Paraules clau

Estimulació transcutània del nervi vag auricular · Estimulació del nervi vag · Reflex inflamatori · Pediatria

Segons estudis rellevants, el cistanche és una herba tradicional xinesa que s'ha utilitzat durant segles per tractar diverses malalties. S'ha demostrat científicament que posseeix propietats antiinflamatòries, anti-envelliment i antioxidants. Els estudis han demostrat que el cistanche és beneficiós per als pacients que pateixen malaltia renal. Se sap que els ingredients actius del cistanche redueixen la inflamació, milloren la funció renal i restauren les cèl·lules renals deteriorades. Així, la integració de cistanche dins d'un pla de tractament de la malaltia renal pot oferir grans beneficis als pacients en la gestió de la seva condició. Cistanche ajuda a reduir la proteinúria, redueix els nivells de BUN i creatinina i disminueix el risc de més danys renals. A més, el cistanche també ajuda a reduir els nivells de colesterol i triglicèrids que poden ser perillosos per als pacients que pateixen malalties renals.

Feu clic a Revisió del suplement de Cistanche

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Benvolgut editor,

La síndrome nefròtica idiopàtica, que inclou la malaltia de canvi mínim, la glomeruloesclerosi segmentària focal i la nefropatia membranosa, es caracteritza per proteinúria, hipoalbuminèmia, edema i dislipèmia. La síndrome nefròtica a la infància té una incidència de 2-7 per 100,000 als Estats Units [1]. Tot i que és poc freqüent, la síndrome nefròtica té un impacte considerable en el sistema sanitari i l'economia, representant el 12% de la insuficiència renal incident en nens [2].

Tot i que l'etiologia no s'entén clarament, la majoria dels pacients amb síndrome nefròtica responen a la teràpia amb corticoides. Malauradament, les recaigudes són freqüents, amb fins a un 50 per cent dels nens que desenvolupen síndrome nefròtica amb recaiguda freqüent (FRNS) i un 10-20 per cent desenvolupant síndrome nefròtica resistent als esteroides (SRNS), una designació que té un pronòstic dolent (p. ex., progressió a insuficiència renal). en el 35-50 per cent dels casos) [3]. A més, els nens amb síndrome nefròtica estan exposats a grans dosis acumulades de corticoides que els posen en risc de desenvolupar multitud d'efectes secundaris [3]. L'ús prolongat d'esteroides condueix al retard del creixement, osteopènia, trastorns de l'estat d'ànim, cataractes, diabetis mellitus, hipertensió, obesitat i immunosupressió [4]. A més, les teràpies putatives que estalvien esteroides, com ara tacrolimus, micofenolat mofetil i rituximab, tenen els seus amplis perfils d'efectes adversos [3]. Fins i tot amb aquestes diferents opcions terapèutiques, encara hi ha un subconjunt de pacients que no responen. Per tant, hi ha una necessitat urgent d'identificar teràpies segures i noves que es puguin utilitzar per reduir l'exposició als corticoides i altres immunosupressors.

L'estimulació del nervi vag s'està avaluant com un tractament nou i eficaç per a moltes malalties inflamatòries i mediades per la immunitat [5–10]. A continuació, discutim què s'entén sobre l'estimulació del nervi vag (VNS) i la possible aplicació d'aquesta modalitat a la síndrome nefròtica.

La síndrome nefròtica i el sistema immunitari

La patogènesi subjacent de la síndrome nefròtica idiopàtica és poc entesa, però probablement implica una desregulació del sistema immunitari. La majoria dels pacients nefròtics responen a la teràpia amb corticoides i les recaigudes sovint es desencadenen per malaltia, vacunacions o episodis al·lèrgics, cosa que suggereix una etiologia mediada per la immunitat [3]. S'ha plantejat la hipòtesi que el dany dels podòcits pot resultar de cèl·lules T disfuncionals que alliberen factors circulants com les citocines. Això s'evidencia en diversos estudis que mostren que els nivells de citocines proinflamatòries s'eleven durant els períodes de recaiguda (és a dir, factor de necrosi tumoral [TNF], interleucina [IL]-1, IL-2, IL{{). 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferó gamma, factor de creixement endotelial vascular) [11–15]. Estudis genòmics recents han identificat polimorfismes de TNF, IL-4 i IL{-13 associats amb la susceptibilitat a la síndrome nefròtica, i estudis transcriptòmics han demostrat l'activació del TNF en nens i adults amb síndrome nefròtica [15– 17]. Les rates infusionades amb TNF i IL-13 van desenvolupar augments de la proteinúria [18]. Tanmateix, no està clar el mecanisme exacte pel qual estan implicades aquestes citocines.

A més, el fet que alguns nens amb síndrome nefròtica responguin a la teràpia d'esgotament de cèl·lules B amb rituximab indica que les cèl·lules T poden no tenir un paper important en la patogènesi d'aquesta malaltia [19-21]; Les cèl·lules B poden secretar un autoanticòs circulant com a factor de permeabilitat incitador. Els desenvolupaments recents en estudis en animals i humans han assenyalat un anticòs contra la proteïna del podòcit de la nefrina com un possible factor de permeabilitat [22, 23]. El grup de Weins va descobrir anticossos anti-nefrina circulants en nens amb malaltia de canvi mínim que es correlacionen amb l'activitat de la malaltia i IgG en el teixit de la biòpsia renal que es colocalitza amb la nefrina [23].

També és teòricament possible que la síndrome nefròtica pugui ser el resultat d'algun procés que provoqui danys als podòcits, que encara no s'han identificat. Independentment del mecanisme exacte, la desregulació del sistema immunitari és probablement una característica important de la síndrome nefròtica idiopàtica.

El reflex inflamatori

El nervi vag és el component principal del sistema nerviós parasimpàtic, que regula importants funcions autònomes a tot el cos. Els nervis vagues esquerre i dret estan formats per fibres sensorials (aferents) i motores (eferents) que viatgen des del tronc cerebral per innervar els òrgans viscerals, inclosos els ronyons [24]. El nucli del tracte solitari (NTS) reben la majoria de senyals aferents vagues al tronc cerebral; un altre nucli orientat al tronc cerebral és el nucli espinal. Aleshores, els senyals es transmeten a estructures cerebrals superiors mitjançant l'NTS. Les fibres del nervi vague eferent s'originen en dos nuclis, el nucli motor dorsal i el nucli ambigu, a la medul·la oblongata del tronc encefàlic.

El reflex inflamatori, descrit per primera vegada fa 2 dècades per Tracey et al. [25], és un circuit neuronal format per senyals vagues aferents i eferents que modulen la resposta immune innata. Els senyals inflamatoris perifèrics activen potencials d'acció aferents al nervi vag que es transmeten als nuclis del tronc cerebral i a les estructures cerebrals superiors. Els senyals antiinflamatoris tornen per almenys dues vies (Fig. 1) [25].

Via antiinflamatòria colinèrgica

Els senyals transmesos a través de les fibres del nervi vague eferent inhibeixen l'alliberament de citocines proinflamatòries. Aquesta via neuronal s'anomena via antiinflamatòria colinèrgica (CAP). Les fibres eferents del nervi vag transmeten senyals funcionals al nervi esplènic a través del complex ganglionar mesentèric superior celíac per alliberar noradrenalina. Aleshores, la noradrenalina s'uneix als limfòcits esplènics per estimular l'alliberament d'acetilcolina (ACh) per un subconjunt de cèl·lules T esplèniques (CD4 més ChAT més cèl·lules T). Les cèl·lules proinflamatòries com els macròfags expressen receptors d'ACh nicotínics alfa7 a la seva superfície, que quan són estimulats per ACh inhibeixen la translocació nuclear del factor de transcripció NF-κB i l'activació de la via JAK2-STAT3 [25]. La senyalització del nervi vag adrenèrgic també activa l'alliberament d'ACh que inhibeix l'alliberament de citocines proinflamatòries, incloent-hi TNF i altres mediadors [25]. A més, l'estimulació del nervi vag regula el tràfic de cèl·lules B durant la maduració en cèl·lules productores d'anticossos [25]. En un model de ratolí d'infecció per estreptocòc, Mina-Osorio et al. va demostrar que el VNS va provocar una aturada de la migració de cèl·lules B i una disminució de la secreció d'anticossos, demostrant així que el CAP regula la producció d'anticossos després de l'exposició de les cèl·lules B als antígens [26].

Antiinflamatori Hipotalàmic Hipòfisi Adrenal Eix

En aquesta via, els estímuls inflamatoris provoquen que les fibres vagues sensorials aferents estimulin el NTS, que al seu torn activa les neurones de l'hipotàlem per alliberar l'hormona adrenocorticotròfica (ACTH) per la glàndula pituïtària anterior. Aleshores, les glàndules suprarenals alliberen glucocorticoides per suprimir la inflamació perifèrica [27].

Estimulació del nervi vag

La medicina bioelectrònica és un camp en creixement que utilitza la tecnologia per modular el sistema nerviós com a enfocament per al tractament de malalties i lesions. El VNS implantable va ser aprovat per la Federal Drug Administration als Estats Units per al tractament de l'epilèpsia el 1997 i la depressió resistent al tractament el 2005. També hi ha un interès creixent en les modalitats no invasives per estimular el nervi vag, inclòs el VNS auricular transcutani (taVNS) utilitzant elèctrodes superficials de la pell aplicats a l'orella externa per activar el reflex inflamatori estimulant elèctricament la branca auricular del nervi vag [28]. La concha del cimbal està innervada exclusivament per les fibres aferents del nervi vag, mentre que les branques del nervi vag també innerven les parets posterior i inferior del conducte auditiu [29]. La branca auricular del nervi vag està formada per fibres sensorials aferents que, quan s'estimulan, envien potencials d'acció anterògrads al NTS. Els estudis de ressonància magnètica funcional humana i el potencial del tronc cerebral evocat han demostrat que l'estimulació elèctrica de la concha del plat activa el NTS al cervell [28]. Inicialment vam informar que taVNS en humans va disminuir la producció de citocines mesurada mitjançant cultius d'òrgans de sang sencera estimulats per endotoxines. Vam observar que taVNS va reduir el TNF en un 80 per cent, IL-6 en un 73 per cent i IL{-1 en un 50 per cent en comparació amb els nivells de pretractament en adults sans després de l'estimulació auricular de la concha del plat durant 2-5 min. 5]. Aquests canvis de citocines van durar fins a 24 hores després d'una sola sessió de taVNS, cosa que suggereix que podria ser possible fer-ho com a teràpia un cop al dia. Tanmateix, encara es desconeix molt, incloent-hi la configuració òptima per a l'estimulació elèctrica: ubicació anatòmica, intensitat del corrent elèctric, amplada del pols, freqüència, cicle de treball i durada de la sessió. Fins ara, els assaigs clínics que utilitzen taVNS han emprat desenes de variacions en aquests paràmetres i actualment no es coneix un estàndard òptim per a taVNS [28].

En els darrers anys, el reflex inflamatori mediat pel nervi vag s'ha convertit en un focus d'estudi per al tractament de malalties cròniques mediades per la immunitat. Diversos estudis en animals i humans han demostrat que el VNS té efectes immunomoduladors i condueix a una millora en diverses condicions de malaltia [10]. En un estudi pilot de la malaltia de Crohn, set de cada nou participants van aconseguir una remissió a llarg termini amb VNS mitjançant un dispositiu VNS implantat quirúrgicament [7]. En un altre estudi pilot, es va observar una reducció de les puntuacions de gravetat de la malaltia en sis de cada vuit participants amb malaltia de Crohn [8]. En un assaig d'artritis reumatoide de 18 pacients amb un dispositiu implantat, el VNS va provocar una disminució dels nivells de TNF i una reducció dels símptomes [9].

Actualment hi ha més de 200 estudis registrats a clinicaltrials.gov, i molts informes publicats d'assaigs clínics que mostren el benefici de taVNS per a diverses condicions immunomediades. Un estudi multicèntric d'un sol braç de 30 pacients amb artritis reumatoide moderada a severa va indicar que el taVNS diari va provocar una disminució significativa de les puntuacions d'activitat de la malaltia després de 12 setmanes [30]. De la mateixa manera, un estudi de 16 pacients amb artritis reumatoide amb alta activitat de la malaltia va tenir puntuacions d'activitat més baixes després de 4 dies de taVNS; no hi va haver cap canvi en la puntuació d'activitat en 20 pacients amb baixa activitat de la malaltia [31]. En 6 pacients amb artritis reumatoide tractats amb taVNS dues vegades al dia durant 2 dies, es va informar d'una millora en les puntuacions de gravetat de la malaltia i avaluacions de salut global amb una reducció significativa dels nivells de PCR [5]. A més, un estudi pilot aleatoritzat doble cec de 18 pacients amb lupus eritematós sistèmic que va comparar 5 min de taVNS versus simulació durant 4 dies va reportar una millora en el dolor, la fatiga i les puntuacions de salut global en el grup de tractament amb taVNS als 12 dies [6].

Efectes secundaris de les tavernes

L'estimulació quirúrgica directa del nervi vag eferent s'ha associat amb efectes secundaris de bradicàrdia, motilitat gàstrica, vasodilatació i constricció de les pupil·les, però aquests no han complicat tavernes. En una anàlisi sistemàtica de 1.322 adults tractats amb taVNS, els efectes secundaris més freqüents van ser irritació de la pell, nasofaringitis, mal de cap i marejos; hi va haver un informe de bradicàrdia simptomàtica [32]. Un estudi que examinava els efectes de taVNS en nadons amb retard d'alimentació trobat a taVNS es va tolerar bé sense cap efecte advers [33]. Travis també s'ha utilitzat en altres estudis pediàtrics sense cap efecte advers greu [34-36].

VNS i el ronyó

Un important conjunt d'investigacions preclíniques revela un vincle entre els efectes immunomoduladors del VNS i el ronyó [37–44]. Inoue et al. [40] va trobar que el VNS millora la inflamació i és protector contra la lesió per isquèmia-reperfusió renal en ratolins. L'estimulació del nervi vag 24 h abans de l'insult (però no immediatament abans de l'insult) va donar lloc a una reducció de la creatinina, una millora de la histologia i una reducció de les citocines, els efectes de les quals van durar 48 h. Els experiments van demostrar que la melsa era un component necessari de la senyalització del reflex inflamatori per a l'efecte immunomodulador [40]. En un estudi similar de la lesió de reperfusió, Gigliotti et al. [38] va utilitzar l'ecografia polsada de la melsa en un intent de desencadenar el reflex inflamatori. L'aplicació d'ecografia 24 h abans de la isquèmia va atenuar la lesió renal en ratolins i va reduir les citocines circulants. L'efecte no es va veure en ratolins que van ser esplenectomitzats, demostrant de nou que la senyalització del reflex inflamatori a la melsa és un component crític de la neuromodulació del ronyó [38].

Un article fonamental de Tanaka et al. [45] va traçar dues vies neuronals implicades en la protecció neuroimmune dels ronyons amb VNS en un model de ratolí de lesió per isquèmia-reperfusió mitjançant optogenètica per estimular selectivament les fibres nervioses. L'estimulació anterògrada dels nervis vags eferents i aferents va donar lloc a una protecció renal, i la protecció va ser mediada per la melsa. L'efecte no es va veure en ratolins que van ser esplenectomitzats, i en un altre experiment, la transferència adoptiva d'esplenòcits de ratolins tractats amb VNS va protegir els ronyons de ratolins ingènus. La via eferent vaga va exercir el seu efecte mitjançant l'activació de la CAP, mentre que la via aferent vaga va protegir els ronyons activant la via vago-simpàtica a través del nervi esplènic fins a la melsa, originada a partir de les neurones C1 de la medul·la ventrolateral rostral.

tavernes a la síndrome nefròtica

Atès que el VNS activa el reflex inflamatori, que afecta l'alliberament de citocines i la funció de les cèl·lules B i T, és plausible que el VNS pugui ser un tractament per a la síndrome nefròtica idiopàtica. L'ús reeixit de taVNS en condicions de mediació immune en assajos clínics en animals i humans suggereix un possible paper de taVNS en el tractament de la síndrome nefròtica en nens.

El treball de Tanaka et al. [45] proporciona un marc teòric de com taVNS pot interactuar amb els ronyons en la síndrome nefròtica. Presentem la hipòtesi que l'estimulació de les neurones sensorials aferents de la branca auricular del nervi vag per taVNS condueix a (1) estimulació de l'NTS, (2) activació de les neurones C1 a la medul·la ventrolateral rostral, (3) activació de CAP a través de el nervi esplènic a la melsa, (4) estimulació de la norepinefrina i l'ACh, (5) inhibició de les citocines, les cèl·lules B i la funció de les cèl·lules T, i (6) protecció de lesions relacionades amb la immunitat als podòcits del ronyó. També és possible que taVNS pugui reclutar altres mecanismes (per exemple, l'eix hipotàlem hipotàlamic antiinflamatori suprarenal pituïtari, sistema renina-angiotensina, sistema d'òxid nítric o efectes sobre la síndrome metabòlica i la pressió arterial mediada pel ronyó) i poden afectar directament els podòcits. al ronyó, la qual cosa requereix més investigació. També és raonable considerar que taVNS pot induir l'alliberament de la melsa de T-ChAt, el subconjunt de cèl·lules T reguladores que inhibeix la inflamació viatjant al ronyó per alliberar ACh. Aquests i altres mecanismes hipotètics de VNS en la síndrome nefròtica humana justifiquen un estudi addicional.

Recentment, vam informar dels resultats d'un petit estudi pilot de taVNS en el tractament de set nens amb síndrome nefròtica [46]. En resum, una unitat d'estimulació nerviosa elèctrica transcutània disponible comercialment va oferir estimulació elèctrica a la branca auricular del nervi vag a través de la concha del plat de l'orella esquerra durant 5 min/dia durant 26 setmanes. En tres nens amb FRNS (no en immunosupressió dempeus durant almenys 3 mesos), tots es van mantenir sense recaigudes durant el període d'estudi. El tractament amb taVNS en tres nens amb SRNS (amb medicaments estables durant almenys 3 mesos) va anar acompanyat d'una reducció del 25-76 per cent de la proteinúria en comparació amb la línia inicial. Per a un participant de SRNS, la proteïna de l'orina: creatinina va disminuir de 2,1 a {{10}},5 en 26 setmanes. (Nota: aquest participant va entrar en remissió completa amb una proteïna d'orina: creatinina de 0,2 als 23 mesos després de la publicació de l'estudi.) Com era d'esperar, un participant amb una forma genètica de síndrome nefròtica congènita no va respondre i es va mantenir nefròtic. Els nivells de TNF sèric van disminuir significativament en comparació amb la línia inicial a la nostra població d'estudi durant la teràpia amb taVNS. No s'han informat esdeveniments adversos ni efectes secundaris. Els resultats es van mantenir en tres participants que van continuar amb el tractament diari amb taVNS després de l'estudi (15-21 mesos), mentre que es va produir una recaiguda/augment de la proteinúria en aquells que van suspendre la teràpia.

Direccions futures

Travis té diversos avantatges teòrics com a opció experimental per a la teràpia de la síndrome nefròtica en nens perquè és una modalitat a casa i no farmacològica. Travis també és una teràpia que estalvia esteroides lliure dels efectes secundaris nocius dels medicaments immunosupressors en nens amb síndrome nefròtica. A més, amb els pobres resultats a llarg termini associats amb SRNS, taVNS es podria utilitzar com a teràpia adjunta per reduir la proteinúria, que podria frenar la progressió de la malaltia renal crònica en aquests individus.

En conclusió, els resultats del nostre estudi pilot suggereixen que la teràpia amb taVNS pot ser útil en la prevenció de les recaigudes de la síndrome nefròtica en pacients amb FRNS i disminució de la proteinúria en aquells amb SRNS no congènita. Travis és un enfocament potencialment prometedor, nou, no farmacològic, no invasiu i estalviador d'esteroides en el tractament experimental de la síndrome nefròtica idiopàtica en nens. L'efectivitat i la seguretat de taVNS per a la síndrome nefròtica s'han d'investigar i confirmar amb un assaig controlat aleatoritzat.

Declaració de conflicte d'interessos

La Dra. Sethna va ser consultora de Kite Medical.

Fonts de finançament

La Dra. Sethna va rebre una subvenció del Premi al Desenvolupament de la Carrera Inicial dels Instituts Feinstein. El Dr. Chavan va rebre una subvenció del NIH R01GM132672. El Dr. Tracey va rebre una subvenció de R35GM118182-01. El Dr. Datta-Chaudhuri va rebre subvencions de General Electric i United Therapeutics. El Dr. Zanos va rebre subvencions de General Electric i BARDA. El Dr. Seth Na és el PI del lloc de CureGN i NEPTUNE, finançats pels NIH.

Aportacions de l'autor

Tots els autors van conceptualitzar i dissenyar l'estudi i van revisar críticament el manuscrit per trobar contingut intel·lectual important. Tots els autors van aprovar el manuscrit final tal com es va enviar i accepten ser responsables de tots els aspectes del treball. La doctora Christine B. Sethna va redactar el manuscrit inicial.

Declaració de disponibilitat de dades Totes les dades generades o analitzades durant aquest estudi s'inclouen en aquest article. Més consultes es poden dirigir a l'autor corresponent.

Referències

1 McEnery PT, Strife CF. Síndrome nefròtic en la infància. Maneig i tractament en pacients amb malaltia de canvi mínim, proliferació mesangial o glomeruloesclerosi focal. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. Sistema de dades renals dels EUA. Informe anual de dades de l'USRDS 2017: epidemiologia de la malaltia renal als Estats Units. Am J Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Síndrome nefròtic idiopàtic en nens. Lanceta. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Nens amb síndrome nefròtica resistent als esteroides: resultats a llarg termini de la teràpia seqüencial amb esteroides. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Tractament d'investigació de l'artritis reumatoide amb un dispositiu vibrotàctil aplicat a l'oïda externa. Bioelectron Med. 2019;5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. L'estimulació transcutània del nervi vag auricular redueix el dolor i la fatiga en pacients amb lupus eritematós sistèmic: un assaig pilot aleatoritzat, doble cec i controlat per simulació. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Estimulació crònica del nervi vag a la malaltia de Crohn: un estudi pilot de seguiment de 6-mes. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Un assaig clínic dels efectes de l'estimulació del nervi vague en la malaltia de Crohn biorefractària. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. L'estimulació del nervi vag inhibeix la producció de citocines i atenua la gravetat de la malaltia en l'artritis reumatoide. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et al. Estimulació del nervi vag per al tractament de la inflamació: una revisió sistemàtica de models animals i estudis clínics. Bioelectron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et al. La proteïna inducible per interferó-10 està molt expressada en rates amb nefrosi experimental. Sóc J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 indueix el reclutament de macròfags derivats de monòcits al ronyó, cosa que agreuja la nefrosi d'aminonucleòsids puromicina. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Patogènesi de la síndrome nefròtica idiopàtica infantil: un canvi de paradigma de les cèl·lules T als podòcits. World J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Nivells sèrics de factor de necrosi tumoral alfa en nens amb síndrome nefròtica: un estudi pilot. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Polimorfismes gènics d'interleucina-4 i interleucina-13 en nens amb síndrome nefròtica idiopàtica. Pediatr frontal nov. 2020;198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S, et al. La integració de dades multidimensionals identifica l'activació del factor de necrosi tumoral en la síndrome nefròtica: un model per a la nefrologia de precisió. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y, et al. Correlació dels polimorfismes del gen TNF alfa i IL-10 amb la síndrome nefròtica primària. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al. La sobreexpressió d'interleucina-13 indueix una nefropatia semblant a un canvi mínim a les rates. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab en pacients amb síndrome nefròtica resistent als esteroides. N Engl J Med. 2007;356(26):2751– 2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituximab: és possible la substitució dels inhibidors de la ciclofosfamida i la calcineurina en la síndrome nefròtica dependent d'esteroides? Pediatr Nefrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et al. Nou ús de rituximab per a la síndrome nefròtica dependent d'esteroides en nens. Sóc J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K, et al. Nou model de lesió de podòcits mediat per anticossos anti-nefrina mitjançant una soca de ratolí C57BL/6. Nefrona. 2018; 138(1):71–87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. El descobriment d'autoanticossos dirigits a la nefrina en la malaltia de canvi mínim admet una nova etiologia autoimmune. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mecanismes i rellevància terapèutica de la comunicació neuroimmune. Immunitat. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Reflexos neuronals en inflamació i immunitat. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. La senyalització neuronal a la melsa controla les respostes de les cèl·lules B a l'antigen de la sang. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et al. Direccions actuals en l'estimulació del nervi vague auricular I: una perspectiva fisiològica. Neurosci frontal. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Revisió internacional basada en consens i recomanacions per a estàndards mínims d'informes en investigació sobre l'estimulació transcutània del nervi vag. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. L'oferta nerviosa de l'aurícula humana. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Estimulació no invasiva del nervi vag per a l'artritis reumatoide: un estudi de prova de concepte. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. L'estimulació transcutània no invasiva del nervi vag a curt termini pot reduir l'activitat de la malaltia i les citocines proinflamatòries en l'artritis reumatoide: resultats d'un estudi pilot. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et al. Seguretat i tolerabilitat de l'estimulació transcutània del nervi vag en humans; una revisió sistemàtica. Estimulació cerebral. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH, et al. Rehabilitació combinada d'estimulació transcutània del nervi vag auricular per a problemes d'alimentació del promotor en nadons: un estudi pilot d'etiqueta oberta. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Neuroestimulació per a trastorns gastrointestinals funcionals relacionats amb el dolor abdominal en adolescents: un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat per simulació. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et al. Efectes de l'estimulació transcutània aguda del nervi vag sobre el reconeixement d'emocions en la depressió adolescent. Psicologia Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H, et al. Estimulació transcutània del nervi vag auricular com a teràpia complementària per a l'epilèpsia pediàtrica: un assaig pilot. Comportament de l'epilèpsia. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. L'activació de la via antiinflamatòria colinèrgica per GTS-21 atenua la lesió renal aguda induïda pel cisplatí en ratolins. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA, et al. L'ecografia modula l'eix neuroimmune esplènic en l'atenuació de l'IRA. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470– 81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et al. L'ecografia prevé la lesió per isquèmia-reperfusió renal estimulant la via antiinflamatòria colinèrgica esplènica. J Am Soc Nephrol. 2013;24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. L'estimulació del nervi vag media la protecció de lesions d'isquèmia-reperfusió renal mitjançant alfa7nAChR més esplenòcits. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, et al. Les proteïnes modificades amb isocetal DC activen les cèl·lules T i promouen la hipertensió. J Clin Invest. 2014;124(10):4642–56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et al. La nicotina protegeix el ronyó de lesions per isquèmia/reperfusió renal a través de la via antiinflamatòria colinèrgica. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Les cèl·lules oligoclonals CD8 més T tenen un paper crític en el desenvolupament de la hipertensió. Hipertensió. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F, et al. La denervació renal prevé l'activació de les cèl·lules immunitàries i la inflamació renal en la hipertensió induïda per l'angiotensina II. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. L'estimulació del nervi vag activa dos circuits neuroimmunes diferents que convergeixen a la melsa per protegir els ratolins de lesions renals. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Merchant K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Estimulació transcutània del nervi vag auricular (taVNS) per al tractament de la síndrome nefròtica pediàtrica: un estudi pilot. Bioelectron Med. 2022;8:1.

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】