Un nou model proposat per explicar el paper de l'exposició a la radiació no dirigida a l'ADN a dosis baixes en la síndrome de fatiga crònica i disfunció immune Part 1

Resum: La síndrome de fatiga crònica i disfunció immune (CFIDS) es considera una malaltia multidimensional de la qual es desconeix l'etiologia. Tanmateix, els informes de Chornobyl, així com els dels Estats Units, han revelat una associació entre l'exposició a la radiació i el desenvolupament de CFIDS. Com a tal, presentem un model ampliat que utilitza un enfocament de biologia de sistemes per explicar l'etiologia del CFIDS en relació amb aquesta cohort de pacients. Aquest article proposa un model integrat amb radiacions ionitzants com a desencadenant suggerit de CFIDS mediat per la inducció d'UVA i la generació de biofotons dins del cos com a resultat dels efectes espectadors induïts per la radiació (RIBE). L'evidència en suport d'aquest enfocament s'ha organitzat en una vista de sistemes que vincula els marcadors de la malaltia CFIDS amb els esdeveniments inicials, en aquest cas, l'exposició a la radiació a dosis baixes. Això dóna lloc a la formació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), així com a importants efectes immunològics i altres efectes aigües avall. A més, el model implica el melanoma i la posterior desregulació hematopoètica en aquest procés subjacent. Mitjançant la identificació d'aquesta associació amb el melanoma, la medicina clínica, inclosa la dermatologia, l'hematologia i l'oncologia, ara pot començar a aplicar la seva base de coneixement expansiva per oferir noves opcions de tractament per a una malaltia que ha tingut pocs tractaments efectius.

Cistanche pot actuar com a potenciador antifatiga i resistència, i els estudis experimentals han demostrat que la decocció de Cistanche tubulosa podria protegir eficaçment els hepatòcits del fetge i les cèl·lules endotelials danyades en ratolins nedadors que suporten pes, regular l'expressió de NOS3 i promoure el glicogen hepàtic. síntesi, exercint així una eficàcia antifatiga. L'extracte de Cistanche tubulosa ric en glucòsids feniletanoides podria reduir significativament els nivells de creatincinasa sèrica, lactat deshidrogenasa i lactat, i augmentar els nivells d'hemoglobina (HB) i glucosa en ratolins ICR, i això podria tenir un paper antifatiga disminuint el dany muscular. i retardar l'enriquiment de l'àcid làctic per a l'emmagatzematge d'energia en ratolins. Les pastilles compostes de Cistanche Tubulosa van allargar significativament el temps de natació amb pes, van augmentar la reserva de glucogen hepàtic i van disminuir el nivell d'urea sèrica després de l'exercici en ratolins, mostrant el seu efecte antifatiga. La decocció de Cistanchis pot millorar la resistència i accelerar l'eliminació de la fatiga en els ratolins que fan exercici, i també pot reduir l'elevació de la creatina quinasa sèrica després de l'exercici de càrrega i mantenir la ultraestructura del múscul esquelètic dels ratolins normal després de l'exercici, cosa que indica que té els efectes. de millorar la força física i anti-fatiga. Cistanchis també va allargar significativament el temps de supervivència dels ratolins enverinats per nitrits i va millorar la tolerància a la hipòxia i la fatiga.

Feu clic a sentir-se cansat

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Paraules clau: CFIDS/ME/CFS; Radiació ionitzant; UVA; espècies reactives a l'oxígen; biologia de sistemes; melanoma; desregulació hematopoètica

1. Introducció

1.1. Antecedents del model

El CFIDS és conegut per diversos noms que inclouen l'encefalomielitis miàlgica (ME) així com la síndrome de fatiga crònica (SFC) [1]. Informes anteriors de Chornobyl i els Estats Units han associat l'exposició a la radiació amb CFIDS [2–8]. Un informe havia identificat danys cromosòmics en una cohort de pacients amb CFIDS que s'havia examinat prèviament per detectar la presència de radionúclids urinaris [9, 10].

En aquest nou model de biologia de sistemes per a CFIDS (figura 1), la hipòtesi general és que l'exposició als radionúclids, ja sigui per ingestió o inhalació, condueix a l'alliberament constant de radiació electromagnètica de baix nivell a causa de la desintegració radioactiva. Es podria veure com un procés patològic que es desenvolupa gradualment com a resultat de l'exposició constant i repetida a baixes dosis de radiació, on s'acumularia danys interns localitzats amb el temps. Aquesta acumulació dependria de les taxes de desintegració de radionúclids, així com de la capacitat del cos per fer front a aquesta exposició mitjançant la depuració, la reparació de danys o altres mecanismes [11,12].

1.2. Antecedents del mecanisme proposat

S'ha demostrat que l'exposició cel·lular als raigs beta o gamma genera UVA i biofotons de llum blava [13,14]. L'emissió de llum del material orgànic irradiat s'ha documentat des dels anys trenta [15]. Més recentment, el nostre grup va caracteritzar les emissions mitjançant un sol comptador de fotons i va demostrar que la llum emesa es troba principalment en el rang UVA i la llum blava de baixa longitud d'ona [16, 17]. Es pot demostrar que l'emissió de llum augmenta amb la dosi de radiació i la resposta biològica varia en funció de l'estat p53 de la línia cel·lular que està exposada als biofotons [18]. Les investigacions del mecanisme van revelar que els fotosensibilitzadors van millorar l'efecte biològic de destrucció de cèl·lules dels fotons mentre que la melanina el va suprimir [17, 19]. Un examen posterior del sistema va suggerir que la funció mitocondrial estava implicada, i un estudi de la cadena de transport d'electrons va confirmar que la funció del complex mitocondrial 1 estava completament bloquejada a les cèl·lules que rebien senyals de fotons d'altres cèl·lules exposades a radiacions ionitzants [20]. En conjunt, aquest treball demostra que les cèl·lules cultivades en medis que contenen radioisòtops o exposades a radiació externa emeten biofotons. Aquests biofotons es troben principalment a la banda de longitud d'ona UVA i poden desencadenar respostes semblants a l'estrès aigües avall a les cèl·lules que reben els biofotons que mai van estar exposats a radiacions ionitzants. La implicació del complex mitocondrial 1 en el mecanisme suggereix fortament que l'esgotament d'ATP i la consegüent elevació de les espècies reactives d'oxigen (vegeu a continuació) són components clau per comprometre la funció cel·lular eficient. Es considera que el mecanisme explica la senyalització dels espectadors, que és un efecte no dirigit on les cèl·lules exposades a senyals de radiació ionitzant en cèl·lules no irradiades indueixen respostes indistinguibles de les observades a les cèl·lules irradiades directament [15].

1.3. El pont de l'estrès de senyalització del espectador a CFIDS

La pell humana conté un 64% d'aigua, mentre que l'aigua representa el 70% del volum d'una cèl·lula [21]. Quan l'aigua interacciona amb la radiació, coneguda com a radiòlisi de l'aigua, es descompone per produir radicals d'hidrogen, peròxid d'hidrogen i altres compostos d'oxigen variats [22]. Així, l'efecte net de la radiòlisi de l'aigua és la formació de radicals lliures o espècies reactives d'oxigen (ROS), que són representatives de l'estrès oxidatiu cel·lular, tissular o d'òrgans quan s'apliquen a la biologia humana. En pacients amb CFIDS, els paràmetres sanguinis, indicatius d'estrès oxidatiu, s'associen amb l'expressió dels símptomes del pacient [23]. Aquestes dades suggereixen que l'estrès oxidatiu, a causa de l'excés de formació de radicals lliures, pot contribuir a la patologia del CFIDS.

L'exposició a la radiació ultraviolada (UV) normalment es considera un model de "pell primer" o "exterior", ja que la radiació solar, situada a l'exterior del cos, és familiar per als humans que han patit cremades solars. Com que la radiació UV es considera cancerígena i mutàgena humana, no és d'estranyar que l'exposició a la radiació UV de la llum solar tingui efectes negatius tant a curt termini com a llarg termini. En resum, els efectes a curt termini o aguts de la UVB sobre la pell normal inclouen la inflamació o l'eritema a causa de cremades solars i posterior bronzejat, mentre que els UVA actua principalment provocant estrès oxidatiu i augment de ROS, ambdós condueixen a un major risc de danys a l'ADN. efectes espectadors i inestabilitat genòmica [24–28]. Els efectes a llarg termini o crònics dels UVA i UVB provoquen immunosupressió i danys a l'ADN, que produeixen canvis a la pròpia pell, així com diverses formes de càncer de pell, inclòs el melanoma [29,30]. L'impacte biològic de l'estrès oxidatiu a causa de l'exposició a la radiació UVA inclou la peroxidació lipídica, la carbonilació de proteïnes, les supressions d'ADN mitocondrial (ADNmt), la immunosupressió, la modulació immune, l'apoptosi cel·lular i els canvis en la defensa cel·lular i el metabolisme energètic [31]. Molts d'aquests elements existeixen dins del marc conegut actualment de CFIDS.

Atès que el nostre model d'exposició considera la deposició interna de radionúclids, això condueix a la caracterització "primer la sang" o una caracterització "dins cap a fora" d'aquest procés. Com que s'ha demostrat que l'exposició de cèl·lules de radiació beta i gamma genera fotons UVA [17, 19], és important tenir en compte les seves potencials característiques de durada. Per exemple, l'urani alfa-radionúclid té una vida mitjana molt llarga. Com a tal, s'esperaria que la desintegració de partícules alfa alliberés radiació gamma també durant molt de temps. La quantitat de dosi i el calendari d'exposició poden afectar-ho. Potencialment, aquestes característiques afectarien els nivells i la durada d'alliberament de fotons UVA, representant així l'exposició cel·lular crònica de fotons UVA. Això afectaria cèl·lules, teixits i òrgans. Com que la partícula alfa s'ingereix o s'inhala, s'aplica el model "dins cap a fora" perquè aquesta font de radiació és interna. Se sap que alguns radionúclids "a casa" fins a l'os, amenaçant la medul·la; per exemple, el radi competeix amb el calci. Això esdevé un punt clau en aquesta part del model, sobretot a la vista de les característiques del melanoma.

1.4. La connexió amb el melanoma

La patogènesi del melanoma induït per la radiació UVA és complexa, però inclou factors com el dany a l'ADN no reparat, que condueix a la mutagènesi i la immunosupressió que ajuden a impulsar la melanogènesi [32]. Un element crític que afegeix la importància d'aquest model és el fet que la protecció de la llum UV és una característica conservada evolutivament del nínxol hematopoètic [33]. En aquest article, les cèl·lules mare i progenitores hematopoietiques (HSPC) operen dins d'un microentorn específic, conegut com a nínxol hematopoètic, per regular el comportament de l'HSPC. La investigació a la qual es fa referència es va dur a terme en peix zebra, on l'òrgan de formació de sang es troba al ronyó anterior i no a la medul·la òssia. Els autors van trobar que una capa de melanòcits protegeix les cèl·lules renals, ja que no tenen protecció òssia. Els autors suggereixen que els melanòcits per sobre del nínxol de les cèl·lules mare protegeixen els HSPC contra el dany de l'ADN induït per la llum UV. Aquest nínxol, però, es troba a la medul·la òssia dels mamífers adults, on l'os protegeix els HSPC. És important tenir en compte el principi dels melanòcits que protegeixen els HSPC, ja que aquesta investigació pot ajudar a generar noves idees sobre el desenvolupament del melanoma i el seu tractament posterior. D'importància crítica, s'ha trobat que la immunosupressió induïda pel melanoma està mediada per la desregulació hematopoètica [34]. Aquesta desregulació del melanoma indueix tant un "bloqueig de l'etapa de cèl·lules Pro B a Pre B" com una "eritropoesi defectuosa mitjançant un augment de les cèl·lules precursores eritroides amb una disminució de glòbuls madurs". Així, el melanoma fa que es desenvolupi tant una població de cèl·lules B desordenades com una eritropoesi defectuosa. A més, les cèl·lules Pro B es converteixen en cèl·lules pre-B quan expressen cadenes mu de membrana amb cadenes lleugeres substitutives al receptor de cèl·lules pre-B [35].

1.5. CFIDS i càncers diferents del melanoma

A la llum del bloc de cèl·lules B esmentat anteriorment, un estudi de l'Institut Nacional del Càncer va trobar que CFIDS estava associat amb un risc significativament augmentat de limfoma no Hodgkin (NHL) [36]. Entre els subtipus de NHL, CFIDS es va associar amb limfoma difús de cèl·lules B grans, limfoma de la zona marginal i NHL de cèl·lules B no especificats d'una altra manera. Les associacions de CFIDS amb NHL global i subtipus de NHL es van mantenir elevades després d'excloure pacients amb afeccions mèdiques relacionades amb CFIDS o NHL, com ara afeccions autoimmunes.

El CFIDS també es va associar amb càncers de pàncrees, ronyó, mama, cavitat oral i faringe en aquest estudi. Les observacions clíniques inicials sobre CFIDS que suggereixen la seva associació amb limfomes de cèl·lules B daten dels primers informes del brot de Lake Tahoe [37]. A més dels limfomes i la manca de cèl·lules B informades en pacients, es van identificar anomalies clonals de la cadena lleugera kappa-lambda en el 25% dels cinquanta pacients amb CFIDS. A més, un altre estudi va identificar que el 94% dels pacients amb CFIDS avaluats tenien una immunodeficiència de cèl·lules B amb un marcat esgotament de la seva població CD19 + sIgM + limfòcits B madurs [38]. Aquestes cèl·lules B madures oscil·laven entre un mínim de 0,5% i un màxim del 53% en pacients. A més, aquest estudi també va identificar una immunodeficiència de cèl·lules T en el 26% dels pacients. Així, es va identificar una alta incidència d'immunodeficiència greu de cèl·lules B en pacients amb CFIDS.

És important tenir en compte que també s'ha trobat que la radiació gamma altera el comportament d'oxidació-reducció de la melanina, la qual cosa dóna lloc a la producció de corrent elèctric [39]. Aquesta investigació s'afegeix a la comprensió de les interaccions entre la radiació ionitzant i la melanina.

Finalment, el suport addicional per a aquest model prové d'un estudi substancial que va dur a terme el govern suís [40]. En aquest estudi, els investigadors van analitzar els efectes tant del radó, un radionúclid alfa, com de l'exposició a la radiació UV sobre la mortalitat per melanoma maligne (MM).

Suïssa té una de les taxes de mortalitat per MM més altes d'Europa. La incidència de MM tant en homes com en dones a Suïssa s'ha més que duplicat en els últims 20 anys. Aquest estudi va incloure 5,2 milions d'adults. El model principal considerava la MM com la causa primària definitiva de mort. Curiosament, mentre que els nivells d'UV naturals són relativament alts a causa de l'elevació a les regions alpines, certes zones de Suïssa tenen nivells elevats de radó a causa de la geologia subjacent, que condueix a dosis elevades de radó. En aquesta gran cohort, aquest estudi va trobar un augment estadísticament significatiu del risc de mort per MM i càncer de pell en general en adults associat a l'exposició al radó, i per tant es va trobar que aquest estudi recolza la hipòtesi que l'exposició al radó és un factor de risc rellevant per al càncer de pell. independent de l'exposició UV residencial.

2. Diversos biomarcadors relacionats amb l'exposició als UVA i el melanoma

En aquesta secció de l'article es presenta l'evidència que vincula diverses vies i marcadors bioquímics amb l'etiologia del CFIDS. El coneixement d'aquests mecanismes pot ajudar a influir en el tractament.

2.1. ESTAD1

La proteïna STAT1 és una proteïna cel·lular crítica per a la funció i la regulació immune adequades. Sense ell, les cèl·lules no responen als interferons, deixant així el cos indefens contra les infeccions víriques i bacterianes. Investigacions anteriors han demostrat que existeix una subpoblació de pacients amb CFIDS que tenen una deficiència d'STAT1 [41,42]. Aquesta immunodeficiència pot ser la base de l'augment de la susceptibilitat a les infeccions observada en molts pacients.

En el nostre model de sistemes, es va observar un patró bifàsic similar al de l'activitat STAT1 en funció de la dosi de radiació UVA [43]. Es va trobar que la radiació UVA a dosis baixes afectava directament la fosforilació STAT1. Així, es va trobar que la radiació UVA de dosis baixes activava STAT1, mentre que la radiació UVA de dosis més alta va suprimir STAT1. Altres grups de recerca han trobat que la radiació UV inhibeix STAT1 [44,45]. Un altre grup va desenvolupar una nova plataforma de descobriment de biomarcadors de radiació que representava els 500 gens principals identificats mitjançant l'anàlisi de regressió lineal. Aleshores, aquesta plataforma es va reduir a una 10-xarxa central que incloïa STAT1 com a objectiu de radiació important [46]. A més, es va trobar que STAT1 estava fortament associat amb la supervivència global en pacients amb melanoma, on els nivells alts d'ARNm STAT1 es van associar amb millors resultats de supervivència [47].

2.2. NaV1.5

Les ciguatoxines són una classe de compostos de polièter tòxics que es troben en peixos el consum dels quals provoca intoxicació per ciguatera [48]. La intoxicació crònica per ciguatera s'ha associat amb CFIDS [49]. Les ciguatoxines actuen sobre el canal de sodi (Na) dependent del voltatge neuronal NaV1.5 [50,51]. L'anticòs monoclonal del Dr. Yoshitsugi Hokama per a CTX (Mab-CTX) detecta directament alteracions de NaV1.5 [52] i aquest anticòs específic es va identificar prèviament per reaccionar amb la sang del pacient amb CFIDS tal com es va informar en diversos estudis [53,54].

NaV1.5 és una proteïna integral de membrana implicada en l'inici i conducció dels potencials d'acció. Les alteracions de NaV1.5 s'han associat amb una varietat de trastorns arítmics, com ara QT llarg, Brugada i síndromes de sinus malalt, així com un defecte progressiu de la conducció cardíaca i l'aturada auricular. Els canvis en el nivell d'expressió de NaV1.5 i/o la densitat de corrent de sodi s'han observat amb freqüència en trastorns cardíacs adquirits com la insuficiència cardíaca.

En el nostre model de sistemes, es va trobar que la radiació UVA dificultava la ràpida inactivació del NaV1.5 cardíac [55]. A més, els autors suggereixen que la modificació de la radiació UVA de NaV1.5 proporciona pistes valuoses per a la lesió per isquèmia/reperfusió al cor i al sistema nerviós central. A més, NaV1.5 s'expressa en cèl·lules de melanoma humans i s'ha associat amb la invasivitat del càncer i la metàstasi [56,57].

2.3. ASPH

L'ASPH, o asparaginil beta-hidroxilasa, augmenta en pacients amb CFIDS [58]. L'ASPH és una proteïna transmembrana i un membre de la família de la dioxigenasa dependent de l'alfa-cetoglutarat [59]. En les últimes dècades, l'acumulació d'evidències ha indicat que l'expressió d'ASPH està regulada a l'alça en nombrosos tipus de càncer humà i s'associa amb una supervivència i un pronòstic pobres [60]. La proteïna ASPH s'agrega a la superfície de les cèl·lules tumorals. L'ASPH s'expressa molt en càncers de fetge, pàncrees, estómac, còlon, mama, pròstata, pulmó i cervell. L'ASPH és necessària i suficient per promoure la migració de cèl·lules tumorals, la invasió, la motilitat i la propagació metastàtica a distància tant in vitro com in vivo [61].

En el nostre model de sistemes, es va trobar que la radiació UVA regulava significativament l'ASPH [62]. L'ASPH pot demostrar ser un nou objectiu d'immunoteràpia per als pacients amb melanoma [60].

2.4. Citotoxicitat de cèl·lules NK

Les cèl·lules NK, també conegudes com a cèl·lules assassines naturals, són un tipus de limfòcits citotòxics crítics per al sistema immunitari. Les cèl·lules NK poden reconèixer i matar les cèl·lules en absència d'anticossos i el principal complex d'histocompatibilitat, permetent així una reacció immune més ràpida a les cèl·lules estressades. Les cèl·lules NK i la diferenciació del llinatge de cèl·lules B deriven d'un progenitor hematopoètic limfomieloide comú [63]. Anteriorment, s'ha demostrat que la citotoxicitat de les cèl·lules NK està alterada en pacients amb CFIDS, on pot afectar la funcionalitat de la cèl·lula [64]. S'han avaluat prèviament diversos subconjunts de cèl·lules NK per descobrir el seu grau de sensibilitat a la radiació [65]. Aquest grup va identificar una disminució molt pronunciada del subconjunt brillant CD{3-CD{8+CD{56+ de cèl·lules NK després de l'exposició a la radiació. A més, es va trobar que aquesta subpoblació era la més radiosensible. Curiosament, tres estudis de pacients amb CFIDS han identificat cadascun una disminució de les cèl·lules NK brillants CD{3-CD8+CD56+ en aquestes cohorts de pacients [66–68].

En el nostre model de sistemes, estudis anteriors han demostrat que l'activitat de les cèl·lules NK està suprimida per la radiació UVA, la qual cosa provoca la supressió de les respostes d'hipersensibilitat retardades i, per tant, afecta la immunitat [69,70]. A més, les cèl·lules NK brillants CD56 circulants es correlacionen inversament amb la supervivència dels pacients amb melanoma [71].

2.5. Morfologia RBC

Els canvis en la reologia o la forma dels glòbuls vermells s'han identificat prèviament en pacients amb CFIDS [72–74]. Es va trobar que les mostres de pacients no tenien deformabilitat, indicada per la presència d'estomatòcits o altres canvis de superfície no discocítics als glòbuls vermells (GR). La deformabilitat dels glòbuls és important per a la perfusió i l'oxigenació dels teixits adequats a causa de l'impacte en el flux sanguini microcirculatori.

En el nostre model de sistemes, investigacions prèvies han demostrat que la reologia RBC depèn principalment de la xarxa d'espectrines, que es pot alterar pels processos d'oxidació dins de la cèl·lula [75]. Aquest grup va utilitzar la microscòpia de força atòmica per estudiar els canvis en la matriu de l'espectrina i la morfologia de RBC durant els processos d'oxidació causats per l'exposició a la radiació UV. El nombre de glòbuls vermells discocítics normals va disminuir del 98% al 12% mentre es va generar un augment del nombre d'estomatòcits, equinocits i esferòcits. Així, la xarxa d'espectrines va ser danyada per l'exposició a la radiació UV, afectant així negativament la reologia de RBC i molts dels seus efectes aigües avall.

2.6. IFI16

IFI16, també coneguda com a proteïna 16 inducible per interferó gamma, és un sensor d'ADN intracel·lular i un mediador de la inducció d'interferons, així com una defensa antiviral innata. Es va trobar que estava significativament regulat en pacients amb CFIDS [76,77]. Paral·lelament a l'augment de la freqüència de plasmablasts en pacients amb CFIDS amb una durada relativament curta de la malaltia, es va trobar que el nivell d'expressió d'IFI16 estava correlacionat negativament amb la durada de la malaltia en aquesta cohort. A més, l'expressió IFI16 va mostrar una correlació positiva amb la freqüència IGHV3-30-3 en pacients amb CFIDS.

En el nostre model de sistemes, un grup va demostrar que IFI16, normalment restringit al nucli, es podria induir a aparèixer al citoplasma en condicions de lesió cel·lular induïda per la radiació UV [78]. A més, IFI16 és una nova signatura associada amb la supervivència global i la infiltració immune del melanoma cutani de la pell [79].

2.7. SLC25A15

En un gran estudi CFIDS del Biobanc del Regne Unit, es va identificar que SLC25A15 era estadísticament significatiu. SLC25A15 codifica la proteïna Ornithine Transporter tipus 1 que transporta l'ornitina a través de la membrana interna dels mitocondris fins a la matriu mitocondrial i juga un paper en el cicle de la urea [80]. Aquest grup va suggerir que SLC25A15 podria ser un gen causal per al risc alterat de CFIDS.

En el nostre model de sistemes, un grup va identificar que la sobreexpressió de SLC25A15 estava implicada en la proliferació del melanoma cutani, donant lloc a un mal pronòstic [81].

2.8. ECP

L'ECP, també coneguda com a proteïna catiònica eosinofílica, és una proteïna de secreció bàsica implicada en la resposta del sistema immunitari [82]. Els nivells d'ECP són un indicador d'activació i degranulació específica dels eosinòfils. Els nivells d'ECP són significativament més alts en pacients amb CFIDS i estan modulats pel repte de l'exercici [83,84].

En el nostre model de sistemes, els nivells d'ECP semblen ser un nou marcador sèric pronòstic per al resultat global de supervivència dels pacients amb melanoma [85]. Aquí, es va trobar que els nivells d'ECP estaven inversament correlacionats amb la supervivència.

2.9. Cop de calor i dissipació de calor

En pacients amb CFIDS, s'ha trobat un augment de la temperatura en regions del cervell àmpliament distribuïdes [86]. Aquest grup va raonar que la temperatura cerebral regional s'ha utilitzat com a indicador per mesurar la neuroinflamació, amb l'observació que l'activació de la microglia pot augmentar les demandes metabòliques, que pot provocar un excés de calor. Curiosament, un altre grup de recerca va descriure la similitud en els mecanismes fisiopatològics que s'apliquen al cop de calor i es superposen amb CFIDS [87]. Segons aquest grup, la via de l'endotoxèmia es considera cada cop més el principal motor de danys orgànics greus i la principal causa de mort en persones que pateixen un cop de calor.

Més recentment, es va informar que l'activitat de la melastatina potencial del receptor transitori 3 (TRPM3) es va perdre en pacients amb CFIDS i no hi va haver cap diferència significativa en l'activitat del canal iònic TRPM3 entre pacients amb CFIDS i pacients post-COVID-19 [88]. Curiosament, TRPM3 funciona com a sensor de calor nociva i subjau a la sensibilitat a la calor en un subconjunt de neurones sensorials [89]. Els ratolins amb deficiència de TRPM3-va mostrar dèficits clars en les seves respostes d'evitació a la calor nociva i en el desenvolupament d'hiperalgèsia de calor inflamatòria. El cop de calor i la dissipació de calor, en el context del melanoma, estan implicats en la termoregulació. Això està en línia amb els canals iònics potencials del receptor transitori i el seu paper tant en la termoregulació com en la termosensació [90].

En el nostre model de sistemes, la calor té un paper addicional en el melanoma. Un grup va utilitzar mesures de conductivitat tèrmica com a eina per detectar la micro-invasió del melanoma [91]. Per la progressió del tumor, la conductivitat tèrmica efectiva va ser més alta en el melanoma invasiu. Així mateix, un altre grup de recerca havia identificat la febre com un factor que contribueix a la supervivència a llarg termini en un pacient amb melanoma metastàtic [92]. Van presentar el cas únic d'una pacient que havia patit MM durant més de 13 anys. El pacient va tenir diversos episodis de febre que no van ser tractats deliberadament amb medicaments. Després de cada episodi de febre, el pacient va observar la desaparició dels tumors, que es va confirmar per un examen mèdic. Curiosament, des del seu diagnòstic inicial, la pacient ha rebutjat la majoria dels tractaments mèdics proposats. La majoria dels seus tumors malignes han desaparegut o s'han estabilitzat sense més creixement.

2.10. Exosomes

Els exosomes són petites vesícules tancades per una bicapa de membrana lipídica i secretades per la majoria de cèl·lules del cos. El nostre grup ha demostrat que s'alliberen en resposta al senyal dels espectadors UVA [16]. El tractament de cèl·lules no irradiades només amb aquests exosomes desencadena un efecte espectador induït per la radiació, confirmant així clarament que el senyal UVA desencadena l'alliberament d'exosomes i pot estar aigües amunt dels exosomes en el mecanisme de l'efecte espectador induït per la radiació (RIBE) [93]. Els microARN (miRNAs) són les molècules de càrrega més nombroses de l'exosoma. Com que fins ara s'han identificat nombrosos miRNAs en pacients amb CFIDS, hem optat per centrar-nos en un en particular per la seva importància per a aquest model. Un grup ha informat d'un augment de miR-21 tant en el plasma i en les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) dels pacients amb CFIDS moderadament com en els malalts greus [94]. Aquest resultat es va confirmar en diferents cohorts de pacients. Segons aquest grup, miR-21 regula a la baixa l'eix Sirt1/eNOS mitjançant les vies TGF-beta i TNF-alfa a les cèl·lules endotelials, així com a les cèl·lules progenitores endotelials. Tanmateix, un altre grup de recerca va informar d'una reducció significativa dels nivells d'expressió de miR-21 tant a les cèl·lules T NK com a CD8 en pacients amb CFIDS [95].

Entre les conclusions clau de la investigació que donen suport al nostre model de sistemes proposat, hi ha que miR-21 s'ha identificat com a implicat íntimament en RIBE. Xu [96] va trobar una regulació significativa de miR-21 tant a les cèl·lules irradiades directament com a les cèl·lules espectadores, que es va confirmar per l'expressió del precursor de miR-21 i els seus gens objectiu. La investigació addicional ha generat un model RIBE proposat per a la transferència de miR mediada per exosomes [97]. Així, a les cèl·lules irradiades, l'expressió de miR-21 està regulada a l'alça i, com a resposta, es motiva l'ordenació de miR{-21 als exosomes. Els exosomes són secretats per les cèl·lules irradiades, es difonen al medi extracel·lular i són absorbits per cèl·lules no irradiades. Aleshores, el miR-21 dins dels exosomes s'allibera a les cèl·lules espectadors per induir efectes espectadors. Una vegada que la càrrega d'exosomes, inclòs el miR-21, es va alliberar al citoplasma de les cèl·lules receptores o espectadores, l'augment del nivell de miR-21 va regular l'expressió gènica objectiu rellevant i va induir l'aberració cromosòmica i el dany a l'ADN. A més, s'ha trobat que miR-21 té un paper clau en la melanogènesi i la progressió del melanoma [98]. Finalment, s'ha trobat miR-21 en lesions glomerulars, així com en glomerulosclerosis [99,100].

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】