Lesió renal induïda pel ventilador: els nous biomarcadors són la clau de la prevenció?

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski et al

Resum

La ventilació mecànica s'associa amb augments significatius del risc d'agutronyó lesió(AKI). La taxa deAKIa causa de la ventilació mecànica i la mortalitat associada segueix sent inacceptablement alta. Manquen clarament estratègies preventives i terapèutiques. Induït pel ventiladorronyóEs creu que la lesió es produeix a causa de canvis en l'hemodinàmica que perjudiquenrenalperfusió, alteracions mediades per neurohumorals en el flux sanguini intrarenal i mediadors inflamatoris sistèmics generats per lesions pulmonars induïdes pel ventilador. El risc de lesió del ronyó per aquests mecanismes es pot modificar per una ventilació de protecció pulmonar oberta amb volums corrents baixos i pressió final d'expiració positiva alta. Tanmateix, aquestes estratègies també poden augmentar el risc de lesions en alguns entorns, i els metges tenen mitjans limitats per identificar l'estratègia de ventilació òptima per a cada pacient específic. Nous biomarcadors urinaris han demostrat la capacitat de predir l'IRA abans dels signes clínics clàssics, com ara la disminució de la producció d'orina i l'augment de la creatinina. Aquests biomarcadors poden servir com a indicació primerenca per als intensivistes d'una estratègia de ventilació nociva i el fracàs de la gestió tradicional.

Paraules clauInduït pel ventiladorronyólesió· Biomarcadors d'orina

Cistanche tubulosa prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra

Introducció

Sovint es requereix ventilació mecànica com a intervenció que salva vides en pacients crítics. No obstant això, la ventilació mecànica també augmenta el risc d'agudesaronyólesió (AKI) triple [1]. Les conseqüències de l'IRA en pacients amb ventilació mecànica són importants, ja que la mortalitat independent de l'IRA a la unitat de cures intensives (UCI) és del 30 al 50% [2], i els pacients amb insuficiència respiratòria combinada i IRA tenen una mortalitat del 60-80% [3]. Una àmplia investigació sobre els efectes sistèmics de la ventilació mecànica ha proporcionat informació important sobre els possibles mecanismes de lesió renal induïda pel ventilador (VIKI). Malauradament, la taxa d'IRA en pacients amb ventilació mecànica segueix sent inacceptablement alta i les estratègies preventives i terapèutiques són molt limitades. En aquesta revisió, descrivim el nostre coneixement actual sobre els mecanismes de VIKI i discutim el paper potencial dels nous biomarcadors urinaris com a mitjà per guiar els intensivistes en l'elecció d'una estratègia de ventilació mecànica protectora renal.

Mecanismes i enfocament actual de la lesió renal induïda per la ventilació mecànica

Els efectes renals adversos de la ventilació mecànica es coneixen des de fa més de 70 anys. El 1947, Drury et al. [4] van ser els primers al nostre coneixement que van investigar aquesta noció mesurant l'eliminació d'urea en subjectes humans exposats a diferents nivells de pressió positiva contínua de les vies respiratòries. Van observar una relació clara i inversa entre el nivell de pressió positiva contínua aplicada a les vies aèries i la funció renal, i els autors van concloure que la ventilació mecànica induïa un "estrès circulatori" que es podia identificar per una funció renal reduïda. Estudis posteriors en canins van ajudar a dilucidar els mecanismes implicats demostrant que la ventilació amb pressió positiva provoca una reducció de la producció cardíaca impedint el retorn venós [5]. Més tard es va descobrir que els mediadors neurohumorals alliberats durant la ventilació mecànica també alteren negativament el flux sanguini renal des de l'escorça cap a la medul·la, la qual cosa condueix a la reabsorció de sodi i a una reducció de la taxa de filtració glomerular. La reabsorció de sodi al ronyó requereix una gran utilització d'oxigen [6]; per tant, la ventilació mecànica pot disminuir el lliurament d'oxigen mitjançant efectes hemodinàmics sistèmics mentre que posteriorment augmenta la utilització d'oxigen mitjançant mediadors neurohumorals.

Més recentment, s'ha proposat la lesió pulmonar induïda pel ventilador (VILI) com un altre mecanisme d'AKI mitjançant la diafonia inflamatòria del pulmó al ronyó [7]. Tot i que la ventilació mecànica té un paper important en el suport vital, l'evidència suggereix que determinades configuracions del ventilador poden induir lesions pulmonars en alguns casos o poden empitjorar la lesió pulmonar un cop establerta [8]. La ventilació amb pressió positiva utilitzant volums corrents elevats amb altes pressions transpulmonars associades pot estirar el pulmó i provocar danys a la membrana alveolar-capil·lar (és a dir, volutrauma i barotrauma). A més, algunes unitats pulmonars, especialment aquelles amb una tensió superficial elevada, poden estar en risc de patir lesions pulmonars a causa del col·lapse alveolar repetitiu i la reobertura (és a dir, atelectrauma) [8]. VILI condueix a cèl·lules epitelials i endotelials pulmonars danyades que activen cascades immunitàries innates que donen lloc a l'alliberament de citocines proinflamatòries, com IL-6 i TNF- [8]. Aquestes citocines poden entrar a la circulació sistèmica i propagar cascades inflamatòries al ronyó en un procés anomenat biotrauma [8]. Imai et al. [9] va demostrar que el biotrauma és un mecanisme probable de VIKI mostrant que el sèrum de conills sotmesos a una ventilació perjudicial i de gran volum de marea va provocar apoptosi renal in vitro.

La ventilació de protecció pulmonar oberta fa referència a una estratègia de ventilació destinada a prevenir la VILI i el biotrauma sistèmic amb volums corrents baixos per evitar la sobredistensió alveolar i la pressió final positiva alta (PEEP) per prevenir l'atelectrauma. L'any 2000, els investigadors de la Xarxa de Síndrome de Distress Respiratori Agut van publicar l'estudi històric ARMA, que va demostrar que aquesta estratègia de ventilació de protecció pulmonar oberta va millorar els resultats renals mesurats per dies sense insuficiència renal i va reduir la mortalitat en pacients amb síndrome de distrés respiratori agut [10] . En particular, una revisió sistemàtica i una metaanàlisi recents van revelar que la ventilació mecànica continua sent un factor de risc independent per a AKI malgrat el protocol de ventilació ARMA [1], i actualment no existeixen altres teràpies. Una de les barreres per al desenvolupament de noves teràpies és el fet que els estudis epidemiològics encara no estan clars si la ventilació mecànica moderna és de fet una "causa" de l'IRA més que una associació. Per exemple, és possible que les taxes més altes d'IRA en pacients amb ventilació mecànica es deguin simplement a processos o teràpies comunes de la malaltia comòrbida, com la sedació i els antibiòtics, o simplement a un marcador de gravetat de la malaltia. La causalitat es suggereix fortament pel fet que fins i tot quantitats modestes de pressió positiva aplicades a canins o humans prèviament sans provoquen una caiguda de la producció d'orina [4, 5], però els mecanismes exactes implicats no s'han dilucidat completament. És evident que es necessiten més investigacions en aquesta àrea per demostrar la causalitat i identificar dianes terapèutiques potencialment modificables.

Biomarcadors d'orina en la detecció precoç de VIKI i la ventilació mecànica "específica del pacient" Actualment, el protocol ARMA s'aplica a gairebé tots els pacients de l'UCI com un enfocament "únic per a tots" de la ventilació mecànica. No obstant això, dades recents han suggerit que els volums de marea utilitzats en aquest protocol (6-8 ml/kg de pes corporal ideal) encara poden provocar VILI en alguns pacients, mentre que d'altres poden funcionar millor amb volums de marea lleugerament més alts a causa dels nivells més alts. de sedació necessària per mantenir els volums de marea baixos [11]. El "millor PEEP" per prevenir l'electrauma mentre es manté una perfusió renal adequada tampoc no està clar. Per tant, molts intensivistes creuen que un enfocament més específic per al pacient pot ser millor, i hi ha un treball extens centrat en mesures noves que podrien guiar els metges a triar la configuració del ventilador més adequada per a cada pacient específic [11]. Per exemple, si els metges fossin conscients que la configuració actual del ventilador que estaven utilitzant en un pacient en particular estaven afectant negativament el ronyó, gairebé segur que considerarien un canvi. Recentment, diversos biomarcadors urinaris nous han demostrat la capacitat de predir AKI abans de la detecció clínica. La utilitat d'aquests biomarcadors per prevenir la VIKI encara està per establir-se, però la informació proporcionada podria ser extremadament valuosa per als intensivistes com a sortida en temps real després de l'inici de la ventilació mecànica.

S'ha demostrat que la concentració urinària de l'inhibidor tissular de la metaloproteinasa 2 multiplicada per la concentració de la proteïna d'unió al factor de creixement semblant a la insulina 7 prediu amb precisió el desenvolupament d'AKI de moderada a severa en pacients de la UCI amb insuficiència respiratòria o cardiovascular [12, 13]. ]. Aquesta combinació de biomarcadors s'està utilitzant àmpliament a les UCI de tot el món, i la seva capacitat per conduir a la prevenció d'AKI sembla prometedora. Altres biomarcadors urinaris que són prometedors són els basats en lesions mitocondrials renals descobertes per Whitaker et al. [14, 15]. Aquests investigadors van utilitzar models animals per demostrar que els subproductes mitocondrials, l'ADN mitocondrial [15] i la subunitat ATP sintasa [14], s'alliberen a l'orina després de només 10 minuts d'isquèmia renal i reperfusió. Més tard van demostrar que els nivells urinaris d'aquests fragments mitocondrials prediuen el desenvolupament d'AKI en subjectes humans després de la cirurgia cardiotoràcica. Els biomarcadors basats en mitocondrials poden tenir una utilitat particular per predir VIKI, ja que té sentit mecanicista que VIKI promogui la lesió mitocondrial. Com s'ha dit anteriorment, la ventilació mecànica provoca canvis en el flux sanguini renal que poden disminuir simultàniament el lliurament d'oxigen i augmentar el consum d'oxigen. S'espera que aquest desequilibri en la utilització del lliurament d'oxigen provoqui una lesió mitocondrial renal profunda que és probable que es produeixi abans de la reducció de la producció d'orina i l'elevació de la creatinina.

L'entusiasme per aquests biomarcadors es veu temperat pel fet que falten assajos d'intervenció que demostrin resultats millorats. La prevenció de VIKI ofereix una oportunitat única per a un assaig d'intervenció, ja que no és freqüent que els metges sàpiguen exactament quan es produirà l'estrès renal (per exemple, l'inici de la ventilació amb pressió positiva). Els nivells de biomarcadors urinaris es podrien avaluar abans i després de l'inici de la ventilació mecànica, i els metges podrien canviar o mantenir la configuració del ventilador o considerar un suport hemodinàmic addicional en funció dels resultats. Aquests biomarcadors també es podrien utilitzar en combinació amb puntuacions de lesió pulmonar i avaluacions de mecànica pulmonar per identificar aquells pacients que no responen a la ventilació tradicional de protecció pulmonar oberta i poden requerir bloqueig neuromuscular precoç, posicionament propens o oxigenació de membrana extracorpòria.

Conclusió

L'IRA es produeix habitualment en pacients amb ventilació mecànica i la taxa de mortalitat associada és excepcionalment alta. Malgrat els importants avenços en el nostre coneixement sobre les interaccions pulmó-ronyó, encara queden una sèrie de preguntes sobre els mecanismes exactes implicats en VIKI. Tenint en compte el gran impacte clínic, la infinitat de preguntes obertes per a metges i científics, i l'oportunitat única de les teràpies preventives, advoquem per centrar-nos més en aquest tema. Les noves estratègies terapèutiques serien una addició benvinguda al nostre armamentari i probablement requeriran un enfocament multidisciplinari amb la participació de nefròlegs, pneumòlegs, científics i intensivistes.

Agraïments

El Dr. Mark L. Hepokoski compta amb el suport de NIH T32 DK104717. El Dr. Atul Malhotra és PI de NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 i T32 HL134632 i co-investigador de R21 HL121794, RO1 HL119201 i RO1 HL081823. Com a oficial de l'American Thoracic Society, el doctor Atul Malhotra ha renunciat a tots els ingressos personals externs des del 2012. ResMed, Inc. va fer una donació filantròpica a la UC San Diego en suport d'un centre de son. La doctora Prabhleen Singh és PI en el Premi al Mèrit d'Afers de Veterans (VA) BX002175 i NIH R03 DK101841. El Dr. Crotty Alexander és PI de l'American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX, i an3ATS13 Premi Fundació. El contingut és responsabilitat exclusiva dels autors i no representa necessàriament les opinions oficials de les fonts de finançament.

Declaració de divulgació

Els autors declaren que no hi ha interessos financers competitius.

Referències

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: La ventilació mecànica invasiva com a factor de risc per a lesions renals agudes en malalts crítics: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Associació entre AKI i resultats renals i cardiovasculars a llarg termini en veterans dels Estats Units. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Estratificació pronòstica en pacients crítics amb insuficiència renal aguda que requereixen diàlisi. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Els efectes de la respiració a pressió contínua sobre la funció renal. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mecanismes de disfunció renal durant la ventilació amb pressió final-espiratòria positiva. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Oxigenació renal i hemodinàmica en lesió renal. Nephron 2017;137:260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: La lesió pulmonar induïda pel ventilador augmenta l'expressió ofen els seus mediadors inflamatoris al ronyó. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Lesió pulmonar induïda pel ventilador. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes- have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Injurious mechanical ventilation and end-organ Apoptosi de cèl·lules epitelials i disfunció d'òrgans en un model experimental de síndrome de dificultat respiratòria aguda. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Xarxa de síndrome de dificultat respiratòria aguda, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: ventilació amb volums corrents més baixos en comparació amb els volums corrents tradicionals per a lesions pulmonars agudes i la síndrome de dificultad respiratòria aguda. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Ventilació mecànica en la síndrome de dificultat respiratòria aguda a l'ATS 2016: la recerca d'una estratègia específica del pacient. J Thorac Dis 2016;8(suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld- Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Descobriment i validació de biomarcadors d'aturada del cicle cel·lular en la lesió renal aguda humana. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validation of biomarcadors d'aturada del cicle cel·lular per a lesions renals agudes mitjançant l'adjudicació clínica. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: La subunitat d'ATPsintasa urinària és un nou biomarcador de la disfunció mitocondrial renal en la lesió renal aguda. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: L'ADN urinarimitocondrial és un biomarcador de la interrupció mitocondrial i la disfunció renal en la lesió renal aguda. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.