Una revisió sobre la immunoteràpia amb inosina Pranobex per a pacients positius amb VPH cervical

Resum:

L'objectiu d'aquesta revisió era examinar i resumir les dades de la immunoteràpia d'inosina pranobex (IP) en pacients positius amb VPH cervical. La infecció persistent o recurrent per virus del papil·loma humà (VPH) cervical és una de les principals causes de càncer de coll uterí. L'autoeliminació i el bloqueig de la infecció per VPH cervical depenen de l'estat del sistema immunitari de l'hoste. La immunoteràpia ajuda a accelerar l'eliminació de la infecció.

La immunitat de l'hoste està implicada en el desenvolupament de la infecció pel VPH. S'han revelat diversos mecanismes d'interacció entre el virus i el sistema immunitari; tanmateix, els mecanismes no han estat completament dilucidats. Un sistema immunitari que funciona correctament impedeix el progrés del VPH i ajuda a eliminar el patogen del cos. La IP té una eficàcia antiviral perquè modula les immunitats tant cel·lulars com humorals. La IP ha estat al mercat des de 1971. No obstant això, poques vegades s'ha administrat per tractar les infeccions per VPH cervicals.

La inosina Prano és un nutrient important que proporciona energia al cos i ajuda a la recuperació muscular. Però a més, la inosina Prano també pot millorar la immunitat del cos, que té un paper important en la protecció de la salut del cos.

En primer lloc, el panell d'inosina pot millorar l'activitat dels limfòcits T, millorant així la immunitat cel·lular. Els limfòcits T són un component important del sistema immunitari humà i tenen forts efectes antivirals i antibacterians. En millorar l'activitat dels limfòcits T, Inosine Prano pot permetre que les cèl·lules identifiquin i ataquen de manera més eficaç virus i bacteris, millorant així la resistència del cos.

En segon lloc, la inosina Prano també pot accelerar la síntesi de proteïnes i la recuperació muscular, ajudant així el cos a resistir millor les malalties. El sistema immunitari del cos necessita cert suport de proteïnes i músculs, i la inosina Prano pot proporcionar aquests nutrients per ajudar el cos a recuperar-se ràpidament.

En resum, la inosina Prano pot millorar eficaçment la immunitat del cos, protegint així la salut del cos. Per tant, a la vida diària, hem de prendre inosina Prano de manera raonable per garantir el subministrament nutricional del cos, ajudar-lo a afrontar millor els reptes dels virus i bacteris i mantenir la salut. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche té l'efecte de millorar significativament la immunitat. La pasta de carn és rica en una varietat de substàncies antioxidants, com ara vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures i reduir l'oxidació. Estrès, millora la resistència del sistema immunitari.

Feu clic al suplement cistanche deserticola

En aquesta revisió, es va cercar Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate durant el període 1971-2021. Es van explorar assajos controlats prospectius, estudis observacionals i retrospectius, metaanàlisis i revisions sobre la immunoteràpia contra la infecció cervical per VPH. Estudis anteriors van mostrar la forta eficàcia clínica de la teràpia IP combinada i autònoma per revertir els canvis induïts pel VPH al coll uterí, prevenir la progressió de la malaltia i eliminar el patogen. El tractament IP va millorar l'activitat antiviral de l'hoste contra el VPH, va retardar o aturar l'oncogènesi cervical i va eliminar ràpidament el VPH del cos.

Paraules clau:

Neoplàsia cervical, eliminació, immunitat humoral, immunitat innata, oncogènesi, inosina pranobex.

Introducció

To date, >S'han detectat 200 tipus de virus del papil·loma humà (VPH).1–3 La via de transmissió més comuna del VPH és el contacte sexual.2 Les persones sexualment actives adquiriran un genotip de VPH anogenital superior o igual a 1 en algun moment de la seva vida.4 Monitorització de PCR sensible. ha indicat que la majoria de les infeccions pel VPH són eliminades pel sistema immunitari i desapareixen en 1–2 anys sense complicacions clíniques. IARC) de l'Organització Mundial de la Salut (OMS).4

La carcinogenicitat del VPH es va establir per primera vegada per als precàncers i càncers de coll uterí. La carcinogènesi cervical és un procés de diversos passos que comença amb la infecció per VPH de l'epiteli cervical. Tanmateix, l'aparició del càncer es produeix després d'una infecció per VPH persistent o recurrent.7 Hi ha nombroses evidències que recolzen la hipòtesi que l'estat immunològic de l'hoste i els canvis immunològics induïts pel VPH són els responsables de la infecció persistent per VPH i del desenvolupament posterior de la neoplàsia cervical.7–9.

El sistema immunitari elimina el virus i reconeix l'antigen tumoral associat a la carcinogènesi cervical.7,9 La immunitat tant cel·lular com humoral és vital per eliminar la infecció per VPH cervical.8,9

Fins ara, cap fàrmac antiviral mata o dificulta el progrés del VPH cervical. 10 Per tant, només la immunitat de l'hoste ha de defensar-se i eliminar el VPH genital. 11 Tanmateix, la resposta immune de l'hoste pot ser inadequada i requerir modulació.12 Es poden requerir modulacions supressives quan la resposta immune de l'hoste és massa forta. En canvi, la immunoestimulació és necessària quan la immunitat de l'hoste és feble.12

La immunoteràpia és una modalitat de tractament essencial per a infeccions microbianes, tumors malignes i altres formes de patogènesi.13 Els agents immunoterapèutics poden ser específics i inespecífics.14 Els immunomoduladors són agents immunoterapèutics inespecífics i poden ser immunoestimulants o immunosupressors.15 Els primers indueixen una resposta immune humoral i cel·lular inespecífica. .

La inosina pranobex (IP), també coneguda com a inosina acedobendimepranol (INN) o metisoprinol, és un fàrmac antiviral que consisteix en una proporció 1:3 d'inosina i dimepranolacedoben. Aquesta última és una sal d'àcid acetamidobenzoic i dimetilaminoisopropanol.16 Des de 1971, IP té llicència per al tractament de la immunodeficiència mediada per cèl·lules associades al virus del papil·loma humà (VPH), virus de l'herpes simple (HSV), virus de la varicel·la-zoster (VZV) , citomegalovirus (CMV) i virus d'Epstein-Barr (EBV).16

L'objectiu d'aquesta revisió era examinar i resumir les dades sobre la immunoteràpia IP per a pacients positius amb VPH cervical.

Materials i mètodes

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate, es van cercar des de 1971, quan es va autoritzar IP per primera vegada fins al 2021. Els termes principals utilitzats durant la cerca de la base de dades van ser infecció pel virus del papil·loma humà cervical, clearance, persistence, oncogènesi, immunitat, inosina pranobex i immunomodulació.

Es van examinar assajos controlats prospectius, estudis observacionals i retrospectius, metaanàlisis i revisions sobre la immunoteràpia contra la infecció cervical per VPH. Els resultats primaris van ser la persistència i l'eliminació dels genotips del VPH cervical en dones sotmeses a teràpia IP i l'aparició de neoplàsia intraepitelial cervical de grau baix o alt (CIN) o LSIL/HSIL (lesions intraepitelials escamoses baixes/altas) en pacients monitoritzats per un període determinat. Es va avaluar la qualitat global de l'evidència per a la immunoteràpia contra la infecció per VPH cervical. Dels 108 resums identificats, es van revisar 62 articles de text complet i es van incloure 41 estudis a la síntesi.

Infecció per VPH cervical: autoliquidació i persistència

La persistència de la infecció per VPH és fonamental en el desenvolupament de lesions precanceroses cervicals i càncer. Les principals qüestions no resoltes pel que fa a la història natural del VPH són fins a quin punt la infecció viral s'autoelimina i el temps necessari per a aquest procés.17 A diferència de l'autoeliminació, la persistència o el temps durant el qual la infecció pel VPH es manté detectable, no està clar. . 17,18 La persistència és més llarga per als tipus de VPH d'alt risc que de baix risc.5,19,20 Només un 10% de totes les infeccions per VPH que persisteixen durant diversos anys es van associar fortament amb un alt risc absolut de diagnòstic precàncer.21–23.

Rositch et al24 van realitzar una metaanàlisi d'estudis publicats sobre la persistència i l'autoeliminació de la infecció per VPH i els riscos de desenvolupar CIN i càncer de coll uterí associats amb aquesta.24 Van resumir les dades dels estudis 86 que inclouen > 100 ,000 pacients.24 Els autors van concloure que el 50% de les infeccions per VPH van persistir durant els darrers 6-12 mesos.24 Les proves de VPH cervical a intervals de 12-mes poden identificar dones amb un major risc de patir CIN de grau superior com a resultat d'una infecció persistent per VPH.24 L'estudi PATRICIA va incloure 4825 dones amb infeccions per VPH cervicals.25 Aquest assaig tenia com a objectiu determinar les proporcions d'infeccions per VPH que s'eliminen o progressen cap a CIN.25 Infecció persistent amb VPH d'alt risc. els genotips condueixen amb més freqüència a CIN en comparació amb les infeccions persistents amb genotips de VPH de baix risc.25 Les infeccions de tipus VPH d'alt risc eren les que tenen menys probabilitats d'eliminar-se.25 Miranda et al26 van enquestar 569 dones al Brasil per a la persistència i eliminació de la infecció per VPH. 24 mesos. Vuitanta-nou d'aquests pacients eren positius per al VPH.26 Després de 24 mesos, es va observar la persistència i l'eliminació del VPH en el 59,6% i el 40,4% de les dones, respectivament. 26 Els genotips de VPH d'alt risc persisteixen durant un període més llarg i tenen un paper important en la patogènesi de la CIN i del càncer de coll uterí.26

L'eliminació i la persistència del VPH cervical depenen de la immunitat de l'hoste. 7,27–30 La resposta immune adequada és vital per a l'autoeliminació de nombrosos tipus de VPH cervicals.27,28,30 La resposta immune ineficaç s'associa amb una activació insuficient de la immunitat congènita, la no inclusió de la resposta immune adaptativa o una forta persistència viral. 7,29,31,32 Nguyen et al van seguir les respostes immunes sistèmiques i mucoses al VPH cervical en dones que es van sotmetre a histerectomia radical per càncer de coll uterí (HCC) o conització de bucle per a displàsia cervical8. Van analitzar anticossos específics del VPH mitjançant ELISA i assaigs de citocines. realitzat amb el mètode Linco cytokine multiplex usant la tecnologia Luminex en rentats vaginals.8 Van trobar nivells relativament més baixos d'immunoglobulina A (IgA) específica del VPH16 E7- en el rentat vaginal de dones amb càncer de coll uterí i displàsia cervical en comparació amb el control. . No es va detectar ni la inducció de citocines de tipus Th1-ni Th2- en el grup de càncer de coll uterí.8 Per tant, es va produir una regulació selectiva de les respostes locals d'IgA específiques del VPH en els pacients amb càncer de coll uterí.8

En la carcinogènesi induïda pel VPH, les interaccions entre els queratinòcits infectats per virus i la resposta immune local cervical poden determinar el curs de la malaltia.30 Elucidar aquestes interaccions podria ajudar a desenvolupar proves immunitàries de diagnòstic innovadores per determinar la progressió pre-càncer cervical i dissenyar nous enfocaments d'immunoteràpia dirigits a la malaltia. mecanismes i vies implicades en la carcinogenicitat induïda pel VPH. 30

Infecció per VPH cervical i resposta immune de l'hoste

El VPH és un virus epiteliotròpic que ataca exclusivament les cèl·lules epitelials i principalment es propaga i actua localment en aquest tipus de teixits. Al coll uterí, el VPH infecta els queratinòcits de la capa basal de l'epiteli cervical a la zona de transformació del coll uterí.27,30,33,34 Les replicacions víriques augmenten notablement en capes epitelials diferenciades que han patit recentment descamació.27,35 Partícules víriques. s'agrupen quan moren els queratinòcits diferenciats i el virus s'allibera durant la descamació a l'entorn.35 L'expressió de proteïnes regulada a la baixa a les capes epitelials inferiors, l'alta replicació genòmica no citolítica i l'absència d'una fase virèmica permeten al virus evadir el reconeixement del sistema immunitari. .33,34

Els queratinòcits infectats pel VPH inicien una resposta immune adaptativa36 ja que formen part de la immunitat innata. És possible que els antígens no estiguin totalment representats als queratinòcits, però les cèl·lules, tanmateix, regulen a l'alça les citocines TH1 i TH2 i les respostes citotòxiques a les cèl·lules T de memòria CD4 plus i CD8 més, respectivament. 7,30,36 Es van identificar respostes CD4 plus T helper (Th1 i Th2) i CD8 més T en pacients amb berrugues genitals induïdes per VPH.37 Comparacions de les respostes de cèl·lules T específiques de l'antigen de VPH6 i VPH11 entre pacients amb berrugues venèries i controls sans. van revelar freqüències baixes de cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus que produeixen IFN- -en dones infectades amb VPH.37. El nombre relatiu de cèl·lules T CD4 més que expressen IL4-IL4-era significativament més gran en dones infectades que en dones normals. .37 El canvi observat de Th1 a Th2 en pacients infectats per VPH va ser conseqüència d'una resposta immune debilitat causada per la infecció per VPH.

Un efecte directe de l'activitat deprimida de les cèl·lules T CD8 és el retard o la mala neteja de les berrugues genitals.37 Al tracte genital femení, els queratinòcits expressen diversos receptors Toll-like (TLR) a les superfícies cel·lulars (TLR-1, TLR{{4). }}, TLR-4, TLR-5 i TLR-6) i als endosomes (TLR-3 i TLR{-9).7,30,38 Els TLR són una família de receptors immunològics que reconeixen patrons moleculars relacionats amb patògens (PAMP) i indueixen respostes immunitàries congènites i adaptatives.7,28 Els TLR reconeixen els àcids nucleics virals. TLR-3 reconeix l'ARN de cadena única (ARNdc), mentre que TLR-7 i TLR{-8 reconeixen l'ARN de cadena única (ARNss) i TLR-9 reconeix l'ADN ric en CGG .28 Els receptors de TLR activats indueixen la producció de citocines i fortes respostes antiinflamatòries.39 L'activació de TLR-9 als queratinòcits inicia la producció de TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 i IFN tipus 1. 40,41 El segon nivell és la immunitat adaptativa mitjançant limfòcits T citotòxics (CTL) dirigits a HPVE2 i HPVE6 i eliminant les cèl·lules infectades per VPH.41 Els limfòcits T CD4 plus i CD8 plus predominen a l'epiteli cervical.33 Les cèl·lules de Langerhans es troben a l'epiteli superficial. 33 Quan el VPH ataca l'epiteli, les cèl·lules de Langerhans s'encenen i activen els limfòcits T.42 Les respostes immunitàries adequades de les cèl·lules T fan regressió a les lesions induïdes pel VPH i aclareixen la infecció local del VPH.43 Les respostes immunitàries inactives de les cèl·lules T s'associen amb el virus a llarg termini. persistència i inducció del càncer de coll uterí.33

El VPH pot evadir les trobades amb el sistema immunitari.28,33,41 Com que el VPH no té una fase virèmica, les cèl·lules immunitàries no poden entrar fàcilment en contacte amb ell.28,33. El VPH ataca les capes epitelials basals del coll uterí, ja que les cèl·lules de Langerhans immunocompetents només es produeixen al capes epitelials superficials i evitar invocar la resposta immunitària de les cèl·lules T.33,44 El VPH no citolitza l'epiteli cervical. D'aquesta manera, atenua les respostes inflamatòries i del senyal immunitari i pot persistir d'incògnit41,44. El VPH també evita la resposta immune regulant a la baixa els seus oncogens al llarg del cicle de vida inicial i només sintetitzant immunògens com les proteïnes de la càpsida L1 i L2 a les capes epitelials superficials que patir descamació.33,34,41

L'evasió d'una resposta immune local és necessària per al desenvolupament d'una infecció cervical per VPH amb èxit.33,44 Per tant, l'aplicació d'agents terapèutics que estimulen la immunitat innata pot prevenir eficaçment l'aparició d'infeccions locals per VPH.

Inosina Pranobex: mecanisme immunomodulador

La inosina acedobendimepranol (IAD) és un derivat de purina sintètica que consisteix en una proporció 3:1 d'una sal d'àcid p-acetamido benzoic de N, N-dimetil-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) i el polimorf de l'anòmer d'inosina. IAD té propietats immunomoduladores i antivirals15 i està registrada a nombrosos països amb les marques Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol i Inosine Pranobex.15

La PI es va introduir l'any 1971 i diversos estudis dels anys 70 i 80 van demostrar que no induïa efectes secundaris greus i era ben tolerada pels pacients.45,46 A dosis altes i després d'un ús a llarg termini, els metabòlits de la PI poden provocar augments reversibles. en àcid úric urinari sèric i nàusees.45,46

Diversos estudis han demostrat que la IP és antiviral i immunomoduladora. Tanmateix, els seus mecanismes exactes no s'entenen del tot.47 La IP afecta la immunitat cel·lular i humoral i és antiviral per immunomodulació.47.

La IP estimula una resposta de cèl·lules Th1 caracteritzada per la regulació positiva de citocines proinflamatòries (IL-2 i IFN-c) en cèl·lules activades per mitògens i antigens.48,49 La inducció d'IL-2 i IFN-c activa el limfòcit T maduració i diferenciació i la resposta limfoproliferativa.49,50 De la mateixa manera, l'IP modula la citotoxicitat dels limfòcits T i les cèl·lules assassines naturals i la funció de les cèl·lules supressores T8 i T4 auxiliars i augmenta el nombre d'immunoglobulines G (IgG) i marcadors de superfície del complement.47 Alguns estudis investigats. les influències de la IP sobre les citocines relacionades amb Th1- i Th2-. Quan els limfòcits estaven en repòs, els nivells de citocines es van mantenir constants.49,51 L'estimulació dels limfòcits amb IL-2 regulada per IP, interferó c (IFN-c) i factor de necrosi tumoral-alfa (TNF-a) i IL regulada a la baixa. -4, IL-5 i IL-10,49,51

Expressió d'IFN-c i producció d'IL-10 de bloqueig IP. A més, la IP regula a la baixa altres citocines antiinflamatòries i pot bloquejar els seus efectes sobre la resposta immune.52 L'administració d'IP augmenta el nombre i l'activitat de les cèl·lules assassines naturals (NK).47,53 L'activitat de NK en els eosinòfils augmenta en resposta a l'augment del nombre. de marcadors de superfície de lgG i complement, així com quimiotaxi i fagocitosi de macròfags, monòcits i neutròfils.51,53

IP suprimeix la síntesi i la capacitat de traducció de l'ARNm dels limfòcits i inhibeix la síntesi d'ARN viral per:

1) inclusió d'àcid oròtic mediada per inosina en poliribosomes;

2) supressió de la captura d'àcid poliadenílic per ARNm viral; i

3) reorganització molecular i un augment gairebé triple de la densitat de partícules de plasma intramembrana (IMP)54.

La resposta immune humoral consisteix a activar la transformació dels limfòcits B en cèl·lules plasmàtiques i iniciar la producció d'anticossos.55 La transformació dels limfòcits B pot ser una resposta a l'acció de la IP, però també una conseqüència dels efectes de la IP sobre els macròfags i les cèl·lules T helper.47 La IP estimula certs sistemes immunitaris. mediadors, promou les cèl·lules Th1 i inhibeix les cèl·lules Th2.50

La majoria dels 21 pacients sans que es van sotmetre a l'administració diària de 4 g IP en un estudi búlgar van presentar respostes immunitàries ràpides, augments en el nombre dels seus limfòcits i fluctuació circadiana d'aquests paràmetres a la sang perifèrica.56 En un altre estudi búlgar, la citocina sèrica es van mesurar els nivells en 10 voluntaris sans durant i després del tractament IP (1 g IP, 3 vegades al dia, 3 setmanes).48 Es van observar augments dels nivells de citocines proinflamatòries.48 Un altre assaig va avaluar subconjunts de limfòcits [CD19 més cèl·lules B, CD3 més cèl·lules T, Cèl·lules auxiliars CD4 més T, cèl·lules T reguladores FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Tregs), cèl·lules CD3-/CD56 més NK i cèl·lules CD3 més /CD56 més NKT], immunoglobulines sèriques i subclasses IgG en deu voluntaris sans administrant-se 4 g IP diaris durant 14 d.15 El recompte de cèl·lules NK va augmentar amb el temps i es va repetir al final de l'estudi. A més, durant el període d'estudi es van detectar diferents fraccions Treg i T helper altes/baixes.15

També es van investigar els efectes de la IP sobre el sistema immunitari de pacients amb diferents malalties. Els pacients infectats pel virus de l'herpes tenien taxes de transformació de limfòcits més altes que els controls sans.57 En pacients amb malalties autoimmunes i hepatitis B activa crònica, la teràpia IP va augmentar el nombre de rosetes de cèl·lules T actives i va millorar les respostes a l'activació de mitògens.58,59 Alta activitat de cèl·lules NK. i es va observar un nombre elevat de cèl·lules auxiliars CD4 més T en pacients amb síndrome de fatiga crònica sotmesos a teràpia IP. 60

Malgrat els estudis anteriors i les seves troballes, queda per aclarir el mecanisme immunomodulador precís de la IP.

Infecció per VPH cervical i immunoteràpia IP

Els primers estudis sobre l'administració de la PI a pacients amb infecció genital per VPH es van publicar als anys 70 i 80 poc després del llançament del fàrmac. La majoria dels informes van avaluar l'eficàcia clínica de la IP combinada amb crioteràpia, cirurgia o electrocirurgia dels condilomes genitals. En la majoria dels casos, l'eficàcia clínica de les teràpies combinades va superar la de l'administració d'IP sola. Sadoul i Beuret van seguir dos grups de pacients amb condilomes cervicals o vulvovaginals.61 Els van tractar amb làser CO2 o amb làser CO2 més IP. 61

La monoteràpia va ser menys eficaç que els tractaments combinats.61 La teràpia combinada consistent en làser CO2 més IP va reduir significativament el nombre de condilomes acuminats recurrents.61 Mohanty i Scott van comparar l'eficàcia de la IP, la teràpia convencional i les seves combinacions en 165 pacients amb berrugues genitals.62 Mentre que la teràpia convencional sola tenia un 41 per cent d'eficàcia, la combinació d'IP més teràpia convencional va augmentar l'eficàcia fins al 94 per cent.62 Els pacients sotmesos a teràpia IP en aquest estudi van presentar un nombre relativament més elevat de cèl·lules B.62 En un placebo multicèntric, prospectiu, aleatoritzat. -estudi controlat, Davidson-Parker et al van administrar 3 g IP diaris durant 4 setmanes a 55 pacients amb berrugues genitals.63 La teràpia IP va millorar l'eficàcia clínica relativa del tractament convencional (podofil·lina o àcid tricloroacètic).63 Nejmark et al van avaluar el eficàcia de la teràpia combinada inclosa la IP per al tractament de les berrugues genitals masculines.64 La teràpia combinada va tenir eficàcia a llarg termini i només hi va haver una taxa de recaiguda del 7%. En canvi, la teràpia destructiva es va associar amb una taxa de recaiguda del 32 per cent.64

Els autors van recomanar IP (isoprenalina) tant per a la teràpia complexa com per a la prevenció de la recurrència de les berrugues genitals.64 Tay va realitzar un estudi aleatoritzat i controlat amb placebo sobre l'eficàcia de la immunoteràpia IP. Van administrar per via oral 1 g IP tres vegades al dia durant 6 setmanes a 55 pacients amb infeccions pel VPH vulvar. Hi havia 22 pacients al grup IP i 24 al grup placebo.65 Després de 2 mesos, la monoteràpia IP va resultar eficaç en 14 (63,5 per cent) dels pacients. Tanmateix, només 4 pacients (16,7 per cent) del grup placebo van presentar una millora substancial en la morfologia de l'epiteli vulvar (P=0.005).65 Els autors van concloure que la teràpia IP és adequada per al tractament de les infeccions per VPH vulvar.65

La IP es troba al mercat des de l'any 1971. No obstant això, la nostra literatura científica i les cerques de bases de dades electròniques van revelar que només uns pocs estudis, principalment dels darrers 20 anys, s'han centrat en l'ús de la IP en el tractament de pacients amb infeccions per VPH cervicals. Va ser només l'any 1983 que zurHausen va descobrir la connexió entre la infecció per VPH cervical i la carcinogènesi. A més, aquesta troballa només va ser acceptada com a fet científic irrefutable per la comunitat mèdica mundial als anys noranta. No s'ha determinat per què la immunoteràpia IP s'ha aplicat poques vegades en el tractament del VPH cervical. A més, s'han explorat alguns dels mecanismes carcinogenètics del VPH, però cal aclarir completament alguns detalls. Finalment, queden per establir les relacions entre la infecció per VPH cervical, la resposta immune de l'hoste i el sistema immunitari. Per aquests motius, la immunoteràpia IP no s'ha adoptat completament per al tractament de la infecció per VPH cervical.

La majoria dels estudis sobre l'administració de IP per a la infecció per VPH cervical es van originar a Europa de l'Est, especialment a Rússia.10,66–70 Sembla que l'administració de IP per a la immunoteràpia contra malalties víriques està molt estesa als països d'Europa de l'Est. La taula 1 ofereix un resum dels estudis sobre l'eficàcia de la IP en les infeccions genitals pel VPH.

Bitsadze et al van informar que la teràpia combinada, inclosa la IP, va eliminar el VPH en el 98 per cent de tots els casos i va reduir la taxa relativa de recaigudes en tres vegades. 72,4-95 per cent d'eficàcia clínica en monoteràpia. 66

Eliseeva et al van avaluar 5.650 dones amb infecció genital per VPH de 33 ciutats de la Federació Russa abans i després de la monoteràpia IP i els tractaments combinats.71 Després de 6 mesos, l'autoeliminació del VPH sense tractament s'havia produït en el 22,6 per cent de tots els casos.71 Les taxes de Els casos negatius per al VPH van ser el 35,5%, el 54,8% i el 84,2% després dels tractaments convencionals, IP únic i IP combinats, respectivament. 71 Per tant, la IP combinada va tenir la major eficàcia en termes d'eliminació de la infecció genital pel VPH i la regressió de les seves malalties associades.71 Pestrikova i Pushkar van avaluar l'efectivitat del tractament amb IP en 123 pacients amb patologia del VPH cervical. El VPH16 i el VPH18 van ser els tipus virals aïllats més freqüentment en aquest estudi. 72 El tractament IP va aturar la progressió de CIN1 en el 96,23 ± 2,62 per cent de tots els pacients.72 Es va observar l'eliminació del VPH cervical i la recuperació completa en el 91,06 per cent de tots els pacients als quals se'ls va administrar IP. 72

Pestrikova et al van utilitzar proves de colposcòpia i PAP i PCR cervical per al VPH16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 i 59 per avaluar l'eficàcia del tractament IP en 39 dones amb infecció per VPH cervical. .73 El règim terapèutic comprenia tres cursos de 3.000 mg IP al dia a intervals 10-d entre cursos.73 Al final de l'assaig, la càrrega viral va disminuir fins a un nivell clínicament insignificant en el 17,95 per cent de totes les dones i hi va haver un 74,36 per cent d'eliminació del VPH cervical.73 Durant 3 anys, Ordiyants et al van seguir 80 pacients amb infecció persistent per VPH cervical i displàsia. Havien estat sotmesos a una combinació de conització d'ones de ràdio i tres cursos de 1000 mg IP tres vegades al dia durant 10 dies amb intervals de 14 dies entre cursos.74 Al final de l'estudi, es va confirmar l'eliminació de la infecció per VPH cervical per al 97,5 per cent dels pacients. tots els pacients.74 Budanov et al van avaluar la infecció per VPH cervical en 100 dones d'entre 19 i 35 anys. 67 Quaranta-quatre dels pacients van ser exclosos perquè tenien infeccions mixtes. Els 56 restants eren tots positius per al VPH i es van dividir en dos grups.67

La primera estava formada per 25 dones (44,6 per cent) a les quals se'ls va administrar 1.000 mg de monoteràpia IP oral tres vegades al dia durant 10 dies i se'ls va sotmetre a PCR del VPH cervical després de 60 dies. més 1000 mg de monoteràpia oral IP tres vegades al dia durant 10 dies. Van ser sotmesos a PCR cervical per VPH, proves de PAP i colposcòpia després de 60 d.67 En el primer grup, es va establir l'eliminació de la infecció per VPH cervical en 17 pacients (68%) i la persistència en vuit pacients (32%). A aquest últim se li van administrar dos cursos IP addicionals.67 La PCR del VPH cervical va revelar una eliminació del 88 per cent de la infecció per VPH cervical després de 6 mesos.67 En el segon grup, el tractament combinat va proporcionar un 93,5 per cent d'eliminació del VPH cervical després de 6 mesos.67

Per tant, tant la monoteràpia IP com la teràpia combinada tenien una forta eficàcia de eliminació del VPH cervical. 67 Kedrova et al van avaluar l'eficàcia del tractament IP combinat en dones que presentaven infecció cervical per VPH16 i VPH18 i CIN.75 Després del tractament amb IP, el VPH16 i el VPH18 es van eliminar en el 77,8% i el 50% de les dones, respectivament. 75 Pocs pacients van requerir cap tractament IP addicional.75 En un estudi posterior, 128 pacients amb infecció per VPH cervical i LSIL van ser dividits en tres grups i seguits fins a 6 mesos. En el primer grup, 48 dones van ser tractades durant 28 dies amb sis pastilles IP de 0.{500-mg preses a intervals de 8-h. En el segon grup, 41 dones van ser tractades amb la mateixa dosi IP durant un període 14-d. En el tercer grup, 39 dones no van rebre cap IP. 76 Després de 6 mesos, no hi va haver evidència d'infecció per VPH cervical en el 93,7%, el 78,0% i el 43,6% de les dones del primer, segon i tercer grups, respectivament. 76 A partir dels resultats anteriors, els autors van recomanar la monoteràpia IP per eliminar ràpidament la infecció per VPH cervical.76

En el nostre assaig 6-y, 32 dones amb infecció per VPH cervical havien estat sotmeses a electrooxidació (excisió electroquirúrgica de bucle) del coll uterí per a l'HSIL establert i es van dividir aleatòriament en dos grups. En el primer grup, deu pacients (31,2 per cent) no van rebre immunoteràpia IP postoperatòria mentre que els 22 pacients del segon grup (68,8 per cent) la van rebre. Totes les dones es van sotmetre a proves cervicals després de 24 i 48 mesos per comprovar la persistència del VPH.11

Als pacients del segon grup se'ls va administrar 1 g IP tres vegades al dia a intervals de 8- h durant 1 mes. Durant els 5 mesos següents, es van administrar als pacients 500 mg IP tres vegades al dia a intervals de 8-h.11 Al final de l'assaig, cinc dels pacients del primer grup (15,6 per cent) van presentar infecció per VPH cervical mentre que dos dels pacients del segon grup (6,3 per cent) tenien una infecció persistent per VPH que comprenia una barreja de VPH16 i altres genotips d'alt risc.11 Tres pacients (9,3 per cent) del segon grup tenien noves infeccions per VPH que consistien en genotips diferents.11 A al final del període d'estudi, només quatre pacients (12,5 per cent) del segon grup tenien infeccions per VPH cervicals.10 Dos pacients (6,2 per cent) del segon grup tenien infeccions per VPH cervicals recentment establertes que comprenien diversos genotips, mentre que altres dos pacients (6,2 per cent). ) al segon grup tenia infeccions persistents per VPH, incloent-hi VPH16 i altres genotips d'alt risc.11

Al final de l'assaig, hi havia diferències significatives entre els grups pel que fa a la incidència del VPH. Per tant, la teràpia IP a llarg termini redueix la recurrència de HSIL en dones positives amb VPH que s'han sotmès a cirurgia. 11 La immunoteràpia IP adjuvant va augmentar l'eliminació de la infecció per VPH cervical i va disminuir les recaigudes de la displàsia cervical en pacients que van ser positius per a VPH cervical i que es van sotmetre a cirurgia HSIL. 11

Conclusió

● La neoplàsia intraepitelial genital i els càncers corresponents causats pel VPH s'associen amb altes taxes de morbiditat i mortalitat. Per tant, es requereix una investigació en curs sobre la infecció per VPH, l'epidemiologia, la patogènesi, el tractament i la profilaxi per reduir la incidència i la gravetat d'aquestes malalties. Hi ha una relació clara entre el VPH i la immunitat humana, però els mecanismes subjacents no s'han dilucidat del tot.

●La teràpia IP ha demostrat una bona eficàcia clínica per estimular la immunitat innata, enfortir el sistema immunitari de l'hoste i promoure l'eliminació del VPH cervical.

●La teràpia IP és prometedora per reduir la recurrència de la displàsia cervical i els precàncers causats per la infecció crònica del VPH cervical.

Abreviatures

CCL, lligand de quimiocines; CXCL, lligand de quimiocines CXC; dsRNA, àcid ribonucleic de doble cadena; VPH, virus del papil·loma humà; IAD, inosina acedobendimepranol; IFN, interferó; IgA, immunoglobulina A; IgC, immunoglobulina C; IL, interleucina; IMP, partícula de plasma intramembrana; IP, inosina pranobex; NK, assassí natural; PAMP, patró molecular associat a patògens; ssRNA, àcid ribonucleic monocatenari; TLR, Toll-like receptor; TNF, factor de necrosi tumoral.

Finançament

L'autor certifica que no s'ha rebut cap finançament per donar suport a aquest treball.

Divulgació

L'autor no tenia interessos oposats per declarar.

Referències

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prevalència i distribució del genotip de la infecció per virus del papil·loma humà genital en treballadores sexuals del món: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. BMC Salut Pública. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vacuna. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Una revisió sistemàtica de la prevalença dels tipus de virus del papil·loma humà mucosal i cutani. Virologia. 2013;445(1–2):224–231.

4. QUI. Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC). Monografia IARC. Volum 100-B. Agents Biològics. "Virus del papil·loma humà - Epidemiologia". Publicat per l'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer. Ginebra 27, Suïssa: WHO Press, Organització Mundial de la Salut; 2012: 255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. per al Grup d'Estudi del VPH de l'Instituto Nacional de Cancerologia (2004). Incidència, durada i determinants de la infecció per virus del papil·loma humà cervical en una cohort de dones colombianes amb resultats citològics normals. J Infecte Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologia de l'adquisició i eliminació de la infecció pel virus del papil·loma humà cervical en dones d'una zona d'alt risc de càncer de coll uterí. J Infecte Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunosupression and risk of cervical cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Respostes immunitàries contra virus i tumors en la carcinogènesi cervical: estratègies de tractament per evitar la fugida immune induïda pel VPH. Ginecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Respostes immunitàries al virus del papil·loma humà al tracte genital de dones amb càncer de coll uterí. Ginecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Les estratègies d'evasió immunitària del virus del papil·loma es dirigeixen a la cèl·lula infectada i al sistema immunitari local. Front Oncol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Immunoteràpia en pacients amb infecció local per VPH i lesió intraepitelial escamosa d'alt grau després de la conització cervical uterina. Immunofarmacol Immunotoxicol. 2020;42 (4):314–318.

12. Consell Nacional d'Investigacions. Tractament de malalties infeccioses en un món microbià: informe de dos tallers sobre noves terapèutiques antimicrobianes. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Immunoteràpia adoptiva per al càncer o els virus. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. El paper de la immunoteràpia específica i no específica de l'antigen en el tractament del càncer. J Immunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Medicaments immunomoduladors: efectes adversos orals i sistèmics. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com