Morfologia suprarenal com a indicador del control de malalties a llarg termini en adults amb deficiència clàssica de 21-hidroxilasa

Antecedents:Seguiment d'adults ambdeficiència de 21-hidroxilasa clàssica(21OHD) és un repte a causa de les variacions en els entorns clínics i de laboratori. A més, les directrius per a la imatge suprarenal en 21OHD encara no estan disponibles. Es va avaluar la relació entre la morfologia suprarenal i l'estat de control de la malaltia en el 21OHD clàssic.

Mètodes:Aquest estudi transversal retrospectiu va incloure 90 pacients adults amb 21OHD i 270 controls sans coincidents per edat i sexe. Es va avaluar el volum, l'amplada i la presència del tumor suprarenals mitjançant la tomografia computada abdominal i es van avaluar les correlacions del volum i l'amplada suprarenals amb l'estat hormonal. Hem investigat el rendiment diagnòstic del volum i l'amplada suprarenals per identificar l'estat ben controlat en pacients amb 21OHD (17 -hidroxiprogesterona [17-OHP]<10 ng/mL). 

Resultats:La morfologia suprarenal de 21Els pacients amb OHD van mostrar hipertròfia(45,6%), mida normal (42,2%) i hipotròfia (12,2%). Es van detectar tumors suprarenals en 12 pacients (13,3%). El volum i l'amplada suprarenals dels pacients amb 21 OHD eren significativament més grans que els dels controls (18,2±12,2 ml vs. 7,1±2,0 ml, 4,7±1,9 mm vs. 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Conclusió:El volum i l'amplada suprarenals poden ser paràmetres quantitatius fiables per al seguimentpacients amb 21OHD clàssic.

Paraules clau:Hiperplàsia suprarenal, congènita;Escorça suprarenal; volum suprarenal; Andrògens

INTRODUCCIÓ

La hiperplàsia suprarenal congènita és unamalaltia autosòmica recessivacausada per un deteriorament de l'esteroidogènesi, i la 21-deficiència d'hidroxilasa (21OHD) representa aproximadament el 95% dels casos [1]. Com que els adults amb 21OHD presenten un ampli espectre de deficiència enzimàtica i característiques clíniques, és un repte aconseguir la supressió dels andrògens suprarenals i la substitució òptima d'esteroides simultàniament. El tractament insuficient produeix un excés d'andrògens i una insuficiència suprarenal, mentre que el tractament excessiu provoca la síndrome de Cushing iatrogènica i la síndrome metabòlica, els components dels quals inclouen l'obesitat i la hipertensió [2,3]. Tradicionalment, la 17 -hidroxiprogesterona (17-OHP) s'ha mesurat com a indicador terapèutic per al control hormonal. En estudis recents, l'androstenediona, el 21-desoxicortisol i els 11-andrògens oxigenats s'han recomanat com a marcadors fiables per al control de malalties; tanmateix, aquestes mesures hormonals no estan disponibles a la pràctica clínica [4]. A més, no s'han establert els nivells diana òptims d'aquestes hormones ja que varien el rang de referència i el temps de mostreig [4]. Per tant, cal un altre marcador per reflectir el control de la malaltia.

La volumetria suprarenal s'ha utilitzat per avaluar les dimensions de les glàndules suprarenals normals i per caracteritzar malalties específiques que poden afectar el parènquima suprarenal [5-9]. La imatge suprarenal no es recomana habitualment en pacients amb 21OHD [4], però es pot considerar en pacients amb una llarga història de mal control de la malaltia, teràpia inconsistent o malaltia difícil de controlar com a regla general [10]. Estudis anteriors han investigat la correlació entre el volum suprarenal i l'estat hormonal [11,12]. Tanmateix, la importància clínica del volum suprarenal en pacients amb 21OHD no s'ha demostrat bé.

Hem comparat la morfologia suprarenal, inclosa l'amplada i el volum de les extremitats, entre pacients amb 21OHD clàssics i controls sans. A més, pretenem recollir més evidència sobre la relació entre el volum suprarenal i els paràmetres bioquímics en pacients amb 21OHD i avaluar el valor diagnòstic devolum suprarenalcom unmalaltia a llarg terminimarcador de control.

MÈTODES

Estudi de població

La Junta de Revisió Institucional de l'Hospital Universitari Nacional de Seül va aprovar aquest estudi retrospectiu i va renunciar al requisit de consentiment informat (núm. IRB: H-2004-147-1118). Entre novembre de 2016 i març de 2021, vam identificar 308 pacients amb 21HD que van visitar la clínica endocrina del nostre centre. Entre aquests, 95 pacients van complir el següentcriteris d'inclusió: (1) age >18 anys; (2) es va sotmetre a una tomografia computada abdominal (TC) per a imatges suprarenals; i (3) es va sotmetre a una avaluació hormonal el mateix dia de la TAC. Es van excloure tres pacients amb 21OHD no clàssic i dos pacients que es van sotmetre a una adrenalectomia unilateral. Aquest estudi va incloure un total final de 90 pacients (44 homes i 46 dones; edat mitjana, 29,7 ± 7,9 anys).

Per a comparacions demorfologia suprarenalivolum, aquest estudi va incloure 270 controls coincidents per edat i sexe (135 homes i 135 dones amb una edat mitjana de 31, 7 ± 3, 9 anys) que es van sotmetre a TC abdominal per a la detecció de salut. Es van excloure pacients amb masses suprarenals o qualsevol malaltia endocrina coneguda que pugui afectar les seves glàndules suprarenals.

Dades clíniques i bioquímiques

Hem revisat les històries clíniques electròniques de cada pacient i hem recuperat les dades de la visita per a la tomografia computada. L'índex de massa corporal (IMC) es va definir com el pes corporal dividit per l'alçada al quadrat (kg/m2). Hem mesurat la pressió arterial mitjançant una tècnica automatitzada en posició asseguda després d'un descans de 20-minut.

També es va avaluar el règim actual de glucocorticoides i fludrocortisona de cada pacient. Els equivalents de dosi diària de glucocorticoides es van calcular de la següent manera: hidrocortisona, 1; prednisolona/prednisona, 4; i dexametasona, 70 [13]. Els equivalents de dosi de glucocorticoides i la dosi de fludrocortisona es van dividir per la superfície corporal (BSA) per a la normalització.

Es van extreure mostres de sang en dejuni matinal per a proves de laboratori abans que els pacients prenguessin medicaments amb esteroides. Les proves de laboratori van incloure hormona adrenocorticotròpica plasmàtica (ACTH), 17- OHP, androstenediona, 11 -hidroxitestosterona (11 -OHT), 11 -hidroxi androstenediona (11 -OHA), testosterona, sulfat de progesterona (Preg-S), testosterona total i activitat de renina plasmàtica. Vam classificar els pacients amb 21 OHD en grups ben controlats i mal controlats segons els nivells sèrics de 17-OHP [4], utilitzant un 17-nivell d'OHP inferior a 10 ng/mL com a tall per al pou. -grup controlat corresponent a un nivell dues vegades superior al límit superior normal [3].

Hem inclòs l'obesitat, la hiperglucèmia, la hipertensió i la dislipèmia com a morbilitats metabòliques, que es van modificar a partir dels criteris d'harmonització de la síndrome metabòlica [14]. La definició de cada morbiditat metabòlica es descriu als materials complementaris.

Protocol de TC

Tots els pacients amb 21OHD es van sotmetre a una TC abdominal sense contrast (n=83) o amb contrast (n=7) mitjançant escàners de TC multidetector (de 64 a 128 canals). En el grup control, tots els pacients es van sotmetre a una TC abdominal millorada amb contrast (n=270). Es van realitzar TC en posició supina amb un rang d'exploració des de la part superior del diafragma fins al marge inferior de la símfisi pubis. Totes les exploracions es van adquirir en una sola respiració per minimitzar els artefactes de moviment i error de registre. Els paràmetres detallats eren els següents: col·limació, 64×0,625 mm o 128×0,6 mm; temps de rotació del pòrtic, 0,5 segons; to, 0,891 o 0,65; gruix de la rodanxa, 3 mm; interval de reconstrucció, 3 mm; i matriu, 512×512.

Les imatges es van adquirir mitjançant una tecnologia de modulació de corrent automàtica de tubs de 80 a 120 kVp i disponible per a cada venedor (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanya; Dose Right i Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Països Baixos; o AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, EUA). Per a la TC amb contrast, es van obtenir imatges en fase portal 70 segons després d'administrar el medi de contrast. Es va administrar un mitjà de contrast iodat a una concentració de 350 mgI/ml a la vena perifèrica de l'extremitat superior mitjançant un injector automàtic de potència a una dosi total d'1,5 ml/kg durant 30 segons.

Anàlisi d'imatge

Dos radiòlegs (TMK i SYK amb 6 i 16 anys d'experiència en imatges genitourinàries, respectivament) que estaven cegats a la informació clínica relacionada van revisar totes les imatges de TC mitjançant un sistema d'arxiu i comunicació d'imatges (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seül, Corea).

La morfologia suprarenal es va classificar en hipertròfia, mida normal i hipotròfia segons una amplada de l'extremitat superior o igual a 5 mm, superior o igual a 2 mm.<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Per a l'avaluació volumètrica de les glàndules suprarenals, un radiòleg (TMK) va segmentar manualment el parènquima suprarenal a cada costat en imatges de TC axial mitjançant programari disponible comercialment (MEDIP, Medical IP, Seül, Corea). Per fer mesures volumètriques, vam dibuixar manualment el marge de les glàndules suprarenals el més a prop possible de la superfície de la glàndula per excloure el teixit gras adjacent, el fetge, la vena cava inferior, la melsa i la cua pancreàtica. Vam evitar amb cura el tumor perquè volíem centrar-nos en el volum del parènquima. El volum adrenal total es va calcular combinant ambdós costats del volum parenquimal adrenal. També vam segmentar els tumors suprarenals independentment del parènquima i el volum total del tumor es va calcular com la suma de tots els tumors segmentats. Tots els processos es van realitzar en una finestra abdominal estàndard amb una amplada de 300 i un nivell de 40. Per avaluar la fiabilitat entre observadors, un altre radiòleg (SYK) va realitzar mesures addicionals de 90 21 pacients amb OHD de la mateixa manera.

A més, vam realitzar una anàlisi de la composició del cos sencer mitjançant un programa de programari dedicat (DEEPCATCH, Medical IP). El programa de programari proporciona una segmentació totalment automàtica dels components del cos amb una precisió de segmentació mitjana del 97% en comparació amb la segmentació manual [15]. L'àrea de secció L3 (cm2) del múscul esquelètic, el greix visceral abdominal i el greix subcutani es van quantificar automàticament. L'àrea total de greix abdominal es va calcular sumant les àrees de greix abdominal visceral i greix subcutani. A més, la circumferència de la cintura (cm) es va mesurar automàticament al nivell de la punta superior de l'os del maluc. Un endocrinòleg (HNJ) va confirmar els resultats de la segmentació automàtica. Hem comparat la composició corporal dels pacients amb 21OHD entre els grups ben controlats i els mal controlats.

Assajos bioquímics

Els nivells d'ACTH en plasma es van mesurar mitjançant un assaig immunoradiomètric (Cisbio Bioassays, Saclay, França) amb coeficients de variació (CV) intra i interassaig del 3,7% i del 3,8%. Es van utilitzar kits de TC de radioimmunoassaig (RIA) (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Alemanya) per mesurar els nivells sèrics de 17- OHP i sulfat de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Els CV intra i interassaig dels nivells de 17-OHP eren del 4,6% i del 7,7%, respectivament, i els CV respectius dels nivells de DHEA-S eren del 3,6% i del 6,5%. Els nivells sèrics de testosterona total es van mesurar amb un kit TESTO-CT2 (Cisbio Bioassays). Els CV intra i interassaig de la testosterona total van ser del 3,1% i del 5,2%, respectivament. L'activitat de la renina plasmàtica es va mesurar amb un kit PRA RIA (TFB Inc., White Lake, MI, EUA), amb CV intra i interassaig del 3, 8% i 6, 7%, respectivament. Els esteroides suprarenals, inclosos l'androstenediona, 11 -OHT, 11 -OHA, testosterona i Preg-S es van perfilar quantitativament mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses (LC-MS), tal com es va descriure anteriorment [16]. A partir de les concentracions sèriques individuals, també vam calcular la proporció metabòlica de la 11 -hidroxitestosterona a la testosterona (11 -OHT/T) per indicar l'activitat 11 -hidroxilasa testicular.

Definició de morbiditat metabòlica

Patients with a BMI >25 kg/m2 es van considerar obesos. La hiperglucèmia, que incloïa diabetis mellitus i prediabetis, es va definir com un valor d'hemoglobina A1c superior o igual al 5,7%, un nivell de glucosa plasmàtica en dejú superior o igual a 100 mg/dL o l'ús de qualsevol fàrmac antidiabètic oral. o insulinoteràpia. La hipertensió es va definir com una pressió arterial sistòlica superior o igual a 130 mm Hg i/o pressió arterial diastòlica superior o igual a 85 mm Hg o l'ús de qualsevol medicament antihipertensiu. La dislipèmia es va definir com un panell lipídic anormal (colesterol total superior o igual a 240 mg/dL, colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat superior o igual a 160 mg/dL, triglicèrids superior o igual a 150 mg/dL o alt colesterol de lipoproteïnes de densitat<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Anàlisi estadística

Per a les comparacions de grups, hem utilitzat la prova exacta de Fisher per a variables categòriques i la prova t independent o la prova U de Mann-Whitney per a variables contínues, segons correspongui. Es va realitzar la prova de Kruskal-Wallis amb anàlisi post hoc de Conover per comparar 17-OHP i androstenediona entre els pacients de 21 OHD segons la morfologia suprarenal. Hem realitzat anàlisis de subgrups del volum suprarenal total segons el fenotip, la regularitat de la menstruació i la presència de tumors suprarenals. Es van utilitzar coeficients de correlació de Spearman per a l'anàlisi de correlació, per als quals es van transformar logarítmicament variables no distribuïdes normalment (tots els paràmetres bioquímics i el volum suprarenal).

Es va realitzar una anàlisi de les característiques operatives del receptor per avaluar la precisió diagnòstica del volum i l'amplada suprarenals per discriminar pacients amb 21OHD entre la població normal, així com per predir el grup ben controlat i els pacients amb almenys una morbiditat metabòlica. L'acord interobservador es va avaluar mitjançant el coeficient de correlació intraclasse (ICC), amb valors de ICC de<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 interpretat com a indicació d'acord pobre, moderat, bo i excel·lent, respectivament. Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant SPSS versió 25 (IBM, Armonk, NY, EUA) i valors P de<0.05 were considered statistically significant.