicacions, com ara malalties cardiovasculars, problemes pulmonars i progressió de la CKD [2]. Algunes toxines urèmiques circulants es formen al tracte gastrointestinal, conegudes com a toxines urèmiques derivades de l'intestí [3], incloent-hi l'òxid de trimetilamina (TMAO), el sulfat d'indòxil, el sulfat de p-cresol, l'àcid hipúric i l'àcid fenilacètic [4]. A causa del defecte de l'eliminació de toxines a través dels ronyons en l'ERC avançada, les toxines acumulades s'excreten de manera compensatòria al tracte intestinal i promouen selectivament el creixement excessiu de bacteris intestinals patògens, l'anomenada disbiosi intestinal [5]. La disbiosi millora la producció de toxines urèmiques derivades de l'intestí. Les toxines (derivats intestinals i no intestinals) poden perjudicar les unions estretes de l'epiteli intestinal, que condueixen a la translocació de molècules microbianes de l'intestí a la circulació sanguínia, l'anomenada fuita intestinal o translocació intestinal [6]. Tot i que l'intestí és una font de toxines urèmiques derivades de l'intestí, les toxines que es distribueixen per tot el cos (inclòs l'intestí) indueixen danys a diverses cèl·lules, inclosos els enteròcits i els túbuls renals [7–9]. El cercle viciós en què la CKD provoca l'acumulació de toxina urémica i la disbiosi intestinal, que indueix encara més la fuita intestinal i empitjora la CKD, es coneix com a eix intestí-ronyó [10]. La translocació intestinal de molècules microbianes i toxines urèmiques facilita la reacció inflamatòria i accelera la progressió de la CKD [11].

Entre les molècules microbianes de l'intestí, els lipopolisacàrids (LPS) dels bacteris Gram-negatius i (1→3)- -D-glucan (BG) dels fongs són les dues molècules més abundants a l'intestí [10]. No obstant això, l'impacte dels fongs intestinals en models de ratolí no es valora, ja que Candida albicans és menys abundant a l'intestí del ratolí que a l'intestí humà [12]. La quantitat de Candida spp. en femtes de ratolí és insuficient per ser detectable en cultiu de femta [12], que difereix de la de les femtes humanes [13]. Tot i que els fongs intestinals no causen malalties directament, afecten la microbiota intestinal i subministren BG a l'intestí [14], contribuint a l'empitjorament de la inflamació sistèmica després d'un defecte de la barrera intestinal (fuga intestinal). L'administració de Candida en ratolins de nefrectomia bilateral (lesió renal aguda) indueix fuites intestinals més greus i respostes inflamatòries [11]. Tanmateix, encara hi ha molt poques investigacions sobre l'impacte dels fongs intestinals en els trastorns urèmics, i mai s'ha explorat un model d'ERC amb presentació de C. albicans. Com que la microbiota intestinal té un paper important en la regulació de la producció de toxines urèmiques derivades de l'intestí i les toxines, així com l'endotoxèmia, empitjoren la progressió de la CKD [15,16], l'ús de probiòtics podria prevenir la disbiosi intestinal, reduir el verí i retardar la progressió de la CKD. [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), una soca de flora intestinal aïllada de la població asiàtica [20], millora la integritat de la permeabilitat intestinal en diversos models animals de malalties agudes [21]. A causa de (i) l'empitjorament de la fibrosi renal i la progressió de la CKD per la inflamació sistèmica [22], (ii) la fuita intestinal induïda per la inflamació sistèmica en el model d'urèmia aguda [11] i (iii) les propietats antiinflamatòries dels probiòtics [21, 23,24], l'administració de L34 també pot ajudar a retardar la progressió de la CKD en els ratolins CKD administrats per Candida.

Aquí, vam explorar l'impacte de C. albicans i L34 en la histopatologia renal, la progressió de la CKD, els marcadors inflamatoris i la fuita intestinal en el model de ratolí de nefrectomia 5/6 (5/6Nx) administrat per Candida. Per entendre els efectes fisiopatològics dels fongs sobre l'ERC, es va utilitzar BG (el component principal de la paret cel·lular dels fongs) in vitro amb LPS (un component principal de la paret cel·lular bacteriana gramnegativa) i sulfat d'indoxyl (una toxina urèmica representativa derivada de l'intestí) a enteròcits (cèl·lules Caco-2) ​​i macròfags (cèl·lules derivades de la medul·la òssia).

els beneficis de Cistanche

Discussió

1. Malaltia renal crònica alterada de Candida intestinal (ERC) en ratolins 5/6Nx a través de la disbiosi intestinal, el defecte de la barrera intestinal i la inflamació sistèmica

C. albicans a les femtes del ratolí només es detecta per PCR [52], no per cultiu [12], que difereix de les condicions humanes [13], Candida es va administrar per via oral en ratolins 5/6Nx per examinar l'impacte dels fongs intestinals en la CKD. Els ratolins Candida-5/6Nx tenien una fuita intestinal més greu (FITC-dextran a les 8 setmanes posteriors a la cirurgia) amb una glucosa sèrica més alta (glucèmia) que possiblement va empitjorar la proteinúria i el dany hepàtic (alanina transaminasa (ALT)) i un augment del sèrum. citocines en comparació amb els ratolins 5/6Nx. Tot i que Candida no va alterar la gravetat de la CKD determinada per la creatinina sèrica i la fibrosi renal, la glucosa sèrica més alta en els ratolins Candida-5/6Nx va millorar les respostes contra l'endotoxèmia [7,53] que va induir proteinúria i ALT alta [26,27]. Tot i que els fongs no eren detectables a les femtes de ratolins no Candida 5/6Nx (dades no mostrades), la BG sèrica detectable en aquests ratolins va donar suport al paper de la BG del menjar del ratolí en el contingut intestinal [54]. Tot i que la sonda de Candida en la lesió renal aguda (AKI) millora la inflamació i la mortalitat induïdes per fuites intestinals [11], la inflamació sistèmica de Candida intestinal en ERC no és prou greu com per augmentar la mortalitat, en part a causa de la diferent compensació de la urèmia aguda versus la crònica [11]. 55]. L'impacte de la urèmia aguda sobre els enteròcits podria ser més potent que la urèmia crònica amb una millor adaptació als microambients cel·lulars [55].

La disbiosi intestinal induïda per la urèmia és el resultat d'un augment de l'excreció intestinal de les toxines urèmiques acumulades que promouen el creixement de bacteris patògens intestinals, augmenten les toxines urèmiques derivades de l'intestí i milloren la inflamació sistèmica. Aquests efectes exerceixen una lesió sobre l'endoteli vascular renal [56,57] i les cèl·lules parenquimàtiques [58,59] que provoca un cicle viciós de disbiosi intestinal induïda per toxines urèmiques, i la disbiosi va millorar encara més la progressió de la CKD a través de l'acumulació més alta de toxines. Aleshores, aquest cercle viciós és possiblement facilitat pels fongs intestinals a causa de la glucosa sèrica millorada amb la presència de Candida a l'intestí. Curiosament, la glucèmia espontània i l'endotoxèmia (sense infecció sistèmica) en pacients amb CKD donen suport al defecte de la barrera intestinal induït per CKD [60] que podria estar correlacionat amb la disbiosi intestinal. De fet, els fongs intestinals en ratolins 5/6Nx van facilitar proteobacteris patògens sense alteració en Bacteroides i Firmicutes en comparació amb Candida 5/6Nx. El sondatge de Candida (viu o mort per calor) en altres models de ratolí facilita els bacteris patògens fecals [30,31,61], potser a causa de les propietats de fermentació de BG d'alguns bacteris [62]. Aquí, Candida també va millorar el creixement d'Helicobacter spp. i Allobaculum spp. que podria estar associada amb gastritis urèmica i degradació del moc [32,33]. Per tant, és interessant una exploració addicional dels fongs intestinals en la CKD.

Suplements de Cistanche i pastilles de Cistanche

2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) Ratolins 5/6Nx administrats per Candida atenuats mitjançant l'efecte antiinflamatori sobre enteròcits i macròfags

S'ha demostrat l'atenuació de l'enteropatia urèmica (disbiosi intestinal i fuita intestinal) i les toxines urèmiques derivades de l'intestí per L34 [11]. No obstant això, mai s'ha explorat l'efecte de L34 en el model de CKD amb l'administració de Candida. Malgrat una inflamació més profunda en Candida-5/6Nx que no Candida 5/6Nx, L34 va atenuar la gravetat de la malaltia en aquests ratolins, tal com indica la lesió renal (millora la fibrosi renal i la proteinúria, però no la creatinina sèrica), la barrera intestinal. defecte (FITC-dextra, però no LPS i BG), toxines urèmiques derivades de l'intestí (TMAO i IS), inflamació sistèmica (citocines sèriques) i dany hepàtic (ALT). En particular, la creatinina sèrica té una limitació com a biomarcador de CKD [63] i té un pes molecular (MW) superior a 4,4 kDa de FITC-dextrano. El PM de les molècules patògenes (LPS i BG) [10] també varia. Per tant, després del tractament amb probiòtics, la creatinina sèrica, el LPS i la glucosa poden no canviar. Paral·lelament, L34 va millorar la disbiosi intestinal, tal com es demostra amb una reducció dels possibles bacteris patògens (Bacteroides, Proteobacteria i Helicobacter spp.) [11,32] amb un augment de Clostridium spp. (els possibles fermentadors beneficiosos) [64]. Tanmateix, L34 va augmentar els cianobacteris (bacteris productors de toxines) [41] i Allobaculum spp. (bacteris amb propietats tant avantatjoses com desavantatges [32,33]). Tot i que L34 no va alterar Firmicutes (els bacteris altament abundants en condicions saludables) en l'anàlisi del microbioma, LEfSe va indicar diversos bacteris del grup Firmicutes en ratolins tractats amb L34-. Com que la disbiosi intestinal [5], les fuites intestinals [6,7], les toxines urèmiques derivades de l'intestí [6,65] i les citocines inflamatòries es milloren en la CKD avançada, l'atenuació d'aquests mecanismes podria retardar la progressió de la CKD [11]. Les nostres troballes donen suport a aquests efectes dels probiòtics sobre el retard de la progressió de la CKD.

A més, es va avaluar in vitro l'impacte del sulfat d'indoxyl (IS), una toxina urèmica representativa derivada de l'intestí, en enteròcits i macròfags mitjançant l'extracte de L34 en medis de cultiu. El sulfat d'indòxil és una forma soluble en aigua d'indoxyl, una molècula convertida a partir de l'aminoàcid triptòfan pels bacteris intestinals a la part luminal dels intestins [47] i es metabolitza en IS pel fetge i entra en contacte amb la part basolateral dels enteròcits a través de la circulació sanguínia. [9]. IS promou la producció d'espècies reactives d'oxigen que indueixen directament dany cel·lular i mort cel·lular en diversos òrgans [66,67]. Malgrat la resistència de Caco-2 contra IS (viabilitat cel·lular reduïda a 10 mM d'IS), IS una concentració baixa de 0,5-1 mM podria induir la mort de les cèl·lules intestinals [9] ] i la permeabilitat dels enteròcits (assaig TEER i FITC-dextrano) quan es combina amb LPS o BG. Aquests resultats impliquen un impacte de l'IS en els enteròcits durant l'intestí urèmic induït per CKD [68]. Paral·lelament, els macròfags eren més susceptibles a IS ja que la viabilitat cel·lular es reduïa en IS a 2 mM, però la combinació d'IS amb LPS o BG no va disminuir la concentració d'IS. Sense IS, la BG sola no va induir respostes dels macròfags, i la BG amb LPS va demostrar la tendència de l'efecte proinflamatori additiu, però no era diferent de l'activació de LPS sola. Amb IS, l'efecte proinflamatori additiu va augmentar, ja que IS més LPS més BG van induir un nivell més alt de citocines inflamatòries que IS més LPS. L'efecte additiu és possiblement degut a la senyalització similar aigües avall mitjançant el factor de transcripció NFκB de TLR-4 i Dectina{-1, els receptors de reconeixement de patrons de LPS i BG, respectivament, i el receptor d'hidrocarburs aril (el receptor citosòlic). d'IS) [69] tal com es demostra a la figura de la hipòtesi de treball (figura 8). Malgrat la profunda inflamació de l'IS combinat amb LPS i BG, LCM va atenuar tant el defecte de permeabilitat dels enteròcits com la inflamació dels macròfags. Aquestes troballes donen suport als beneficis dels probiòtics sobre la CKD [70], possiblement mitjançant exopolisacàrids antiinflamatoris [71]. Tot i que el PM d'IS, a 0,23 kDa, és prou petit per passar per la unió estreta intestinal normal (PM inferior a 0,6 kDa) [10,72], diversos probiòtics disminueixen l'IS sèric [73,74], la qual cosa implica una disminució dels bacteris. amb propietat de producció IS durant CKD avançada. Les proves de probiòtics en altres models d'ERC poden ser interessants a causa de la possible diferència en la interferència de la disbiosi intestinal i les respostes inflamatòries en models individuals d'ERC. Per exemple, la disbiosi intestinal podria ser més destacada en el model de CKD induït per adenina oral a causa del seu efecte directe sobre la microbiota intestinal amb mecanismes inflamatoris relacionats amb l'inflamsoma (inflamació mediada per cristalls) [75–78]. Amb l'atenuació de la disbiosi intestinal i les propietats antiinflamatòries dels probiòtics, es garanteix una exploració addicional en altres models d'ERC i estudis clínics per a una possible aplicació en la CKD.

Cistanche estandarditzada

Conclusions

L'administració de Candida va millorar les respostes inflamatòries i intestinals permeses en ratolins CKD 5/6Nx mitjançant l'activació inflamatòria additiva d'IS amb LPS i BG. L. rhamnosus L34 va atenuar la gravetat dels ratolins Candida-5/6Nx, en part gràcies a la millora de la integritat dels enteròcits i als macròfags antiinflamatoris induïts. Alguns probiòtics serien una teràpia adjuvant important en pacients amb ERC en breu.

Referències

1. Col·laboració GBD en Malaltia Renal Crònica. Càrrega global, regional i nacional de la malaltia renal crònica, 1990–2017: una anàlisi sistemàtica per a l'estudi de la càrrega global de la malaltia 2017. Lancet 2020, 395, 709–733.

2. Tang, WH; Wang, Z.; Levison, BS; Koeth, RA; Britt, EB; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, SL Metabolisme microbià intestinal de la fosfatidilcolina i risc cardiovascular. N. Anglès. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.

3. Aronov, PA; Luo, FJ; Plummer, NS; Quan, Z.; Holmes, S.; Hostetter, TH; Meyer, TW Contribució colònica als soluts urèmics. Melmelada. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1769–1776.

4. Graboski, AL; Redinbo, toxines urèmiques lligades a proteïnes derivades de l'intestí MR. Toxines 2020, 12, 590.

5. Vaziri, ND; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z.; Nguyen, TH; Andersen, GL La malaltia renal crònica altera la flora microbiana intestinal. Ronyó Int. 2013, 83, 308–315.

6. Meijers, B.; Farre, R.; Dejongh, S.; Vicario, M.; Evenepoel, P. Funció de barrera intestinal en la malaltia renal crònica. Toxines 2018, 10, 298.

7. McIntyre, CW; Harrison, LE; Eldehni, MT; Jefferies, HJ; Szeto, CC; Joan, SG; Sigrist, MK; Burton, JO; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Endotoxèmia circulant: un nou factor en la inflamació sistèmica i la malaltia cardiovascular en la malaltia renal crònica. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2011, 6, 133–141.

8. Ellis, RJ; Petit, DM; Ng, KL; Vesey, DA; Vitetta, L.; Francesc, RS; Gobe, GC; Morais, C. Indoxyl Sulfate indueix apoptosi i hipertròfia en cèl·lules tubulars proximals del ronyó humà. Toxicol. Patol. 2018, 46, 449–459.

9. Huang, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Xiong, J.; Chen, Y.; Liu, Y.; Xiao, T.; Li, Y.; Ell, T.; Li, Y.; et al. El sulfat d'indoxyl indueix lesions de la barrera intestinal a través d'una alteració de la mitofagia mediada per l'eix DRP1 IRF1-. Theranostics 2020, 10, 7384–7400.

10. Amornphimoltham, P.; Yuen, PST; Estrella, RA; Leelahavanichkul, A. Fuga intestinal de mediadors inflamatoris derivats de fongs: part d'un eix intestinal-fetge-ronyó en sèpsia bacteriana. Cavar. Dis. Ciència. 2019, 64, 2416–2428.

11. Panpetch, W.; Kullapanich, C.; Dang, CP; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Wongphoom, J.; Wannigama, DL; Thim-Uam, A.; Patarakul, K.; Somboonna, N.; et al. L'administració de Candida empitjora la fuita intestinal induïda per la urèmia en ratolins de nefrectomia bilateral, un impacte dels fongs intestinals i les molècules d'organismes a la urèmia. mSystems 2021, 6, e01187-20.

12. Koh, AY Models murins de colonització i disseminació gastrointestinal de Candida. Eucariota. Cel·la 2013, 12, 1416–1422.

13. Borges, FM; de Paula, TO; Sarmiento, MRA; de Oliveira, MG; Pereira, MLM; Toledo, IV; Nascimento, TC; Ferreira-Machado, AB; Silva, VL; Diniz, CG Diversitat fúngica de la microbiota intestinal humana entre individus eutròfics, amb sobrepès i obesos basat en un enfocament dependent de la cultura aeròbica. Curr. Microbiol. 2018, 75, 726–735.

14. Iliev, DNI; Leonardi, I. Disbiosi fúngica: immunitat i interaccions a les barreres mucoses. Nat. Reverent Immunol. 2017, 17, 635–646.

15. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, EV; Glorieux, G. La toxicitat urémica del sulfat d'indoxyl i del sulfat de p-cresil: una revisió sistemàtica. Melmelada. Soc. Nefrol. 2014, 25, 1897–1907.

16. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sol, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-Cresyl sulfat i indoxyl sulfate prediuen la progressió de la malaltia renal crònica. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2011, 26, 938–947.

17. Rossi, M.; Johnson, DW; Morrison, M.; Pascoe, EM; Coombes, JS; Forbes, JM; Szeto, CC; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Campbell, KL Synbiotics que alleuja la insuficiència renal millorant la microbiologia intestinal (SYNERGY): un assaig aleatoritzat. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2016, 11, 223–231.

18. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Efecte del tractament simbiòtic a curt termini sobre els nivells plasmàtics de p-cresol en pacients amb insuficiència renal crònica: un assaig clínic aleatoritzat. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049.

19. Pavan, M. Influència de la suplementació prebiòtica i probiòtica en la progressió de la malaltia renal crònica. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226.

20. Boonma, P.; Spinler, JK; Qin, X.; Jittaprasatsin, C.; Muzny, DM; Doddapaneni, H.; Gibbs, R.; Petrosino, J.; Tumwasorn, S.; Versalovic, J. Esborrany de seqüències del genoma i descripció de les soques L31, L34 i L35 de Lactobacillus rhamnosus. Dempeus. Genoma. Ciència. 2014, 9, 744–754.

21. Panpetch, W.; Chancharoenthana, W.; Bootdee, K.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Lactobacillus rhamnosus L34 atenua la sèpsia bacteriana induïda per la translocació intestinal en models murins d'intestí permeable. Infectar. Immun. 2018, 86, e00700-17.

22. Chancharoenthana, W.; Leelahavanichkul, A.; Taratummrat, S.; Wongphom, J.; Tiranathanagul, K.; Eiam-Ong, S. Cilostazol atenua la hiperplàsia íntima en un model de ratolí de malaltia renal crònica. PLoS ONE 2017, 12, e0187872.

23. Panpetch, W.; Sawaswong, V.; Chanchaem, P.; Ondee, T.; Dang, CP; Payungporn, S.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Corrigendum: L'administració de Candida empitjora la lligadura cecal i la sèpsia induïda per punció en ratolins obesos a través de la inflamació sistèmica millorada de la disbiosi intestinal, l'impacte de les molècules associades a patògens de la translocació intestinal i els àcids grassos saturats. Davant. Immunol. 2020, 11, 613095.

24. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Palasuk, M.; Heinrich, P.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. L'administració oral de Candida en un model de ratolí Clostridium difficile empitjora la gravetat de la malaltia però és atenuada per Bifidobacterium. PLoS ONE 2019, 14, e0210798.

25. Leelahavanichkul, A.; Yan, Q.; Hu, X.; Eisner, C.; Huang, Y.; Chen, R.; Mizel, D.; Zhou, H.; Wright, EC; Kopp, JB; et al. L'angiotensina II supera la resistència depenent de la soca de la progressió ràpida de la CKD en un nou model de ratolí de ronyó residual. Ronyó Int. 2010, 78, 1136–1153.

26. Effenberger, M.; Grander, C.; Grabherr, F.; Griesmacher, A.; Ploner, T.; Hartig, F.; Bellmann-Weiler, R.; Joannidis, M.; Zoller, H.; Weiss, G.; et al. Inflamació sistèmica com a combustible per a lesions hepàtiques agudes en COVID-19. Cavar. Dis de fetge. 2021, 53, 158–165.

27. Trimarchi, H.; Muryan, A.; Dicugno, M.; Jove, P.; Forrester, M.; Lombi, F.; Pomeranz, V.; Iriarte, R.; Rana, MS; Alonso, M. Proteinuria: un marcador ignorat d'inflamació i malaltia cardiovascular en hemodiàlisi crònica. Int. J. Nefrol. Renovasc. Dis. 2012, 5, 1–7.

28. Issara-Amfora, J.; Dang, CP; Saisorn, W.; Limbutara, K.; Leelahavanichkul, A. L'administració de Candida en ratolins de nefrectomia bilateral eleva el sèrum (1→3)-beta-D-glucan que millora la inflamació sistèmica mitjançant l'augment d'energia en macròfags. Int. J. Mol. Ciència. 2021, 22, 5031.

29. Panpetch, W.; Hiengrach, P.; Nilgate, S.; Tumwasorn, S.; Somboonna, N.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Prueksapanich, P.; Leelahavanichkul, A. L'administració addicional de Candida albicans millora la gravetat del model de ratolí de colitis induïda per solució de sulfat de dextran mitjançant una inflamació sistèmica millorada per l'intestí permeable i una disbiosi intestinal però atenuada per Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 2020, 11, 465–480.

30. Hiengrach, P.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Tumwasorn, S.; Jaroonwitchawan, T.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A. L'administració de Candida albicans a ratolins tractats amb solució de sulfat de dextrano provoca disbiosi intestinal, aparició i difusió de Pseudomonas aeruginosa intestinal i sèpsia letal. Xoc 2020, 53, 189–198.

31. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amforna, J.; Finkelman, M.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. L'administració oral de Candida albicans mort per la vida o per calor va empitjorar la lligadura cecal i la sèpsia de punció en un model murí possiblement a causa d'un augment del sèrum (1→3)-beta-D-glucan. PLoS ONE 2017, 12, e0181439.

32. Moustafa, FE; Khalil, A.; Abdel Wahab, M.; Sobh, MA Helicobacter pylori i gastritis urèmica: un estudi histopatològic i una correlació amb les troballes endoscòpiques i bacteriològiques. Am. J. Nefrol. 1997, 17, 165–171.

33. van Muijlwijk, GH; van Mierlo, G.; Jansen, P.; Vermeulen, M.; Bleumink-Pluym, NMC; Palma, NW; van Putten, JPM; de Zoete, MR Identificació d'Allobaculum mucolític com a nou degradador de mucina intestinal humana. Gut Microbes 2021, 13, 1966278.

34. Zhou, L.; Xiao, X.; Zhang, Q.; Zheng, J.; Li, M.; Wang, X.; Deng, M.; Zhai, X.; La microbiota de Liu, J. Gut podria ser un factor crucial per desxifrar els beneficis metabòlics del consum de genisteïna perinatal en mares i descendència femenina adulta. Funció Alimentació. 2019, 10, 4505–4521.

35. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, WS; Huttenhower, C. Descobriment i explicació de biomarcadors metagenòmics. Genoma Biol. 2011, 12, R60.

36. Vitetta, L.; Llewellyn, H.; Oldfield, D. Gut Dysbiosis i el microbioma intestinal: Streptococcus thermophilus un probiòtic clau per reduir la urèmia. Microorganismes 2019, 7, 228.

37. Lau, SKP; Teng, JLL; Chiu, TH; Chan, E.; Tsang, AKL; Panagiotou, G.; Zhai, SL; Woo, PCY Comunitats microbianes diferencials de bestiar omnívor i herbívor al sud de la Xina. Informàtica. Estructura. Biotecnologia. J. 2018, 16, 54–60.

38. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Janchot, K.; Kanacharoen, S.; Lertmongkolaksorn, T.; Wongsaroj, L.; Somboonna, N.; Ngamwongsatit, N.; Leelahavanichkul, A. Lactiplantibacillus plantarum dfa1 supera a Enterococcus faecium dfa1 en la lluita contra l'obesitat en ratolins amb obesitat induïda en greixos, possiblement a través de les diferències en l'atenuació de la disbiosi intestinal, malgrat les propietats antiinflamatòries similars. Nutrients 2021, 14, 80.

39. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Kanacharoen, S.; Wongsaroj, L.; Kullapanich, C.; Ngamwongsatit, N.; Settachaimongkon, S.; Somboonna, N.; et al. Lactobacillus acidophilus LA5 millora el model de ratolí d'obesitat induïda per greixos saturats mitjançant l'Akkermansia muciniphila intestinal millorat. Ciència. Rep. 2021, 11, 6367.

40. Panpetch, W.; Phuengmaung, P.; Cheibchalard, T.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A.; Tumwasorn, S. Lacticaseibacillus casei La soca T21 atenua la infecció per Clostridioides difficile en un model murí mitjançant la reducció de la inflamació i la disbiosi intestinal amb una disminució de la letalitat de toxines i una producció de mucina millorada. Davant. Microbiol. 2021, 12, 745299.

41. McDougall, RJ; Tandy, MW Cossos semblants a coccidians/cianobacteris com a causa de diarrea a Austràlia. Patologia 1993, 25, 375–378.

42. Rinninella, E.; Raül, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A.; Mele, MC Quina és la composició de la microbiota intestinal saludable? Un ecosistema canviant segons l'edat, el medi ambient, la dieta i les malalties. Microorganismes 2019, 7, 14.

43. Yang, JY; Lee, YS; Kim, Y.; Lee, SH; Ryu, S.; Fukuda, S.; Hase, K.; Yang, CS; Lim, HS; Kim, MS; et al. Bacteroides comensal intestinal acidifica prevé l'obesitat i millora la sensibilitat a la insulina en ratolins. Immunol de la mucosa. 2017, 10, 104–116.

44. Hu, Y.; Le Leu, RK; Christophersen, CT; Somashekar, R.; Conlon, MA; Meng, XQ; Hivern, JM; Woodman, RJ; McKinnon, R.; Young, GP La manipulació de la microbiota intestinal mitjançant midó resistent s'associa amb la protecció contra el càncer colorectal associat a la colitis a les rates. Carcinogènesi 2016, 37, 366–375.

45. Gómez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Callaway, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Grup, ST Augment de la pressió arterial sistòlica i diastòlica s'associa amb una alteració de la composició de la microbiota intestinal i la producció de butirat al començament de l'embaràs. Hipertensió 2016, 68, 974–981.

46. ​​Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Eficàcia de la suplementació de probiòtics en la malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Premsa de sang renal. Res. 2018, 43, 1623–1635.

47. Leong, SC; Sirich, TL Indoxyl Sulfate-Revisió de toxicitat i estratègies terapèutiques. Toxines 2016, 8, 358.

48. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Metabòlits derivats de l'intestí i el seu paper en la disfunció immune en la malaltia renal crònica. Toxines 2020, 12, 245.

49. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Camara, NOS Inflamació en malalties renals: jugadors nous i antics. Davant. Pharmacol. 2019, 10, 1192.

50. Visitchanakun, P.; Kaewduangduen, W.; Chareonsappakit, A.; Susantitaphong, P.; Pisitkun, P.; Ritprajak, P.; Townamchai, N.; Leelahavanichkul, A. La interferència en l'activació de l'ADN citosòlic atenua la gravetat de la sèpsia: experiments amb ratolins deficients de GMP-AMP cíclic (cGAS). Int. J. Mol. Ciència. 2021, 22, 11450.

51. Phuengmaung, P.; Panpetch, W.; Singkham-In, Estats Units; Chatsuwan, T.; Chirathaworn, C.; Leelahavanichkul, A. Presència de Candida tropicalis a Staphylococcus epidermidis Biofilms Facilita la producció de biofilms i la difusió de Candida: un impacte dels fongs en els biofilms bacterians. Davant. Cèl·lula. Infectar. Microbiol. 2021, 11, 763239.

52. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, YW; Wei, LN; Cavallers, D.; Gale, CA La dieta alta en greixos canvia els microbiomes fúngics i les relacions entre els regnes a l'intestí murí. mSphere 2017, 2, e00351-17.

53. Szeto, CC; Kwan, BC; Chow, KM; Lai, KB; Chung, KY; Leung, CB; Li, PKT L'endotoxèmia està relacionada amb la inflamació sistèmica i l'aterosclerosi en pacients amb diàlisi peritoneal. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2008, 3, 431–436.

54. Leelahavanichkul, A.; Worasilchai, N.; Wannalerdsakun, S.; Jutivorakool, K.; Somparn, P.; Issara-Amforna, J.; Tachaboon, S.; Srisawat, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A. Fuga gastrointestinal detectada per sèrum (1→3)-beta-D-glucà en models de ratolí i un estudi pilot en pacients amb sèpsia. Xoc 2016, 46, 506–518.

55. Sukkummee, W.; Jittisak, P.; Wonganan, P.; Wittayalertpanya, S.; Chariyavilaskul, P.; Leelahavanichkul, A. El deteriorament destacat del fetge/citocrom P450 intestinal i els transportadors de fàrmacs intestinals en la lesió renal aguda induïda per la sèpsia sobre la isquèmia renal aguda i crònica, una comparació de models de ratolí. Ren. Falla. 2019, 41, 314–325.

56. Jovanovich, A.; Isakova, T.; Stubbs, J. Microbiome and Cardiovascular Disease in CKD. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2018, 13, 1598–1604.

57. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Els soluts urèmics p-cresol i indoxil sulfat inhibeixen la proliferació endotelial i la reparació de ferides. Ronyó Int. 2004, 65, 442–451.

58. Sol, CY; Chang, SC; Wu, MS Les toxines urèmiques indueixen la fibrosi renal activant el sistema intrarenal renina-angiotensina-aldosterona associada a la transició epitelial-mesenquimal. PLoS ONE 2012, 7, e34026.

59. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. El sulfat de p-cresil causa dany a les cèl·lules tubulars renals induint estrès oxidatiu mitjançant l'activació de la NADPH oxidasa. Ronyó Int. 2013, 83, 582–592.

60. Wong, J.; Zhang, Y.; Swift, O.; Finkelman, M.; Patidar, A.; Ramanarayanan, S.; Vilar, E.; Farrington, K. Beta-glucans en ERC avançada: paper en endotoxèmia i inflamació. BMC Nephrol. 21, 118 del 2020.

61. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amforna, J.; Worasilchai, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. La colonització gastrointestinal de Candida albicans augmenta el sèrum (1→3)-beta-D-glucà, sense candidèmia, i empitjora la lligadura cecal i la sèpsia de punció en el model muri. Xoc 2018, 49, 62–70.

62. Honma, K.; Ruscitto, A.; Sharma, A. -L'activitat glucanasa del bacteri oral Tannerella forsythia contribueix al creixement d'una espècie associada, Fusobacterium nucleatum, en cobiofilms. Appl. Entorn. Microbiol. 2018, 84, e01759-17.

63. Delanaye, P.; Cavalier, E.; Pottel, H. Creatinina sèrica: no tan simple! Nephron 2017, 136, 302–308. [CrossRef] [PubMed]

64. Du, JMA; Lorenz, N.; Beitle, RR; Clausen, EC; Hestekin, JA Fermentació contínua de Clostridium tyrobutyricum amb reciclatge parcial de cèl·lules com a estratègia a llarg termini per a la producció d'àcid butíric. Energies 2012, 5, 2835–2848.

65. Tang, WH; Wang, Z.; Kennedy, DJ; Wu, Y.; Buffa, JA; Agatsa-Boyle, B.; Li, XS; Levison, BS; Hazen, SL La via del N-òxid de trimetilamina (TMAO) dependent de la microbiota intestinal contribueix tant al desenvolupament de la insuficiència renal com al risc de mortalitat en la malaltia renal crònica. Circ. Res. 2015, 116, 448–455.

66. Mutsaers, HA; Stribos, EG; Glorieux, G.; Vanholder, R.; Olinga, P. Malaltia renal crònica i fibrosi: el paper dels soluts de retenció urèmica. Davant. Med. 2015, 2, 60.

67. Lin, YT; Wu, PH; Tsai, YC; Hsu, YL; Wang, HY; Kuo, MC; Kuo, PL; Hwang, SJ Indoxyl Sulfate indueix l'apoptosi mitjançant l'estrès oxidatiu i la inhibició de la via de senyalització de la proteïna cinasa activada per mitogens en astròcits humans. J. Clin. Med. 2019, 8, 191.

68. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. L'impacte de la CKD sobre les toxines urèmiques i la microbiota intestinal. Toxines 2021, 13, 252.

69. Schroeder, JC; Dinatale, BC; Murray, IA; Flaveny, CA; Liu, Q.; Laurenzana, EM; Lin, JM; Strom, SC; Omiecinski, CJ; Amin, S.; et al. La toxina urémica 3-indoxil sulfat és un potent agonista endògen del receptor d'hidrocarburs aril humà. Bioquímica 2010, 49, 393–400.

70. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Efectes de pr. Suplements probiòtics sobre la progressió de la malaltia renal crònica: una metaanàlisi. Nefrologia 2019, 24, 1122–1130.

71. Kwon, M.; Lee, J.; Parc, S.; Kwon, OH; Seo, J.; Roh, S. L'exopolisacàrid aïllat de Lactobacillus plantarum L-14 té efectes antiinflamatoris mitjançant la via Toll-Like Receptor 4 en cèl·lules RAW 264,7 induïdes per LPS. Int. J. Mol. Ciència. 2020, 21, 9283.

72. Watson, CJ; Rowland, M.; Warhurst, G. Modelatge funcional d'unions estretes en monocapes de cèl·lules intestinals utilitzant oligòmers de polietilenglicol. Am. J. Physiol. Physiol cel·lular. 2001, 281, C388–C397.

73. Jerez-Morales, A.; Merino, JS; Díaz-Castillo, ST; Smith, CT; Fuentealba, J.; Bernasconi, H.; Echeverria, G.; Garcia-Cancino, A. L'administració de la soca sinbiòtica de Lactobacillus Bulgaricus 6c3, inulina i fructooligosacàrids disminueix les concentracions de sulfat d'indoxyl i dany renal en un model de rata. Toxines 2021, 13, 192.

74. Wang, IK; Ien, TH; Hsieh, PS; Ho, HH; Kuo, YW; Huang, YY; Kuo, YL; Li, CY; Lin, HC; Wang, JY Efecte d'una combinació de probiòtics en un model de ratolí experimental i pacients clínics amb malaltia renal crònica: un estudi pilot. Davant. Nutr. 2021, 8, 661794.

75. Aranda-Rivera, AK; Srivastava, A.; Cruz-Gregorio, A.; Pedraza-Chaverri, J.; Mulay, SR; Scholze, A. Implicació dels components de l'inflamasome en la malaltia renal. Antioxidants 2022, 11, 246.

76. Vilaysane, A.; Chun, J.; Seamone, ME; Wang, W.; Chin, R.; Hirota, S.; Li, Y.; Clark, SA; Tschopp, J.; Trpkov, K.; et al. L'inflamsoma NLRP3 promou la inflamació renal i contribueix a la ERC. Melmelada. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1732–1744.

77. Hutton, HL; Ooi, JD; Holdsworth, SR; Kitching, AR L'inflamsoma NLRP3 en malalties renals i autoimmunitat. Nefrologia 2016, 21, 736–744.

78. Rahman, A.; Yamazaki, D.; Sufiun, A.; Kitada, K.; Hitomi, H.; Nakano, D.; Nishiyama, A. Un nou enfocament de l'anèmia associada a la malaltia renal crònica induïda per adenina en rosegadors. PLoS ONE 2018, 13, e0192531.

Somkanya Tungsanga 1,2 , Wimonrat Panpetch 3 , Thansita Bhunyakarnjanarat 3 , Kanyarat Udompornpitak 3 , Pisut Katavetin 1 , Wiwat Chancharoenthana 4,5 , Piraya Chatthanathon 6 , Naraporn Somboonga Tungsanga 16 , 7 , Somkanya Tungsanga , 7 i Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Departament de Medicina, Divisió de Nefrologia, Facultat de Medicina, Universitat de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailàndia; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Departament de Medicina, Divisió de Medicina Interna General-Nefrologia, Facultat de Medicina, Universitat de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailàndia

3. Departament de Microbiologia, Facultat de Medicina, Universitat Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailàndia; dl-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Unitat de Recerca de Nefrologia Tropical, Departament de Medicina Tropical Clínica, Facultat de Medicina Tropical, Universitat Mahidol, Bangkok 10400, Tailàndia; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Unitat d'Immunologia Tropical i Recerca Translacional, Departament de Medicina Tropical Clínica, Facultat de Medicina Tropical, Universitat Mahidol, Bangkok 10400, Tailàndia

6. Departament de Microbiologia, Facultat de Ciències, Universitat Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailàndia; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Unitat de recerca de microbioma per a probiòtics en aliments i cosmètics, Universitat de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailàndia