La deficiència de vitamina D3 provoca disfuncions de la immunitat amb fatiga severa i depressió en una varietat de malalties

ANNA DOROTHEA HÖCK

Oficina de Medicina Interna, Colònia, Alemanya

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resum

Les dades immunes recents sobre la deficiència de vitamina D3 ajuden a entendre més clarament les malalties cròniques de fatiga, com ara els trastorns autoimmunes, el càncer i la síndrome de fatiga crònica (SFC). La via de la vitamina D3 s'activa per l'estrès i requereix suficients dipòsits de precursor 25- hidroxivitamina D3 per a les funcions immunes i cel·lulars adequades. En la deficiència de vitamina D3, la secreció del pèptid antimicrobià catelicidina es redueix, donant lloc a un deteriorament de l'auto/xenofagia. Com a resultat, la fagocitosi, la citotoxicitat, el processament d'antigen i la presentació d'antigen es desregulan. A més, la deficiència de vitamina D3 afecta l'activació dels limfòcits T i B, així com la quantitat, la maduració i la funció de les cèl·lules T assassines naturals reguladores i els seus homòlegs a l'intestí, és a dir, receptor de cèl·lules T, cúmul de diferenciació{{ 11}}limfòcits intraepitelials positius. En conseqüència, la immunitat innata i adaptativa es desregula, i els efectes microbians contribueixen encara més a això. Segueixen infeccions persistents, inflamació crònica i fatiga. La substitució de vitamina D3 en aquestes condicions pot ajudar a prevenir o millorar aquestes condicions cròniques, fins i tot en pacients amb càncer. La vitamina D3 i la deficiència de calci es troben en diverses malalties, com ara trastorns immunològics (1-6) i en condicions amb fatiga crònica (7-15). Alguns informes positius de tractament amb vitamina D (11, 12, 15, 16), indiquen una possible connexió entre la deficiència de vitamina D3 i la fatiga crònica, l'esgotament i la depressió. Aquest article revisa la reactivitat immune relacionada amb els nivells de vitamina D3 i la desregulació energètica en la deficiència de vitamina D3.

Paraules clau: Vitamina D3, Fatiga, Depressió

Un subministrament suficient de vitamina D3 és important per a les funcions adequades de les cèl·lules humanes i la resposta a l'estrès

Després de l'activació de la llum a la pell i un processament enzimàtic posterior, el metabòlit actiu 1,25-dihidroxi vitamina D3 [1,25(OH)2D3] del precursor de la vitamina D3-, també anomenat calcitriol, es sintetitza a partir de la prohormona immediata 25- hidroxicolecalciferol (25OHD3) per l'enzim citocrom p450-hidroxilasa27B1 (CYP27B1). La reacció està mediada als ronyons per la parathormona i depèn del calci (17). Aquesta via endocrina serveix per a la regulació estricta dels nivells de calci sèric (5, 6, 17). Tanmateix, la majoria de cèl·lules també converteixen 25OHD3 en 1,25(OH)2D3 actiu, que serveix com a factor de transcripció para- o autocrí que s'uneix a molts loci genètics (17-22). A més, 1,25(OH)2D3, d'una manera epigenètica, influeix directament en els senyals cel·lulars i en les funcions cel·lulars (21, 23-25). 1,25 (OH) 2D3 és un regulador cel·lular important i influeix en el desenvolupament cel·lular, la diferenciació, la proliferació i el control del cicle cel·lular (20, 21). Diversos tipus d'estrès cel·lular provoquen l'activació de la via de la vitamina D i la generació d'1,25(OH)2D3 requereix un subministrament suficient del precursor 25OHD3 per tal d'establir una resposta protectora eficaç (17, 22). En particular, les funcions immunitàries depenen molt de l'1,25(OH)2D3. El funcionament adequat de les cèl·lules immunitàries depèn de la via de la vitamina D3 iniciada per l'expressió del receptor de la vitamina D (VDR) i de l'enzim activador de la vitamina D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). A més, 1,25(OH)2D3 media la inducció de canals iònics de clorur i calci dependents de voltatge, regulant la secreció de productes cel·lulars, per exemple, transmissors i grànuls immunitaris (23). La complexa interacció dels efectes induïts per la vitamina D3-que condueixen a l'eficàcia immune i a les reaccions immunitàries equilibrades es resumeixen a les figures 1-3.

Les barreres epitelials físiques i funcionals es milloren amb 1,25(OH)2D3

En la primera etapa de defensa a les barreres dèrmiques i mucoses, 1,25(OH)2D3 regula l'expressió gènica de les principals proteïnes responsables de segellar les unions estretes epitelials, és a dir, les claudines, estabilitzant així les barreres de la pell i la mucosa (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 millora la diferenciació de la queratina (33-34), modula la senyalització de la proteïna cinasa activada per mitogen als queratinòcits exercint efectes antiinflamatoris i protectors (35) i regula a la baixa la metaloproteinasa de la matriu{{16} } (36). També 1,25(OH)2D3 protegeix contra els efectes de la radiació (37) i contra la mort cel·lular programada en queratinòcits estressats (38). 1,25(OH)2D3 redueix la capacitat de resposta dels limfòcits T activats per la interleucina-2(IL{-2), disminuint així les reaccions inflamatòries locals induïdes per l'estrès (39).

Figura 1.L'ompliment de vitamina D3 garanteix una eliminació microbiana eficaç, però combinada amb una ràpida protecció antiinflamatòria i immunoregulació.

Influència de 1,25 (OH) 2D3 en els pèptids antimicrobians (AMiPs)

Els AMiP es produeixen després d'un desafiament microbià per cèl·lules epitelials, cèl·lules assassines naturals (NK), limfòcits δ-T i també limfòcits B (28, 29, 40, 41) que serveixen com a barreres bioquímiques importants. Els AMiP desestabilitzen les membranes bacterianes per efectes catiònics i electrostàtics (28, 29, 40). A més, són multifuncionals i s'uneixen a determinats receptors de senyalització cel·lular i a l'ADN (42-45). Interaccionen amb cèl·lules immunitàries, endotelials i epitelials (42, 46, 47), millorant la fagocitosi, l'auto/xenofàgia, la citotoxicitat cel·lular, la quimioatracció de cèl·lules immunitàries, la inducció de cèl·lules T de memòria, l'angiogènesi i la cicatrització de ferides (28, 29, {{{ 18}}, 46, 47). Els AMiP també tenen efectes immunoreguladors mitjançant la supressió de citocines proinflamatòries, la regulació a la baixa de l'expressió del receptor similar al peatge (TLR) i la neutralització d'endotoxines (27, 28, 42, 46, 47). En humans, 1,25(OH)2D3 millora significativament l'expressió de dos pèptids antimicrobians, anomenats catelicidina i defensina-4B (27-29, 40, 49, 50). És important destacar que els AMiP actuen de manera sinèrgica amb 1,25 (OH) 2D3, millorant les funcions immunes innates, així com la regulació a la baixa de la inflamació i la regulació immune adaptativa. En una contramesura, les toxines bacterianes redueixen l'expressió de catelicidina (51). Curiosament, a diferència dels humans, els ratolins sense exposició solar, regulen l'expressió de catelicidina independentment de 1,25 (OH) 2D3 (52). La immunoglobulina secretora A (sIgA), una altra barrera bioquímica de la pell i la mucosa, està recolzada per 1,25(OH)2D3 de manera més aviat indirecta, induint l'expressió del receptor cristal·litzable del fragment d'immunoglobulina A (IgA Fc) als fagòcits que condueix a una unió millorada de sIgA. 53-55). A més, 1,25(OH)2D3 indueix el receptor de quimiocines del motiu CC-10 (CCR10) a les cèl·lules B humanes, donant lloc a una millora de la diferenciació de cèl·lules B a les cèl·lules secretores d'IgA, amb potencial d'apropament a l'intestí ( 56, 57).

Auto/xenofàgia com a reòstat cel·lular important i la seva relació amb 1,25(OH)2D3 i catelicidina

L'autofàgia, una infecció també anomenada immuno- o xenofàgia, és essencial per al funcionament cel·lular i immune (58-62). El material danyat (per exemple, cèl·lules o teixits) es degrada en un procés de diversos passos, i els seus productes s'utilitzen per a l'adaptació funcional, el reciclatge de blocs de construcció i la producció d'energia (58, 60). L'autofàgia funciona com un reòstat, vinculant les condicions internes i externes a les vies de regulació cel·lular (60, 63). Els diferents passos autofàgics (iniciació/inducció amb nucleació; allargament i tancament de la doble membrana autofagosòmica; maduració i fusió amb el lisosoma), generen l'auto(fago)lisosoma, que degrada o extrueix el material ingerit amb una major eficàcia que el fagolisosoma ( 52, 58, 60, 62, 64). Tres sistemes de senyalització cel·lular inicien l'auto/xenofàgia. En primer lloc, la inhibició de l'objectiu dels mamífers de rapamicina (mTOR) - complex relacionat amb AuTophaGy-1 (ATG1); en segon lloc, el complex beclin1/classe III fosfoinositol-3 cinasa C3/proteïna vacuolar associada a la classificació de proteïnes (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); i en tercer lloc, les proteïnes relacionades amb AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 i ATG7-ATG{3-ATG8/proteïna associada a microtúbuls 1A/1B-cadena lleugera 3 (LC3) complex proteic associat al receptor d'àcid gamma-aminobutíric (GABARAP) (59). Aquests sistemes de senyal responen a l'estrès activant TLR, o receptors semblants al domini d'oligomerització d'unió a nucleòtids (NOD), el factor nuclear ĸB (NF-kB) i les citocines proinflamatòries, com l'interferó gamma (IFN-) i el tumor. factor de necrosi-alfa (TNF-), així com augmentant el calci intra o subcel·lular amb l'activació posterior de la proteïna cinasa activada per adenosina monofosfat (AMPK) (59, 63, 66, 67).

És important destacar que als autofagolisosomes, els pèptids propis i no propis s'uneixen a molècules presentadores d'antigen (58, 62), un procés que contribueix substancialment al control immunitari, l'activitat antiinflamatòria i la memòria immune (59, 62, 68-70 ), i inducció de cèl·lules T autotolerants (58, 65). Les cèl·lules epitelials tímiques i els timòcits utilitzen auto/xenofàgia eficaç per a la selecció positiva i negativa de cèl·lules T i B (71). S'ha informat que l'autofàgia desregulada provoca malalties autoimmunes (62, 64) i càncer (63, 72). 1,25(OH)2D3 millora l'auto/xenofagia a múltiples nivells, com ara l'expressió del receptor NOD2, el reclutament d'ATG16L al lloc d'entrada bacteriana (73) o l'activació de PI3KC3, donant suport així a l'inici, la nucleació i l'allargament de la membrana autofagosòmica. 64). Tanmateix, a més, eficient en auto/xenofàgia, és la cooperació tant de 1,25(OH)2D3 com de catelicidina (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Tots dos agents milloren l'expressió del gen beclin-1 (66, 75, 76) i promouen la maduració de l'autofagosoma, així com la fusió lisosomal (26, 64, 74). També augmenten l'acidesa i l'activitat de la proteasa en els autofagolisosomes (66, 74). Curiosament, l'autofàgia alterada compromet l'expressió de la catelicidina, revelant l'acoblament bidireccional entre la catelicidina i l'auto-xenofagia (64). L'auto/xenofàgia depèn a més dels mecanismes de control negatiu (77). Els reguladors de control negatiu inclouen membres de la pròpia maquinària d'autofàgia, com ara el complex ATG16L1 i ATG5-ATG12, el que resulta en una producció reduïda de IL-1, IL{-18 i IFN de tipus I- (58, 62). , 77). 1,25(OH)2D3 contribueix al control negatiu mitjançant la inhibició de senyals proinflamatoris com ara NF-kB, TNF-, IFN- i promovent l'inhibidor de la cinasa dependent de la ciclina P19INK4D (64).

Figura 2.Els efectes immunològics bidireccionals directes i indirectes més importants de la via de la vitamina D3. 25-OHD3 25- Hidroxivitamina D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-dihidroxivitamina D3; receptor de vitamina D VDR; Cèl·lula dendrítica mieloide mDC, cèl·lules T NK Cèl·lules T Natural Killer.

Figura 3.L'esgotament de la vitamina D3- dóna lloc a un defecte immunitari innat substancial, mentre que la intolerància immune adaptativa esperada probablement es veu modificada per mecanismes de subversió immune microbiana, caracteritzats per una marcada tolerància immune, malgrat la inflamació crònica ardent. Es produirà una jerarquia de passos addicionals de desregulació immune, que culminarà amb el problema de la deficiència crònica de calci amb exacerbació de la immunoregulació.

L'endocitosi i la fagocitosi es milloren amb 1,25(OH)2D3 i catelicidina

1,25(OH)2D3 millora l'endocitosi mitjançant l'augment de l'expressió gènica dels receptors de captació d'antigen, inclosos el receptor de manosa i el receptor FC II (CD32) (74, 78). La fagocitosi es promou per la millora mediada per 1,25(OH)2D3-de la maduració dels macròfags, la producció lisosomal de fosfatases àcides i superòxid d'hidrogen (H2O2) i la xenofàgia millorada (1, 5, 28, 50, 79). Tot i que promou l'endocitosi i la fagocitosi, 1,25(OH)2D3 redueix la presentació d'antigen, l'activació de cèl·lules T i la secreció de citocines proinflamatòries (80, 81). La cooperació de 1,25 (OH) 2D3, catelicidina i autoxenofagia optimitzen la neutralització de la producció proinflamatòria de TNF i òxid nítric induïda per endotoxines (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 indueix cèl·lules dendrítiques mieloides immunotolerants i cèl·lules T reguladores

La immunitat innata i adaptativa està relacionada amb les cèl·lules dendrítiques (DC) que orquestren les respostes immunitàries adaptatives i la regulació antiinflamatòria (56, 83, 84). Els subtipus de DC més coneguts són les cèl·lules dendrítiques mieloides (mDCs) i plasmocitoides (pDCs) (56, 83, 85). Els mDC són cèl·lules presentadores d'antigen (86) ​​i porten receptors de superfície d'unió a l'antigen del grup principal d'histocompatibilitat (MHC) (83, 86, 87), així com receptors semblants a MHCI, com ara com el grup de glicoproteïnes del membre de la família de proteïnes de diferenciació-1 (CD1d) (83). Els mDC activats segreguen IL-12 (87, 88) i indueixen poblacions de cèl·lules T diferents, com ara cèl·lules Th1- per a intracel·lulars i cèl·lules Th17- per a patògens extracel·lulars, i Th{{24} }}poblacions amb cèl·lules T reguladores (Treg) per a patògens incompletament destruïts (86, 87). Sense activació, els mDC depenen molt de l'1,25 (OH) 2D3, que indueix una tolerància immune substancial (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Els mDCs immadurs, encara no estimulats, i les seves cèl·lules precursores expressen VDR abundants, en contrast amb els mDC estimulats. Per tant, els mDC més diferenciats, amb menys expressió de VDR, conserven el seu potencial defensiu requerit (56, 84, 88). Tanmateix, fins i tot en l'estimulació antigènica, els mDC són més tolerants quan hi ha 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). La tolerància immune induïda per 1,25(OH)2D3-és provocada per la regulació a la baixa de molècules proinflamatòries en mDC, com ara CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 i el lligand 17 de la quimiocina del motiu CC (CCL17) (56, 84, 88). A més, les molècules d'inhibició immune estan regulades a l'alça, incloent la transcripció semblant a la immunoglobulina-3 (ILT3) i el lligand de mort programada-1 (PDL-1) (56, 84). Com a resultat, els mDC segreguen menys IL-12, però més IL-10 i factor de creixement transformador (TGF) (26, 56, 91), promovent així un canvi de Th17 i Th9 a CD4 regulador més CD25. més Tregs (3, 92, 93).

Els treg expressen un augment dels receptors inhibidors, com ara FOXP3 i l'antigen limfocític citotòxic-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). És interessant la inducció de tolerància mútua observada entre DC i Tregs (56, 96). No obstant això, la inducció d'una polaritat Th2- significativa per 1,25(OH)2D3 s'ha posat en dubte recentment (97). La tolerància a les cèl·lules T induïda per 1,25(OH)2D3- també està mediada per l'acció directa sobre les cèl·lules T activades (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 redueix l'activitat proliferativa de les cèl·lules Th1 reduint l'expressió de citocines proinflamatòries com IL-2, IFN- i TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 també millora la secreció de cèl·lules T d'IL-4 i IL-13 (90) induint la proteïna inhibidora de l'estrès i la traducció citidina citidina-adenosina-adenosina-timidina motiu de caixa (CCAAT). )/ proteïna homòloga (CHOP) (101, 102), i indueix importants factors de transcripció Th2, com el transductor de senyal i l'activador de la transcripció-6, i la proteïna d'unió a GATA, i CD 200 , una molècula semblant a la immunoglobulina en CD4 més limfòcits T, que inhibeix la diferenciació Th17 (103). La tolerància protectora de la mucosa també és induïda per 1,25(OH)2D3 millorant l'homing de la mucosa de les cèl·lules dendrítiques immunoreguladores (1, 28, 104-106). La inducció induïda per l'estrès i 1,25(OH)2D3-de la proteïna reguladora de la vitamina D (VDUP1) suprimeix a més els limfòcits proinflamatoris a la làmina pròpia (107). A diferència dels mDC, els pDC estan especialitzats per al control de virus mitjançant la secreció d'IFN (56, 84, 89). També indueixen Tregs, però semblen ser independents de 1,25(OH)2D3 (56). Els pDC indueixen Tregs i tolerància immune adaptativa de diverses maneres: i) mitjançant la regulació positiva del lligand coestimulador inducible (ICOSL) amb o sense secreció d'indoleamina 2, 3- dioxigenasa (IDO) (84, 108), ii ) mitjançant l'expressió regulada a l'alça d'IL-27, IL{-10 i TGF- 1-inhibició mediada de la polarització de Th17 (84, 85), iii) per secreció del polipèptid intestinal vasoactiu (VIP). ) en condicions com la inflamació crònica i/o l'autoimmunitat (109), i iv) per la limfopoietina estromal tímica (TSLP) per pDCs o cèl·lules epitelials (84, 110). Els tregs també són induïts per l'àcid retinoic (84, 111).

Cèl·lules catelicidina i NK en immunitat innata i adaptativa

Les cèl·lules NK s'activen per contacte directe DC/NK i cooperen amb CD8 més cèl·lules T citotòxiques (112, 113). Es poden rebre i enviar senyals d'activació addicionals de manera bidireccional des de macròfags, leucòcits polimorfonuclears, limfòcits T i B, cèl·lules de mast i epitelials, o com a senyals inhibidors de Tregs (112, 114, 115, 116). Les cèl·lules NK segreguen pèptids antimicrobians com ara -defensina i catelicidina (48, 115, 117) i indueixen efectes antiinflamatoris, immunoreguladors (118) i de memòria immune (112, 113, 115). La seva maduració i funció depenen del medi de senyalització ambiental (112-114, 118, 119). Tanmateix, l'avaluació in vivo fiable de les funcions de les cèl·lules NK està limitada per una cinètica cel·lular complexa i senyals variables de l'entorn circumdant (114, 120, 121). Les cèl·lules efectores NK "esgotades" es van descriure en processos infecciosos crònics (113). A causa d'aquestes complexes relacions, els efectes reportats de 1,25 (OH) 2D3 a les cèl·lules NK continuen sent contradictoris. Alguns informes descriuen efectes inhibidors (122), amb una activació deprimida de cèl·lules NK i citotoxicitat en rates (123-125), una reducció de la quimiotaxi de les cèl·lules NK contra els eosinòfils i una reducció de la secreció d'IL-8 induïda per IL-15- ( 126). Altres van mostrar inhibició de l'activació de cèl·lules NK per 1,25(OH)2D3, però cap inhibició de la citotoxicitat, amb inhibició inversa després de l'activació immune amb secreció d'IL-2 o addició exògena d'IL-2 (127, 128) . En contrast aparent, es va observar una citotoxicitat millorada de cèl·lules NK després del tractament amb vitamina D3 activa (calcitriol) en pacients en hemodiàlisi (129). La citotoxicitat NK millorada cap a les cèl·lules canceroses va resultar d'un augment de catelicidina induït per 1,25(OH)2D3- (46, 48). Els efectes positius indirectes sobre la citotoxicitat de NK van ser mediats per l'augment induït per 1,25(OH)2D3- de la síntesi de glutatió (130, 131) i per l'augment de l'extracel·lular induït per 1,25(OH)2D3- nivells de calci amb activitat elevada de proteïna cinasa C (PKC) i N alfa-benzil-oxicarbonil-L-lisina tiobenzil esterasa (BLT) (132). A més, la diferenciació i la maduració de cèl·lules NK es van augmentar amb l'expressió VDUP1, un efecte que es podria millorar encara més amb l'afluència diferencial de calci cel·lular (107, 133).

El receptor de vitamina D i 1,25(OH)2D3 són els més importants per a les cèl·lules T NK invariants

Les cèl·lules T NK expressen receptors específics de tipus NK i de cèl·lules T (134, 135). La majoria de cèl·lules T NK pertanyen al subgrup de cèl·lules T NK invariants, també anomenades cèl·lules NK de classe I (110, 136- 139), que s'assemblen funcionalment a Tregs en lloc de cèl·lules NK (134, 135). Es consideren els més essencials per a l'equilibri immunològic general (134, 140, 141). El terme "invariant" fa referència al seu receptor especial de cèl·lules T (TCR) semiinvariant, amb una cadena alfa invariant i una cadena beta restringida (140). A diferència de les cèl·lules T convencionals, secreten constitucionalment IL-4 i IFN-, i augmenten la secreció ràpidament després d'un desafiament immune (134-136). IL-4 és important per a l'activació immune de cèl·lules B (142) i prevé la sobreestimulació immune, la inflamació crònica i l'autoimmunitat (136). En canvi, l'IFN- és important per a l'eliminació viral, una activació immune addicional, la defensa antimicrobiana (143, 144) i la maduració del fagosoma (52). Igual que les cèl·lules NK, les cèl·lules T NK invariants exerceixen tant activitat d'activació immune com d'immunoregulació, i uneixen les funcions immunitàries innates i adaptatives mitjançant una conversa mútua i multidimensional (145-148). Augmenten les respostes citotòxiques de CD8 més les cèl·lules T mitjançant la inducció de l'expressió de CD70 a les cèl·lules dendrítiques (147). Les cèl·lules T NK invariants consisteixen en diversos subgrups amb diferències funcionals (145, 146). El seu nombre sembla reduït en certes malalties autoimmunes (145, 146). Les cèl·lules T NK invariants estan estretament connectades amb la via de la vitamina D (100, 136-139). El desenvolupament i la funció d'un precursor de cèl·lules T NK invariants intratímics doble positiu depenen exclusivament de l'expressió VDR intratímica i de la inducció depenent de VDR del receptor MHCI CD1d no clàssic (100, 136-139). CD1d s'associa estructuralment amb 2-microglobulina, de manera similar al receptor MHCI (134, 140). El receptor CD1d presenta autoantígens, preferentment lípids endògens i glicolípids (136, 138, 141). Les cèl·lules T NK invariants són autoreactives, però no autodestructives (134, 136-138).

Mentre que la selecció agonista de cèl·lules T NK invariants es completa al tim, la maduració completa es completa a la perifèria on les cèl·lules T NK invariants habiten preferentment el fetge i la melsa (140, 141, 143, 145). Durant els seus passos específics de diferenciació, les cèl·lules T NK invariants perden CD8, sovint també co-receptor CD4 (100). Comencen a expressar receptors del llinatge NK, com el receptor de proteïnes de membrana integral de tipus II activador (NKG2D), membresde la família Ly-49, i finalment el marcador associat a cèl·lules assassines naturals (NK) NK1.1 (CD161) (138) i el receptor CD44 de memòria de cèl·lules T (137). Durant aquests passos de maduració, s'adquireixen propietats immunoreguladores amb protecció contra patògens, càncer i autoimmunitat (145, 146). Curiosament, no només es requereix 1,25 (OH) 2D3, sinó també VDUP1 per al desenvolupament invariant de cèl·lules T NK (133). Els estudis sobre ratolins amb un VDR eliminat van revelar un nombre reduït de cèl·lules T NK invariants i una secreció reduïda d'IFN i Il-4 després del desafiament d'antigen (100, 136, 149, 150). La maduració cel·lular es va veure compromesa, amb la incapacitat d'augmentar els receptors CD44 plus i NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Els ratolins de tipus salvatge amb deficiència de vitamina D 3- havien reduït el nombre de cèl·lules T NK invariants a causa de l'augment de l'apoptosi al tim, però després de la suplementació de vitamina D3 tenia una funció cel·lular gairebé normal (100, 106, 138, 150). Tanmateix, la substitució de 1,25 (OH) 2D3 no va restaurar completament els nombres de cèl·lules T NK invariants, un efecte fins i tot transferit a la seva descendència, possiblement a causa dels canvis epigenètics induïts per la deficiència de vitamina D3 (150). Tant els animals amb deficiència de vitamina D com de VDR eren propensos a desenvolupar malaltia inflamatòria intestinal i encefalomielitis induïda experimentalment (32, 100, 106, 149).

Les cèl·lules TCR CD8 intraepitelials són cèl·lules de mucosa intestinal equivalents a cèl·lules T NK invariants i essencials per a l'equilibri immunològic local

A l'epiteli intestinal, s'ha trobat que una població cel·lular s'assembla funcionalment a les cèl·lules T NK invariants (32, 100, 106, 136). També es desenvolupen a partir de la mateixa cèl·lula precursora NK invariant intratímica. Igual que les cèl·lules T NK invariants, depenen de la selecció d'agonistes intratímics, són autoreactives sense autodestrucció i presenten fenotips de cèl·lules reguladores o de memòria (32, 100). A diferència de les cèl·lules T NK invariants, expressen una cadena CD8 més homodimèrica específica de l'intestí en presència d'IL-15 (152) i s'identifiquen com a TCR més CD8 més limfòcits intraepitelials (100, 106, 136) . La mucosa intestinal dels animals amb eliminació de VDR només conté la meitat de cèl·lules CD8 plus, i els limfòcits intraepitelials CD4/CD8 estan totalment absents, presumiblement a causa d'un error d'homing intestinal (3, 100, 106, 136).

Les cèl·lules B activades expressen VDR i les interaccions amb cèl·lules B/cel·lules T NK invariants modulen les respostes immunitàries

Les cèl·lules B activades, com les cèl·lules T activades, expressen VDR. Mediats pel seu receptor de cèl·lules B específics per a l'antigen, els limfòcits B també presenten antígens i donen suport a la fagocitosi (153, 154). Finalment, les cèl·lules B activades segreguen catelicidina i, mitjançant la interacció amb 1,25(OH)2D3 i la catelicidina, contribueixen a la defensa i l'equilibri immunitari òptims (155, 156). 1,25(OH)2D3 inhibeix directament la proliferació de cèl·lules B estabilitzant l'inhibidor de la cinasa dependent de la ciclina p27 (157). També inhibeix la diferenciació de cèl·lules B de memòria "post-switch" i cèl·lules plasmàtiques i redueix la producció i la secreció d'immunoglobulines, per exemple mitjançant la inhibició de la senyalització CD40 (56, 157, 158), particularment de la IgE (158). 1,25(OH)2D3 promou l'apoptosi dels limfòcits B, la secreció d'IL-10 i l'expressió de CCR10 (56, 157). És important destacar que s'han informat diversos tipus d'interaccions entre cèl·lules B i cèl·lules T NK invariants. En primer lloc, les cèl·lules T NK invariants admeten la producció d'anticossos de cèl·lules B i la proliferació de cèl·lules B de memòria, fins i tot sense ajuda de cèl·lules T CD4-(159). En segon lloc, les cèl·lules T NK invariants redueixen la proliferació i promouen l'apoptosi de les cèl·lules B de la zona marginal (MZB) que expressen CD1d i IL-18- autorreactives esplèniques i que posseeixen potencial autoimmune innat (160-163). En tercer lloc, les cèl·lules T NK invariants milloren la proliferació de cèl·lules B fol·liculars immunoreguladores (162), mentre que, per contra, les MZB i les DC activen les cèl·lules T NK invariants (164). A més, una alta expressió superficial de CD1d en cèl·lules B immadures sembla essencial per a la proliferació i diferenciació de cèl·lules T NK invariants (165). Els pacients amb lupus eritematós sistèmic (LES) tenen un defecte de transport subcel·lular específic de les cèl·lules B de CD1d que causa quantitats reduïdes de CD1d superficial. També tenen un nombre reduït de cèl·lules T NK invariants amb una disminució de l'estimulació IL-2 i una disminució de la secreció d'IFN i TNF, mentre que la secreció d'IL{-10 augmenta (165). Aquest defecte de transport no es va trobar en altres cèl·lules immunitàries. En aquests experiments es va excloure un defecte intrínsec de cèl·lules T NK invariants. Per motius desconeguts, l'expressió normal de la superfície CD1d en altres tipus de cèl·lules, com ara timòcits corticals, zona del mantell dels ganglis limfàtics i MZB de melsa i monòcits en repòs no podien compensar aquest defecte intrínsec de cèl·lules B específics del SLE (165). El més interessant és que els pacients amb LES que van respondre al tractament amb rituximab van mostrar característiques CD1d restaurades en cèl·lules B CD1dhi immadures i normalització del nombre, activació i funció de cèl·lules T NK invariants (165).

Discussió

Com es mostra aquí, els nivells de vitamina D3, el metabolisme i la immunoreactivitat fisiològica estan íntimament relacionats. Uns nivells i activitats insuficients de D3 poden causar una desregulació immune, donant lloc a diverses malalties i poden influir negativament en el curs de diverses malalties. Els símptomes inicials dels nivells baixos de 25OHD3 són la fatiga intermitent i les infeccions recurrents que es remeten estacionalment o després de les vacances. De manera insidiosa, la síndrome de fatiga crònica pot desenvolupar-se amb el temps, normalment promoguda per condicions de vida estressants i exhaustives, infeccions, lesions traumàtiques o tòxiques. Característiques de la síndrome de fatiga crònica/miàlgica

L'encefalopatia (CFS/ME) és una fatiga severa i incapacitant, l'absència de febre malgrat un malestar general que s'assembla a una infecció aguda i l'agreujament de les discapacitats funcionals induït per l'esforç, així com molts símptomes addicionals, en particular dolor generalitzat, trastorns del son i molèsties gastrointestinals. Falta un dany orgànic evident, mentre que predominen els símptomes depressius reactius. El canvi de símptomes a la fibromiàlgia (FMS) sembla ser la regla quan els pacients envelleixen. Normalment, la FMS es correlaciona amb trastorns crònics de l'esquelet de baixa activitat inflamatòria i dolors neuropàtics. No obstant això, moltes persones no adquireixen CFS/ME o FMS. Pateixen malalties clares que se suposa que són provocades per la deficiència o la insuficiència de vitamina D3. Normalment, la fatiga discapacitant acompanya les malalties inflamatòries i autoimmunes cròniques, així com el càncer, mentre que la fatiga menys severa acostuma a ser reportada pels pacients amb degeneració crònica dels teixits. També s'ha observat fatiga crònica severa en malalties psiquiàtriques. Sovint, els pacients veuen la fatiga com el més incapacitant entre tots els altres símptomes de la malaltia. Tot i que estan sorgint pistes que un 25OHD3 baix pot causar fatiga crònica, un estil de vida i un comportament alterats també ho explicarien, en particular pel que fa als pacients que semblen depressius o esgotats. A més, la mesura de la fatiga crònica és molt subjectiva.

Tanmateix, el diagnòstic de depressió o esgotament també és subjectiu, en particular quan no es considera el diagnòstic diferencial de CFS/FMS o FMS. En canvi, en les malalties inflamatòries cròniques, autoimmunes o malignes, els metges consideren que la fatiga és indubtablement induïda per la malaltia. Per tal de superar el prejudici habitual contra la fatiga crònica, cal tenir en compte que la inflamació no només pot induir fatiga, sinó també alteració de la funció mitocondrial, auto/xenofagia o acoblament excitació-metabolisme a causa de la disminució de les reserves de calci subcel·lular (22, 166, 167). Afortunadament, un nombre creixent d'autors reconeixen la importància de la vitamina D en la immunoregulació (168-180). Els estudis epidemiològics informen d'una correlació entre un nivell insuficient de 25OHD3 i diverses malalties immunes, com ara infeccions pulmonars cròniques (168-170), esclerosi múltiple (171-174), LES (175, 180), diabetis i cardiovasculars. malalties (22, 176) i càncer (7, 177-179). A més, es van trobar nivells baixos de 25OHD3 i una immunoreactivitat elevada contra el virus d'Epstein-Barr abans de l'aparició de l'esclerosi múltiple (171) i es va trobar una regulació positiva de VDR i CYP27B1 en lesions actives (174). Els nivells baixos de 25OHD3 també es van correlacionar amb la recurrència de lesions inflamatòries espinals (172) i la supervivència reduïda en càncer d'ovari (179). Es va trobar que les variacions genètiques en els enzims de la via de la vitamina D augmentaven el risc d'esclerosi múltiple (173) i de carcinoma diferenciat de tiroides (178). Els nivells baixos de 25OHD3 també van prevaler en pacients amb FMS i CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). En contrast amb aquests estudis epidemiològics, els estudis d'intervenció són encara poc freqüents i de petita mida. Després d'un any de tractament amb 2,000 UI (50 ug)/dia de colecalciferol, van millorar els marcadors inflamatoris i hemostàtics i l'activitat de la malaltia en el LES (180).

Aquest és el nostre producte contra la fatiga! Feu clic a la imatge per a més informació!

Una dosi de 800 UI (20 ug) de colecalciferol/dia aplicada durant 2.5-10 mesos va millorar la fatiga en pacients amb miastènia gravis (10). Els resultats de la rehabilitació van millorar després de la suplementació de vitamina D en aquells amb múltiples malalties (16). 4,000 UI (100 μcg) de colecalciferol/dia durant un any va reduir significativament les infeccions recurrents de les vies respiratòries (169). És important destacar que un estudi pilot va mostrar una millora clara de la funció oxidativa mitocondrial després de la normalització dels nivells de 25OHD3 en 12 pacients amb deficiència severa de vitamina D3- amb fatiga crònica i miopatia (166). No obstant això, encara falten grans estudis d'intervenció i proves clares de la utilitat del tractament amb vitamina D3. Una de les causes de la reticència òbvia a realitzar estudis d'intervenció més grans pot ser el debat en curs i la incertesa general sobre les dosis i els possibles efectes secundaris del tractament amb vitamina D3. Es garanteix un diagnòstic oportú de la deficiència o insuficiència de vitamina D3 subjacent i un tractament adequat, fins i tot en l'etapa de fatiga crònica inexplicada. Mesurar els nivells sanguinis del precursor 25OHD3 és fàcil i rendible. En canvi, un nivell elevat del metabòlit actiu 1,25(OH)2D3 no indica una suficiència de vitamina D, però podria ser una pista important per a la deficiència de calci, presumiblement associada a l'autoimmunitat (2).

La suficiència es defineix com a nivells de 25OHD3 per sobre de 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Els nivells de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indiquen insuficiència, els per sota de 10 ng/ml (25 nmol/l) deficiència clara. La teràpia és igual de fàcil. El colecalciferol es pot aplicar per via oral i es recomana la substitució diària contínua. La dosi terapèutica oscil·la entre 4,000 i 10,000 UI (100-250 ug)/dia. Es justifiquen dosis més altes d'unes 10,000 UI/dia i substitució de minerals o altres cofactors simultàniament per superar la eventual resistència a la vitamina D3, com ara la deficiència de calci. A diferència dels fàrmacs recomanats habitualment per a malalties inflamatòries cròniques, autoimmunes o malignes, el colecalciferol és molt econòmic. El tractament precoç de la fatiga crònica i les infeccions recurrents poden prevenir la CFS/ME en tota regla. L'elevar els nivells de 25OHD3 en les primeres etapes de les malalties pot millorar el curs i escurçar el temps necessari per a la teràpia d'inducció, reduint així els costos totals del tractament. Els efectes secundaris nocius, sovint potencialment mortals, dels compostos biològics, citostàtics o immunosupressors moderns es poden evitar o almenys reduir. La incidència de recaigudes i la resistència al tractament poden disminuir, així com la càrrega de la malaltia i els costos de la teràpia. Tanmateix, la utilitat i la rendibilitat del cotractament amb vitamina D3 necessiten una investigació addicional a partir d'estudis clínics d'alta potència i dissenyats amb cura.

Referències

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL i Hewison M: Vitamina D en defensa de la resposta immune humana. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ i Proal AD: metabòlits de vitamina D com a marcadors clínics en malalties autoimmunes i cròniques. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH i Cantorna MT: les vies convergents condueixen a una sobreproducció d'IL-17 en absència de senyalització de vitamina D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Malaltia celíaca adulta: les presentacions reumàtiques són freqüents. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: La vitamina D i el sistema immunitari: noves perspectives sobre un tema antic. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF i Chen TC: Deficiència de vitamina D: un problema mundial amb conseqüències per a la salut. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N i Bruera E: Informe preliminar: Deficiència de vitamina D en pacients amb càncer avançat amb símptomes de fatiga o anorèxia. Oncòleg 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK i Fischer PR: insuficiència de ferro i hipovitaminosi D en adolescents amb fatiga crònica i intolerància ortostàtica. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M i Thurgood S: nivells sèrics d'hidroxivitamina D 25- en la síndrome de fatiga crònica: una enquesta retrospectiva. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I i Punga AR: deficiència de vitamina D en pacients amb miastènia gravis i millora de la fatiga després de la suplementació de vitamina D3: un estudi pilot. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: una revisió del dolor miofascial i els factors de fibromiàlgia que afavoreixen la seva persistència. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck dC. Cations divalents, hormones, psique i soma: quatre informes de casos. A: Síndrome de fatiga crònica. Revisions crítiques i avenços clínics. De Meileir K i Patarca-Montero R (eds.) Nova York, Haworth Medical Press. pp. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G i Gates F: densitat òssia i composició corporal en dones joves amb fatiga crònica. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S i Lagerløv P: estat de vitamina D en pacients amb dolor musculoesquelètic, fatiga i mal de cap: un estudi descriptiu transversal en una pràctica general multiètnica a Noruega. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Resolució de la hipersomnia després de la identificació i tractament de la deficiència de vitamina D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM i Holick MF: vitamina D i rehabilitació: millora dels resultats funcionals. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS i Hewison M: Actualització de la vitamina D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ i Seth T: vitamina D i absorció intestinal de calci. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS i Hewison M: Tornar al futur: una nova mirada a la "vella" vitamina D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC i Jurutka PW. Receptor nuclear de vitamina D: lligands naturals, estructura-funció molecular i control transcripcional de gens vitals. A: Vitamina D. Tercera edició. Feldman D, Pike JW i Adams JS (eds.). Nova York, Academic Press, pàg. 137-170, 2011.

21 Morris HA i Anderson PH: Accions autocrines i paracrines de la vitamina D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M i Cross HS: Malalties cròniques relacionades amb la vitamina D i la insuficiència de calci: fisiopatologia molecular i cel·lular. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT i Norman AW. Dinàmica conformacional d'esterols de vitamina D/VDR i accions no genòmiques. A: Vitamina D. Tercera edició. Feldman D, Pike JW i Adams JS (eds.). Nova York, Academic Press, pàg. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minirevisió: noves tasques per a un receptor ja ocupat. Endocrinologia 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW i Meyer MB: El receptor de la vitamina D: nous paradigmes per a la regulació de l'expressió gènica per 1,25-dihidoxivitamina D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: La vitamina D i la intracrinologia de la immunitat innata. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamina D i accions moleculars sobre el sistema immunitari: Modulació de la innata i autoimmunitat. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: El paper de la vitamina D en la immunitat innata: activitat antimicrobiana, estrès oxidatiu i funció de barrera. A: Vitamina D. Tercera edició. Feldman D, Pike JW i Adams JS (eds.) Nova York, Academic Press, pàg. 1811-1823, 2011.

29 Blanc JH. Vitamina D i immunitat innata. A: Vitamina D. Tercera edició. Feldman D, Pike JW i Adams JS (eds.). Nova York, Academic Press, pàg. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N i Chiba H: proteïnes d'unió estreta claudin{{1 }} i -12 són crítics per al Ca2 dependent de la vitamina D més l'absorció entre els enteròcits. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M i Li YC: nou paper del receptor de vitamina D en el manteniment de la integritat de la barrera mucosa intestinal. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: vitamina D i funció immune de la mucosa. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S i Zlotogorsky A: controls endocrins de l'expressió de queratina. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN i Slominski AT: 20-La hidroxivitamina D3, un producte de la hidroxilació de la vitamina D3 mitjançant el citocrom P450scc, estimula la diferenciació dels queratinòcits. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E i Ravid A: la resposta inflamatòria dels queratinòcits i la seva modulació per vitamina D: el paper de les vies de senyalització MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A i Koren R: regulació a l'alça de les produccions de MMP- 9 per TNF als queratinòcits i la seva atenuació per la vitamina D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R i Ravid A: La vitamina D protegeix els queratinòcits dels efectes nocius de la radiació ionitzant. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R i Ravid A: mort cel·lular programada de queratinòcits estressats i la seva inhibició per la vitamina D: el paper de les vies de senyalització de la mort i la supervivència. Apoptosi 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A i Ravid A: 1,25-La dihidroxivitamina D3 actua directament sobre els limfòcits humans i interfereix amb la resposta cel·lular a la interleucina-2. Immunofarmacologia 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: La via dels pèptids antimicrobians de la vitamina D i el seu paper en la protecció contra la infecció. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H i ​​Gudmundsson GH: S'expressen els pèptids antimicrobians i quimiotàctics humans LL-37 i les alfa-defensines. per poblacions específiques de limfòcits i monòcits. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C i Bals R: El pèptid antimicrobià LL-37 modula la resposta inflamatòria i de defensa de l'hoste dels neutròfils humans. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH i Agerberth B: pèptids antimicrobians importants en la immunitat innata. FEBRER J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y i Agerberth B: El paper del pèptid multifuncional LL-37 en la defensa de l'hoste. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O i Oppenheim JJ: El paper dels pèptids i proteïnes antimicrobianes dels mamífers en el despertar de les defenses innates de l'hoste i la immunitat adaptativa. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: pèptids de defensa de l'hoste_Un pont entre les respostes immunitàries innates i adaptatives. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ i Hancock RE: propietats immunomoduladores de defensines i catelicidines. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD i Gallo RL: El pèptid de defensa hoste catelicidina és necessari per a la supressió del creixement del tumor mediada per cèl·lules NK. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR i Spector SA: La inducció de l'autofàgia per la vitamina D inhibeix tant Mycobacterium tuberculosis com el virus de la immunodeficiència humana tipus 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F i Malaguarnera L: Vitamina D3: Un immunomodulador útil. Immunologia 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM i Nizet V: ClpX contribueix a la resistència i la virulència dels pèptids de defensa innata fenotips de Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR i Modlin RL: la vitamina D és necessària per a l'activitat antimicrobiana mediada per IFN- - dels macròfags humans. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C i Winkler S: modulació de l'expressió del receptor Fc d'IgA, IgE i IgG en fagòcits mononuclears humans per 1 ,25-dihidroxivitamina D3 i citocines. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L i Fanger MW: l'expressió dels receptors d'IgA en monòcits humans i cèl·lules HL-60 tractades amb calcitriol. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF i Fanger MW: funció efectora mediada per IgA de les cèl·lules HL-60 després del tractament amb calcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Control de la immunitat adaptativa mitjançant agonistes del receptor de vitamina D. A: Vitamina D. Tercera edició. Feldman D, Pike JW i Adams JS (eds.). Nova York, Academic Press, pàg. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z i Yoshie O: 1,25-dihidroxivitamina D3 indueix l'expressió de CCR10 en cèl·lules B humanes que es diferencian terminalment. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V i Levine B: autofàgia, immunitat i adaptacions microbianes. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: L'autofàgia com a paradigma d'immunitat innata: ampliant l'abast i el repertori dels receptors de reconeixement de patrons. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G i Levine B: Autofàgia i la resposta integrada a l'estrès. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I i Codogno P: Autophagy in health and disease. 1. Regulació i importància de l'autofàgia: una visió general. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE i Lee HK: Autofàgia en el reconeixement innat dels patògens i la immunitat adaptativa. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B i Kroemer G: Autofàgia en la patogènesi de la malaltia. Cel·la 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S i Sun J: vitamina D, receptor de vitamina D i macroautofàgia en la inflamació i la infecció. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW i Levine B: Autofàgia en la salut humana i la malaltia. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F i Jäättelä M: L'anàleg de vitamina D EB1089 desencadena canvis lisosomals dramàtics i beclin 1- mort cel·lular autofàgica mediada. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: proteïna quinasa activada per AMP. Un regulador universal de l'autofàgia. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S i Macleod KF: Autophagy: Cellular and molecular mechanisms. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W i He YW: Macroautofagia en el desenvolupament i la funció dels limfòcits T. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N i Lafont F: Ubiquitylation i autofagia en el control de les infeccions bacterianes i respostes relacionades. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M i Klein L: Autofàgia i educació de cèl·lules T al tim: Menja't per conèixer-te. Cicle cel·lular 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D i Golab J: vies proteolítices implicades en la modulació dels nivells de CD20. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S i Philpott DJ: Les proteïnes Nod vinculen la detecció bacteriana i l'autofàgia. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K i Reiner NE: anàlisi quantitativa de la fusió de fagolisosomes en cèl·lules intactes: inhibició per lipoarabinomannan micobacterià i rescat per 1,25-dihidroxivitamina D{{3} }fosfoinosítid 3- via de la cinasa. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM i Jo EK: La vitamina D3 indueix l'autofàgia en monòcits/macròfags humans mitjançant la catelicidina. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 uneix l'autofàgia, l'apoptosi i la diferenciació. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Regulació negativa de l'autofàgia. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV i Narayanan PR: Efecte de la vitamina D3 sobre el potencial fagocític dels macròfags amb Mycobacterium tuberculosis viu i resposta limfoproliferativa a la tuberculosi pulmonar. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y i Bar-Shavit Z: alteració de la diferenciació de macròfags derivats de la medul·la òssia en la deficiència de vitamina D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C i Mathieu C: 1, 25-Dihidroxivitamina D3 redueix la capacitat inflamatòria i estimuladora de cèl·lules T dels macròfags mitjançant un mecanisme dependent de IL-10-. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N i Levy RB: 1,25-La dihidroxivitamina D3 estimula la fagocitosi però suprimeix l'expressió de l'antigen HLA-DR i CD13 en fagòcits mononuclears humans. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM i Stephens DS: Els pèptids antimicrobians i l'endotoxina inhibeixen l'alliberament de citocines i òxid nítric, però amplifiquen la resposta respiratòria d'explosió en macròfags humans i murins. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V i Banchereau J: Cèl·lules dendrítiques i citocines en malalties inflamatòries i autoimmunes humanes. Factor de creixement de citocines Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R i Hu J: paper de les cèl·lules dendrítiques en la inducció de cèl·lules T reguladores. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K i Nussenzweig M: Funció de les cèl·lules dendrítiques in vivo durant l'estat estacionari: un paper en la tolerància perifèrica. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S i Agarwal SS: el paradigma de les citocines Th1 i Th2. La seva rellevància per a l'autoimmunitat i l'al·lèrgia. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K i Walter P. El sistema immunitari adaptatiu. A: Biologia molecular de la cèl·lula. Anderson M i Granum S (eds.). Nova York, Garland Science, pàg. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C i Drexhage HA: 1- ,25-Dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)(2)D(3)) dificulta la maduració de cèl·lules dendrítiques immadures totalment actives dels monòcits. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS i Steinbrink K: Cèl·lules dendrítiques tolerogèniques en salut i malaltia: amic i enemic! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J i Yong VW: predomini de la polarització Th2 per la vitamina D mitjançant un mecanisme dependent de STAT6-. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K i Sansom DM: 1,25- Dihidroxivitamina D3 i interleucina-2 es combinen amb inhibeixen la producció de cèl·lules T de citocines inflamatòries i promouen el desenvolupament de cèl·lules T reguladores que expressen CTLA-4 i FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S i Lombardi G: sèrie de mini-revisió translacional sobre cèl·lules Th17: inducció de la producció d'interleucina-17 per cèl·lules T reguladores. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W i Pieber TR: suplementació de vitamina D i cèl·lules T reguladores en subjectes aparentment sans: tractament amb vitamina D per a malalties autoimmunes? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Cèl·lules T reguladores: diversos fenotips integrals a l'homeòstasi i la supressió immune. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC i Schultze JL: Cèl·lules dendrítiques reguladores: hi ha més que una activació immune. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S i Enk AH: interacció de cèl·lules T reguladores amb cèl·lules presentadores d'antigen en salut i malaltia. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , i Kolls JK: La vitamina D3 atenua les respostes Th2 a Aspergillus fumigatus muntades per cèl·lules CD4 més T de pacients amb fibrosi quística amb aspergil·losi broncopulmonar al·lèrgica. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N i Geisler C: La vitamina D controla la senyalització del receptor d'antigen de les cèl·lules T i l'activació de les cèl·lules T humanes. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O i Peterlik M: efectes reguladors de 1,25-Dihidroxivitamina D3 en la producció de citocines de limfòcits de sang perifèrica humana. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Per què les cèl·lules T expressen el receptor de la vitamina D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y i Dong C: la vitamina D suprimeix la producció de citocines Th17 induint l'expressió de la proteïna homòloga C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S i Youssef S: 1,25-Dihidroxivitamina D(3) millora l'autoimmunitat Th17 mitjançant modulació transcripcional de la interleucina- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A i Hawrylowicz CM: 1 ,25- La dihidroxivitamina D3 promou l'expressió de CD200 per les cèl·lules T humanes perifèriques i residents a les vies respiratòries . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D i Daynes RA: Els lligands TLR que estimulen el metabolisme de la vitamina D3 a les cèl·lules dendrítiques murines activades poden funcionar com a adjuvants mucosals efectius a les vacunes administrades per via subcutània. Vacuna 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM i Chumakov KM: 1,25- La dihidroxivitamina D3 millora les respostes immunitàries sistèmiques i mucoses a la vacuna antipoliovirus inactivada en ratolins. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V i Cantorna MT: fracàs de l'homing de les cèl·lules T, reducció de limfòcits intraepitelials CD4/CD8 i inflamació a l'intestí dels ratolins KO receptors de vitamina D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR i Choi I: Diverse functions of VDUP1 in cell proliferation, diferenciation, and diseases. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F i Grohmann U: Ús d'una eina antiga per encendre i propagar la tolerància immune: IDO com a inductor i amplificador de les funcions reguladores de les cèl·lules T. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generació de cèl·lules dendrítiques tolerògenes amb neuropèptids. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G i Rescigno M: Les cèl·lules dendrítiques produeixen TSLP que limita la diferenciació de les cèl·lules Th17, fomenta el desenvolupament de Treg i protegeix contra la colitis. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Molècules de senyalització de tolerància. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F i Münz C: funcions no citotòxiques de les cèl·lules assassines naturals: restricció directa de patògens i assistència a la immunitat adaptativa. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM i Ugolini S: immunitat innata o adaptativa? L'exemple de les cèl·lules assassines naturals. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ i Nutt SL: les interaccions de múltiples citocines controlen la maduració de les cèl·lules NK. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M i Cavaillon JM: Cèl·lules assassines naturals (NK) en la immunitat innata antibacteriana: àngels o diables? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L i Vivier E: Cèl·lules assassines naturals i cèl·lules dendrítiques: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L i Liberman UA: 1,25(OH)2D3 augmenta la citotoxicitat i l'exocitosi a les cèl·lules assassines activades per limfocines. Mol Cell Endocrinol 96 (1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M i Polić B: regulació de la funció i diferenciació de les cèl·lules immunitàries pel receptor NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM i Khakoo SI: interaccions KIR/HLA i immunitat patògena. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Podem saber realment si un factor estressant augmenta o disminueix l'activitat de les cèl·lules assassines naturals? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L i Ben-Eliyahu S: PGE(2) suprimeix l'activitat de NK in vivo directament i mitjançant hormones suprarenals: efectes que no es pot reflectir en l'avaluació ex vivo de la citotoxicitat de NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Funció immunomoduladora de la 1,25-dihidroxivitamina D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ i Borelli A: Activitat d'assassins naturals en el raquitisme privatista experimental. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inhibició de la citotoxicitat i diferenciació de cèl·lules assassines naturals humanes i de cèl·lules assassines activades per limfocines per vitamina D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C i Demignon J: Efecte del calcitriol sobre la citotoxicitat dels limfòcits de sang perifèrica. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE i Lefebvre P: Modulació de la quimiotaxi d'eosinòfils induïda per cèl·lules NK autocrines per quimiotaxis d'eosinòfils induïda per interleucina per interleucina-15 i vitamina D3: una possible diafonia de NKeosinòfils mitjançant IL-8 en la fisiopatologia al·lèrgica rinitis. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F i Durantez A: Regulació de la citotoxicitat del killer natural per 1,25- Dihidroxivitamina D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T i Uchino H: 1 ,25-Dihidroxivitamina D3 millora la regulació positiva del receptor d'interleucina-2 (p55) per interleucina-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J i Solana R: Calcitriol effect on natural killer cells from hemodializad and normal subjects. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P i Darcy F: 1,25- La dihidroxivitamina D3 regula la síntesi de -glutamil transpeptidasa i els nivells de glutatió en astròcits primaris de rata. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M i Flores-Arce M: la suplementació de vitamina D modula els paràmetres bioquímics de sang i de zinc en els teixits, el glutatió hepàtic i la sang en rates diabètiques amb una dieta deficient de zinc. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R i Barja P: Efecte de la 1,25(OH)2-vitamina D(3) sobre l'activació de cèl·lules assassines naturals: paper de la proteïna cinasa C i del calci extracel·lular. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY i Choi I: VDUP1 és necessari per al desenvolupament de cèl·lules assassines naturals. Immunitat 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Autorreactivitat de les cèl·lules NKT: clau mestra evolutiva de l'homeòstasi immune? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y i Fowke KR: Cèl·lules NKT invariants: regulació i funció durant la infecció viral. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mecanismes subjacents a l'efecte de la vitamina D sobre el sistema immunitari. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B i Gorski J: Dinàmica de desenvolupament del DN tímic posterior a la selecció iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S i Cantorna MT: El receptor de vitamina D és necessari per al desenvolupament de cèl·lules iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A i Borggrefe T: paper essencial de la subunitat mediadora MED 1 en el desenvolupament de cèl·lules T assassines naturals invariants. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB i Teyton L: La biologia de les cèl·lules NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS i Brenner MB: Les cèl·lules T naturals invariants reconeixen l'autoantigen lipídic induït per senyals de perill microbians. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N i Maizel AL: Requisits per a la inducció de la regulació gènica mediada per vitamina D en B- humana normal. limfòcits. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM i LeRoith T: Cèl·lules T reguladores en infeccions per arterivirus i coronavirus: protegeixen de la malaltia o la milloren? Virus 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC i Rowe M: El canvi de la infecció latent a la productiva a les cèl·lules B infectades amb el virus d'Epstein-Barr s'associa amb la sensibilització a la mort de cèl·lules NK. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM i Wiltrout RH: La personalitat dividida de les cèl·lules NKT en trastorns malignes, autoimmunes i al·lèrgics. Immunoteràpia 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H i Taniguchi M: Desenvolupament i funció de les cèl·lules T naturals que produeixen TH{{ 3}} i TH17-citocines. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B i Al-Shamkhani A: Les cèl·lules NKT invariants promouen respostes de cèl·lules T CD8 més citotòxiques induint l'expressió CD70 a les cèl·lules dendrítiques. . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S i Monneaux F: El tractament amb rituximab supera la reducció de les cèl·lules reguladores iNKT en pacients amb artritis reumatoide. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J i Cantorna MT: regulació de la vitamina D de la funció immune a l'intestí: per què les cèl·lules T tenen receptors de vitamina D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S i Cantorna MT: reducció epigenètica de les cèl·lules iNKT després d'una deficiència in utero de vitamina D en ratolins. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L i Joyce S: IL-15 regula l'homeòstasi i la maduració terminal de Cèl·lules NKT. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T i Schluns K: La trans-presentació d'IL-15 per part de cèl·lules epitelials intestinals impulsa el desenvolupament de CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W i Liu Y: Noves funcions de les cèl·lules B1 murines: habilitats fagocítiques i microbicides actives. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L i Cao X: les cèl·lules dendrítiques reguladores programen les cèl·lules B per diferenciar-se en cèl·lules B reguladores CD19hiFc IIbhi mitjançant IFN i CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL i Kearney JF: el pèptid antimicrobià relacionat amb la catelina regula de manera diferent la funció de les cèl·lules T i B. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K i Hancock RE: nous coneixements sobre la modulació de la cathelicidina de la immunitat adaptativa. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S i Lipsky PE: efectes moduladors de la 1,25-dihidroxivitamina D3 en la diferenciació de cèl·lules B humanes. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A i Worm M: 1,25-Dihidroxivitamina D3 perjudica l'activació de NF-kB en cèl·lules B naïves humanes. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G i Abrignani S: les cèl·lules NKT invariants sostenen Respostes específiques de cèl·lules B i memòria. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A i Karlsson MC: La citocina inflamatòria IL-18 indueix respostes d'anticossos innats autorreactives regulades per l'assassí natural T. -cèl · lules. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G i Dellabona P: Les cèl·lules NKT auxiliars fol·liculars indueixen respostes limitades de cèl·lules B i formació del centre germinal en absència de CD4 (plus ) Ajuda de cèl·lules T. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ i Singh RR: regulació homeostàtica de les cèl·lules B de la zona marginal per cèl·lules T assassines naturals invariants. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ i Singh RR: les cèl·lules NKT invariants inhibeixen les cèl·lules B autoreactives de manera dependent del contacte i de CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F i Faveeuw C: paper dels limfòcits B de la zona marginal en l'activació invariant de cèl·lules NKT. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC i Mauri C: La presentació de l'antigen lipídic per part de les cèl·lules CD1d més B és essencial per al manteniment de les cèl·lules T assassines naturals invariables. Immunitat 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S i Cheetham T: La millora de l'estat de vitamina D dels adults amb deficiència de vitamina D s'associa amb una millora de la funció oxidativa mitocondrial en el múscul esquelètic. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S i Dirksen RT: reticle sarcoplasmàtic-simbiosi mitocondrial: senyalització bidireccional al múscul esquelètic. Exercic Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L i Lindh JD: vitamina D i infeccions del tracte respiratori: una revisió sistemàtica i metaanàlisi d'assajos controlats aleatoris. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD i Andersson J: suplementació de vitamina D3 en pacients amb infeccions freqüents del tracte respiratori: un estudi d'intervenció aleatoritzat i doble cec . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE i Hawrylowicz CM: Vitamina D i malaltia pulmonar. Tòrax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Decard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R i Chan A: vitamina D baixa i immunoreactivitat elevada contra el virus d'Epstein-Barr abans de la primera manifestació clínica de múltiples esclerosi. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P i Levy M: nivells baixos de vitamina D sèrica i malaltia inflamatòria de la medul·la espinal recurrent. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL i Ascherio A: Vitamina D i esclerosi múltiple: epidemiologia, immunologia i genètica. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S i Huitinga I: Expressió del receptor de vitamina D i enzims metabolitzadors en el teixit cerebral afectat per l'esclerosi múltiple. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ i Duarte AL: 25-Nivells d'hidroxivitamina D3 en pacients amb lupus eritematós sistèmic i la seva associació amb paràmetres clínics i proves de laboratori. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S i Belz GG: Vitamina D per a la prevenció de malalties? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (en alemany)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS i Trump DL: Vitamina D i càncer: aspectes clínics. Millor pràctica Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K i Badenhoop K: alteració de l'activació i associació de la vitamina D amb haplotips CYP24A1 en carcinoma diferenciat de tiroides. Tiroide 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A i Sypniewska G: 25 (OH) D3 en pacients amb càncer d'ovari i la seva correlació amb la supervivència. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S i Helmii M: L'efecte de la suplementació de vitamina D sobre els marcadors inflamatoris i hemostàtics i l'activitat de la malaltia en pacients amb lupus eritematós sistèmic: Un assaig aleatoritzat controlat amb placebo. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.