Neurogènesi de l'hipocamp de l'adult en l'envelliment i la malaltia d'Alzheimer Part 1

Resum

Els dèficits cognitius associats a la malaltia d'Alzheimer (MA) afecten greument la vida diària dels milions d'individus afectats. El deteriorament progressiu de la memòria en pacients amb AD s'associa amb la degeneració de l'hipocamp. El gir dentat de l'hipocamp, una regió crítica per a les funcions d'aprenentatge i memòria, és un lloc de neurogènesi adulta en mamífers. Les evidències recents en humans indiquen que la neurogènesi de l'hipocamp probablement persisteix al llarg de la vida, però disminueix amb l'edat i es veu sorprenentment deteriorada en l'AD. La nostra comprensió de com la neurogènesi dóna suport a l'aprenentatge i la memòria en adults sans només comença a sorgir. Fins a quin punt la disminució de la neurogènesi contribueix al declivi cognitiu de l'envelliment i de l'AD encara no s'entén poc. Tanmateix, els estudis en models de rosegadors d'AD i altres malalties neurodegeneratives plantegen la possibilitat que l'orientació a la neurogènesi pugui millorar la disfunció cognitiva en l'AD. Aquí, revisem els avenços recents en la comprensió de com es veu afectada la neurogènesi adulta en el context de l'envelliment i la MA.

Paraules clau

Malaltia d'Alzheimer; Neurogènesi de l'hipocamp adult; Neurogènesi en l'envelliment saludable; AD i el Nínxol Neurogènic;Efectes de Cistanche.

Feu clic aquí per comprarpastilles de Cistanche

Introducció

La malaltia d'Alzheimer (MA) és una malaltia neurodegenerativa debilitant i progressiva que afecta milions de persones a tot el món. Les persones que pateixen AD desenvolupen deficiències de memòria que afecten greument la vida diària. L'escorça entorrinal i l'hipocamp tenen un paper clau en l'etiologia de la MA (Braak i Braak, 1991; Thompson et al., 2003). Els estudis histològics i d'imatge indiquen que l'escorça entorrinal es veu afectada a principis de l'AD (Go´mez-Isla et al., 1996), seguida de la propagació a l'hipocamp i l'escorça cerebral (Braak et al., 2006). A més de la degeneració, l'AD es caracteritza per l'acumulació d'estructures patològiques, incloses plaques extracel·lulars formades per beta amiloide (Ab), un producte de divisió de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) i embulls intracel·lulars que comprenen tau hiperfosforilada. La presència de plaques i embolcalls a l'hipocamp està fortament correlacionada amb el declivi cognitiu (Naslund et al., 2000). Tanmateix, les característiques addicionals de l'hipocamp probablement seran importants per entendre el declivi cognitiu de l'AD i per desenvolupar nous tractaments. A diferència de la majoria de regions del cervell dels mamífers adults, l'hipocamp alberga cèl·lules mare neuronals (NSC) que poden generar noves neurones, un procés anomenat neurogènesi. No obstant això, la nostra comprensió de com es veu afectada la neurogènesi de l'hipocamp en l'AD o fins i tot en l'envelliment saludable només comença a sorgir. Aquí, revisem els avenços recents en la comprensió de com es veu afectada la neurogènesi de l'hipocamp adult en el context de l'envelliment i la MA.

Neurogènesi de l'hipocamp de l'adult

La neurogènesi adulta en rosegadors i primats no humans s'ha investigat en profunditat durant dècades (Altman i Das, 1965; Gould et al., 1999), amb diversos estudis que estableixen fins a quin punt es produeix la neurogènesi durant tota la vida en humans (Boldrini et al., 2018; Eriksson et al., 1998; Ernst et al., 2014; Johansson et al., 1999a, 1999b; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al., 2019; Spalding et al., 2013; Tobin et al. al., 2019). Els NSC de l'hipocamp a la zona subgranular (SGZ) generen principalment neurones de grànuls dentats, que són neurones excitadores que constitueixen la major part del gir dentat (DG) (figura 1). Funcionalment, el DG rep l'entrada de l'escorça entorrinal, enviant informació a través del circuit trisinàptic a CA3 i CA1, jugant així un paper crític en l'aprenentatge i la memòria. Aquí, discutim la dinàmica de la neurogènesi adulta en rosegadors DG i evidència de neurogènesi en aquesta àrea en humans.

Neurogènesi adulta en rosegadors

La major part del nostre coneixement de la neurogènesi de l'hipocamp adult prové del treball en rosegadors. Els primers experiments en rates utilitzant timidina-H3 van identificar la formació de noves neurones grànulades en el DG adult (Altman i Das, 1965; Cameron et al., 1993). Estudis posteriors van combinar la incorporació d'anàlegs de timidina amb un marcador de neurones madures (NeuN), confirmant encara més que les NSC es divideixen i poden diferenciar-se en neurones de grànuls madurs a la SGZ de la DG (Kuhn et al., 1996). Utilitzant metodologies similars, altres van trobar proves de neurogènesi de per vida a la zona subventricular (SVZ) dels ventricles laterals (Luskin, 1993). El bloqueig de la formació contínua de noves neurones altera el rendiment cognitiu, cosa que indica que la neurogènesi adulta és un component crític dels circuits de l'hipocamp (Imayoshi et al., 2008). Diversos estudis donen suport a aquesta noció i mostren que la neurogènesi de l'hipocamp adult genera neurones que són importants en l'aprenentatge i la memòria, així com en la regulació emocional (Sahay et al., 2011; Shors et al., 2001). En particular, la neurogènesi adulta està regulada per indicis ambientals i de comportament. L'exercici i l'enriquiment ambiental (EE) són ben coneguts per augmentar la neurogènesi i el rendiment cognitiu en rosegadors sans. A més, l'entrenament en tasques d'aprenentatge i memòria dependents de l'hipocamp produeix un augment marcat de la supervivència de noves cèl·lules granulars a la DG (Aimone et al., 2006; van Praag et al., 2005). En canvi, l'estrès, l'envelliment i la neurodegeneració són potents reguladors negatius de la neurogènesi adulta (Gould i Tanapat, 1999; Kuhn et al., 1996).

La majoria de NSC del cervell adult es troben en un estat de quiença i no proliferen activament. Els NSC quiescents es poden activar i dividir per generar cèl·lules filles que tornen a la quiescència (autorenovació) o es diferencien en neurones o glia (Codega et al., 2014). En els ratolins, el procés de neurogènesi té lloc durant aproximadament 7 setmanes i es pot dividir en quatre fases: (1) activació de cèl·lules precursores, (2) supervivència primerenca, (3) maduració postmitòtica primerenca i (4) maduració tardana (Ambrogini et al. al., 2004; Kempermann et al., 2015) (Figura 1). Durant la fase precursora, els NSC quiescents semblants als astròcits s'activen i es divideixen simètricament per generar nous NSC o de manera asimètrica per generar un progenitor i un NSC (Bond et al., 2015). Els NSC es poden autorenovar, mentre que les cèl·lules progenitores tenen una capacitat proliferativa limitada i es poden diferenciar en neurones o glia. Els neuroblasts de nova generació, progenitors amb destí neuronal, reben entrada GABAèrgica i es desenvolupen en neurones immadures (Tozuka et al., 2005). Durant la primera fase de supervivència, fins a un 50 per cent de les cèl·lules s'eliminen mitjançant apoptosi, reduint el nombre de neurones de nova generació (Dayer et al., 2003). Les noves neurones que sobreviuen més enllà de 2 setmanes migren a la capa de cèl·lules granulars (GCL), comencen a desenvolupar axons i dendrites i, finalment, s'integren a la xarxa de l'hipocamp (Kempermann et al., 2003). La fase de maduració postmitòtica primerenca inclou l'allargament de l'axó, la formació de la columna dendrítica i la formació de sinapsis (Sun et al., 2013), que es regeix en gran mesura per l'activitat de la xarxa, com les entrades GABAergic (Piatti et al., 2011). Finalment, la fase de maduració tardana es caracteritza per un canvi de l'expressió de calretinina a l'expressió de calbindina i el desenvolupament de signatures electrofisiològiques de cèl·lules de grànuls més antigues (Ambrogini et al., 2004; Brandt et al., 2003). Durant aquest temps, les noves neurones formen sinapsis glutamatergiques i entren en un període crític amb un llindar reduït per a la potenciació a llarg termini en comparació amb les neurones nounats. Aquests canvis són importants per a la supervivència cel·lular, mediant la plasticitat sinàptica i la codificació de la memòria (Aimone et al., 2006; Schmidt-Hieber et al., 2004).

El procés de neurogènesi té lloc en un nínxol especialitzat que inclou components característics de la matriu extracel·lular, estructures vasculars diferents i una sèrie de factors secretats. Tot i que una descripció completa de l'arquitectura del nínxol i la seva influència en la neurogènesi està fora de l'abast d'aquesta revisió (vegeu Bond et al., 2015), el nínxol és fonamental per donar suport a la neurogènesi saludable. Les interrupcions del nínxol neurogènic poden conduir a deterioraments de l'aprenentatge i la memòria, mentre que el rejoveniment del nínxol envellit pot rescatar la cognició (Navarro Negredo et al., 2020).

Suplements de cistanche

Neurogènesi en el cervell humà adult

S'han utilitzat tres mètodes independents per avaluar la proliferació i la neurogènesi en el cervell humà adult: incorporació de bromodeoxiuridina (BrdU), immunohistoquímica amb marcadors per a neurones immadures i mesures d'ADN de carboni radioactiu-14 (Boldrini et al., 2018; Eriksson et al. al., 1998; Ernst et al., 2014; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al., 2019; Sorrells et al., 2018; Spalding et al., 2013). La primera evidència de la neurogènesi adulta en humans prové d'un estudi d'Eriksson et al. (1998) en què es va utilitzar la incorporació de l'anàleg de timidina BrdU per identificar cèl·lules proliferants al cervell. Es van observar cèl·lules positives per a BrdU que coexpressen marcadors neuronals tant a la GCL de la DG com a la SVZ. Des d'aquest informe inicial, diversos estudis han informat de la neurogènesi adulta en humans (Boldrini et al., 2018; Ernst et al., 2014; Johansson et al., 1999a, 1999b; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al., 2010. , 2019; Spalding et al., 2013). Històricament, el nivell absolut de formació de noves neurones en humans ha estat difícil de quantificar, i hi ha hagut certa controvèrsia sobre la magnitud de la neurogènesi postnatal. Una estimació de les dades d'incorporació de carboni-14 indica que es produeix una neurogènesi de l'hipocamp adult contínua amb una taxa de rotació anual estimada de l'1,75 per cent en aquesta regió (Spalding et al., 2013).

No obstant això, cal assenyalar que alguns estudis no han aconseguit detectar una generació significativa de noves neurones després del desenvolupament en humans (Cipriani et al., 2018; Sanai et al., 2011; Sorrells et al., 2018). Tot i que factors addicionals poden tenir un paper important, la incapacitat de detectar noves neurones al cervell adult pot ser deguda als diferents mètodes de fixació de teixits i a les inconsistències en les condicions d'emmagatzematge a llarg termini de les mostres d'autòpsia. Un estudi recent va abordar aquests problemes tècnics subjacents, que poden ser especialment importants per a la detecció del marcador neuronal immadur DCX (Flor-Garcia et al., 2020). Aquest treball, juntament amb els avenços recents en el desenvolupament de tecnologies innovadores, com la genòmica unicel·lular, obre el camí per a futurs estudis per determinar amb precisió fins a quin punt es produeix la neurogènesi adulta en individus sans i malalts.

Neurogènesi en l'envelliment saludable

Està ben documentat que la neurogènesi adulta disminueix en l'envelliment fisiològic dels mamífers. En rosegadors, la neurogènesi disminueix significativament amb l'edat tant al nínxol SVZ com al DG, amb una pèrdua severa de proliferació entre 20 i 24 mesos (Enwere et al., 2004; Kempermann et al., 1998). Els primers estudis que van utilitzar la incorporació de BrdU a les rates van reportar una disminució significativa de la proliferació de progenitors a l'hipocamp envellit, fins a un 10 per cent dels nivells d'adults, donant lloc a una reducció de la generació de noves cèl·lules granulars. També s'ha observat que la proporció relativa de ciclisme a NSC quiescents canvia al llarg de l'envelliment, amb menys NSC en estat de divisió activa (Dı´az-Moreno et al., 2018; Kalamakis et al., 2019). A més, és probable que el conjunt global de NSC s'esgoti i que la proporció de divisions cel·lulars simètriques i asimètriques es torni esbiaixada (Encinas et al., 2011; Moore et al., 2015). Estudis posteriors van confirmar que hi ha una disminució de la neurogènesi als 6 mesos d'edat en el ratolí, que es correlaciona amb una disminució de les funcions cognitives i sensorials (Imayoshi et al., 2008; Kempermann et al., 1997).

Tant els factors intrínsecs com els ambientals influeixen en la neurogènesi dels mamífers, inclosos els animals envellits. Per exemple, l'exercici voluntari pot rescatar defectes de neurogènesi relacionats amb l'edat (van Praag et al., 2005). Els estudis de parabiosi van revelar que la presència d'inflamació sistèmica a l'entorn envellit impedeix la neurogènesi. Per contra, quan els animals vells s'exposen a l'entorn sistemàtic dels animals més joves mitjançant la parabiosi, la neurogènesi i el rendiment cognitiu s'incrementen (Villeda et al., 2014). A més, es requereix una xarxa de senyals altament integrada per mantenir una neurogènesi saludable durant tota la vida, i les alteracions d'aquestes vies de senyalització durant l'envelliment s'han relacionat amb la disminució de la neurogènesi (per exemple, BMP, Notch, Wnt, EGF i IGF). Diversos canvis cel·lulars intrínsecs associats a l'edat afecten la neurogènesi en animals vells, inclosos els canvis transcripcionals, metabòlics, de proteòstasi i epigenètics (per a una revisió en profunditat vegeu Audesse i Webb, 2020). Per exemple, una característica important dels NSC associada a l'edat és el deteriorament del control de qualitat de les proteïnes, inclosa la funció autofàgia-lisosoma, l'activitat de la chaperona i el processament global dels agregats. Tots aquests processos es veuen alterats a mesura que els NSC envelleixen (Audesse et al., 2019; Leeman et al., 2018; Moore et al., 2015; Vonk et al., 2020).

Cistanche tubulosa

Envelliment i neurogènesi humana

De manera similar als rosegadors, hi ha proves que indiquen una disminució de la neurogènesi de l'hipocamp durant l'envelliment en humans. Moreno-Jimenez et al. (2019) van quantificar neurones immadures positives per DCX en 13 pacients sans sense cap malaltia neurològica observable, de 43 i 87 anys. Es van identificar cèl·lules positives per DCX en cadascun dels 13 pacients, amb el percentatge de cèl·lules positives per DCX a la DG disminuint amb l'edat. Els marcadors addicionals d'etapes progressives de diferenciació neuronal (per exemple, PROX1, PSANCAM, NEUN i bIII-tubulina) van demostrar una maduració defectuosa de les cèl·lules positives per DCX en pacients amb MA. Aquests marcadors, així com els coneguts marcadors de maduració, com les proteïnes d'unió al calci calretinina (neurones immadures primerenques) i calbindina (maduració tardana), seran útils en estudis futurs per disseccionar completament la dinàmica de la neurogènesi defectuosa en individus d'edat avançada. Moreno-Jimenez et al. 2019). Un segon estudi que va analitzar el teixit cerebral de l'hipocamp de 28 subjectes humans d'entre 14 i 79 anys va concloure que la neurogènesi persisteix al cervell envellit, però que el nombre de progenitors neuronals i neurones immadures en el DG dels pacients joves i grans es va mantenir similar. En el teixit envellit, però, hi va haver menys angiogènesi, neuroplasticitat i un grup de quiescència més petit a la DG anterior en comparació amb el teixit jove (Boldrini et al., 2018). Així, en aquests estudis, es va informar que la neurogènesi adulta persisteix durant l'edat adulta en humans i disminueix amb l'edat. No està clar fins a quin punt els mecanismes responsables d'aquesta disminució es conserven evolutivament. Tot i que l'estudi de la neurogènesi adulta en humans continua sent un repte a causa de l'accés limitat als NSC adults humans, les tecnologies recents, com la genòmica unicel·lular i la reprogramació cel·lular, ajudaran a omplir aquest buit important en la nostra comprensió de la neurogènesi adulta.

AD i el nínxol neurogènic

Els símptomes de la MA inclouen pèrdua progressiva de memòria i dèficits cognitius greus. Els pacients amb MA pateixen una pèrdua important de neurones i connexions sinàptiques, inclosa l'escorça entorrinal i l'hipocamp (Braak et al., 2006). En particular, l'escorça entorrinal proporciona l'entrada principal per a les cèl·lules granulars dentades, incloses les nascudes a l'edat adulta. La presència de plaques extracel·lulars i embolcalls neurofibril·lars intracel·lulars es consideren trets distintius clau de la MA en pacients.

Hi ha dues classes principals d'AD, la MA familiar rara (FAD) i la MA esporàdica altament prevalent (SAD). El FAD s'associa amb mutacions en els gens APP, presenilina-1 (PS-1) i PS{-2, i una patologia que es desenvolupa normalment entre els 50 i els 60 anys (Scheuner et al. , 1996). El SAD sol començar més tard que el FAD i sovint s'associa amb un al·lel específic del gen APOE (Corder et al., 1993). És important destacar que en ambdues classes d'AD, els pacients presenten plaques, embolcalls i disfunció cognitiva debilitant.

Les plaques i embulls presents a l'AD comprenen agregats d'Ab extracel·lulars i proteïnes tau neurofibril·lars mal plegadas, respectivament. Les plaques abdominals generalment es formen al principi de la progressió de la malaltia, abans que els símptomes cognitius es notin (Glenner i Wong, 1984). Aquesta troballa va desencadenar la "hipòtesi amiloide", que és la idea que els productes d'escissió de l'APP, com l'Ab42, són la causa fonamental de l'AD, que finalment condueix a una disfunció sinàptica, gliosi, pèrdua neuronal i patologia tau (Hardy, 2009). . L'APP és escindida per l'enzim beta-secretasa a l'extrem N-terminal i per la gamma-secretasa a l'extrem C-terminal. La divisió per gamma-secretasa produeix proteïnes Ab de diferents longituds, Ab40 i Ab42 (Eckman i Eckman, 2007). Els nivells d'Ab42 augmenten a l'AD i és més probable que Ab42 que l'Ab40 precipiti i formi agregats (Vassar i Citron, 2000). Moltes mutacions associades amb un FAD d'inici precoç afecten la divisió de l'APP, de manera que hi ha més Ab42 que Ab40 generat i present als cervells d'AD (Scheuner et al., 1996). L'evidència suggereix que la deposició d'Ab té un paper en la patologia de la MA (Hardy i Selkoe, 2002); tanmateix, els enfocaments terapèutics dirigits als processos de deposició i clivage d'amiloide no han aconseguit alleujar els símptomes de la malaltia en els assaigs clínics (Panza et al., 2019). Per tant, encara queda en qüestió si la deposició d'Ab és causal.

Beneficis de Cistanche

Més recentment, s'han proposat hipòtesis alternatives a un mecanisme basat en amiloide per a la causalitat de l'AD. Segons la ''hipòtesi tau'', la hiperfosforilació de la proteïna tau associada als microtúbuls (MAPT) provoca l'AD mitjançant la formació d'embolics neurofibril·lars. Es creu que l'acumulació d'embolics tau interromp els processos cel·lulars crítics, com el transport de proteïnes, que finalment condueix a la disfunció neuronal i la mort (Ebneth et al., 1998; Simic et al., 2016). Tot i que és evident que les plaques Ab i els embulls de tau estan presents als cervells de l'AD, no està clar com aquests dos distintius interaccionen i contribueixen a la patogènesi de l'AD. A més, estudis recents en el camp impliquen la inflamació sostinguda, l'estrès oxidatiu i l'activitat microglial com a contribuents a la malaltia (Huang et al., 2016; Sudduth et al., 2013). Continuen sorgint altres mecanismes que contribueixen, inclosa la degeneració causada per les interaccions entre pèptids amiloides i macromolècules al nínxol de l'hipocamp (per exemple, àcid palmític, metalls) que poden provocar una degeneració retrògrada a l'escorça entorrinal (Young, 2020). Els estudis futurs són necessaris per explorar completament aquestes hipòtesis i el seu impacte a llarg termini en la progressió de la malaltia.

Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 i Ashley E. Webb4,5,6,7,

1. Programa de Postgrau en Neurociència, Universitat Brown, Providence, RI 02912, EUA

2. Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI 02912, EUA

3. Departament de Neurociència, Universitat de Brown, Providence, RI 02912, EUA

4. Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

5. Center for Translational Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

6. Departament de Biologia Molecular, Biologia Cel·lular i Bioquímica, Universitat de Brown, Providence, RI 02912, EUA

7. Centre on the Biology of Aging, Brown University, Providence, RI 02912, EUA