Neurogènesi de l'hipocamp de l'adult en l'envelliment i la malaltia d'Alzheimer Part 2

Impacte de l'AD en la neurogènesi adulta en humans

Els treballs recents suggereixen que la disminució de la neurogènesi que es produeix en l'envelliment fisiològic s'exacerba en les malalties neurodegeneratives, inclosa la MA. Tanmateix, un petit nombre d'estudis primerencs van donar resultats contradictoris i confusos. Els experiments amb NSC aïllats de teixits postmortem sans i d'AD van mostrar una disminució de la viabilitat i una senescència precoç a les cèl·lules d'AD en comparació amb els controls (Lovell et al., 2006). D'acord amb aquestes troballes, es va observar un nombre reduït de cèl·lules progenitores a la SVZ de pacients amb MA utilitzant Mushashi com a marcador, tot i que el nombre de cèl·lules mare positives per a Nestin es va augmentar en aquest estudi (Ziabreva et al., 2006). Un altre estudi primerenc va informar d'un augment de la neurogènesi a l'hipocamp dels pacients amb AD basat en l'expressió de DCX, PSA-NCAM i TUC4 (un factor de diferenciació neurogènica). Es va suggerir que la neurogènesi està regulada a l'alça en els cervells de l'AD com a mecanisme compensatori per reposar les cèl·lules que es perden per degeneració (Jin et al., 2004b). Tot i que aquests estudis inicials van suggerir canvis als nínxols NSC a l'AD, també val la pena assenyalar que la mida de la mostra era baixa en ambdós casos (7-14 individus afectats).

En un treball més recent, un examen de 45 pacients amb AD entre 52 i 97 anys en diferents estadis de Braak va mostrar un nombre reduït de neurones immadures en totes les etapes en comparació amb qualsevol pacient d'edat sana. La immunohistoquímica del teixit de l'hipocamp va mostrar la densitat reduïda de cèl·lules DCX i DCX positives co-etiquetades amb PROX1, NEUN, bIII-tubulina i calbindina durant la progressió de la malaltia, cosa que indica un deteriorament a través del llinatge (Moreno-Jimenez et al., 2019). Curiosament, el descens de la neurogènesi es va observar fins i tot en individus en les primeres etapes de Braak amb nivells baixos d'embolics tau o plaques Ab. En un estudi separat, Tobin et al. (2019) van utilitzar el rendiment cognitiu com a mesura de la progressió de la malaltia en pacients amb AD i persones amb deteriorament cognitiu lleu. Es van observar cèl·lules mare i cèl·lules positives per DCX a la DG en pacients de fins a 90 anys, tot i que el nombre global es va reduir en relació amb els individus sans. És important destacar que aquest estudi demostra una correlació entre la funció cognitiva i la neurogènesi en el context de la malaltia. Queda per determinar fins a quin punt els mecanismes responsables de la reducció de la neurogènesi en pacients amb MA es comparteixen amb les persones que experimenten un envelliment saludable.

Feu clic aquí per saber-hoquins són els efectes de Cistanche

Utilització de models de ratolí per entendre l'impacte de l'AD en la neurogènesi dels adults

Els models animals són un recurs essencial per entendre els mecanismes responsables de la neurodegeneració. En el camp de la MA, s'han generat diversos models basats en mutacions i fenotips humans en un intent de recapitular la malaltia, principalment en ratolins. Tot i que existeixen més de 100 models de ratolí d'AD, el camp encara no ha trobat cap que recapituli completament la progressió de l'AD (LaFerla i Green, 2012). No obstant això, aquestes soques han estat útils per modelar la patologia de l'AD i el declivi cognitiu fins a cert punt. Els models populars alberguen combinacions de mutacions a APP, PS-1 i MAPT. Aquí, comentem estudis recents que utilitzen aquests sistemes model per investigar com es veu afectada la neurogènesi a l'AD (figura 2). A la taula 1 es presenta un resum dels estudis de neurogènesi realitzats en diversos models d'AD.

Un dels models de ratolí d'AD més utilitzats és el ratolí ''3xTg''. Aquests ratolins són un model transgènic que sobreexpressa tres gens que contenen mutacions associades a AD, una per a APPsw, PS-1 i MAPT (Oddo et al., 2003). Els ratolins 3xTg desenvolupen tant embolics tau com plaques Ab i presenten neuroinflamació, acumulació de lípids i declivi cognitiu (Belfiore et al., 2019; Hamilton et al., 2015; Oddo et al., 2003). Les plaques de l'hipocamp, la tau fosforilada, la neuroinflamació i els dèficits cognitius es produeixen als 6 mesos i progressen a mesura que els ratolins envelleixen fins als 20 mesos (Belfiore et al., 2019). Els ratolins 3xTg mostren deficiències clares en la neurogènesi a la SGZ i la SVZ, però el moment precís del defecte varia d'un estudi a un altre (Hamilton et al., 2010, 2015; Rodriguez et al., 2008; Rodrı´guez et al., 2009). ). Malgrat algunes diferències entre els estudis, la neurogènesi es veu afectada en aquest model amb una disminució de fins a un 63 per cent de la proliferació de NSC de l'hipocamp ja als 4 mesos d'edat en les dones i poca capacitat per formar noves neurones als 12 mesos.

El model de ratolí 5xFAD també s'ha utilitzat per investigar l'efecte de la patologia de l'AD sobre la neurogènesi. Aquests ratolins alberguen cinc al·lels FAD diferents: tres mutacions APP i dues mutacions PS-1. A partir dels 2 mesos, els ratolins 5xFAD han reduït la neurogènesi de l'hipocamp (expressió DCX) i la formació de noves neurones és gairebé indetectable als 7 mesos (Moon et al., 2014). Aquestes dades, juntament amb un informe recent que mostra que la proliferació de NSC no es veu afectada en ratolins 5xFAD, suggereixen que el defecte de neurogènesi es produeix durant la diferenciació (Moon et al., 2014; Zaletel et al., 2018). Independentment del mecanisme responsable, l'alteració de la neurogènesi de l'hipocamp adult en els ratolins 5xFAD afecta la funció cognitiva. Per exemple, augmentar la neurogènesi només mitjançant mètodes genètics o farmacològics provoca una lleugera millora cognitiva i augmentar la neurogènesi alhora que augmenta els nivells de factors neurotròfics derivats del cervell, rescata significativament la disfunció cognitiva (Choi et al., 2018).

Una comprensió clara de com l'AD afecta la neurogènesi en models de ratolí d'AD s'ha vist obstaculitzada per conclusions contradictòries de diferents models (taula 1). Per exemple, mentre que els models de sobreexpressió 3xTg, 5xFAD i diversos APP tenen dèficits de neurogènesi clars, es va observar un augment de la neurogènesi en un model transgènic APPsw (Jin et al., 2004a). Els models de sobreexpressió PS-1 i els ratolins transgènics dobles APP/PS{-1 van revelar augments i disminucions de la neurogènesi en funció de l'edat i l'etapa de progressió de la malaltia (Chevallier et al., 2005; Demars et al., 2010). ; Sotthibundhu et al., 2009; Zeng et al., 2016). A més, l'etapa en què es veu afectada la neurogènesi difereix d'un estudi a un altre, amb alguns models que mostren defectes només en l'etapa de maduració de la neurogènesi (Hollands et al., 2017). Aquestes diferències posen de manifest els reptes que comporta l'ús de models de ratolí per entendre com l'AD afecta el cervell i la necessitat de millors sistemes de model per estudiar la malaltia.

Cistanche en pols

Els estudis de neurogènesi en models de ratolí de tauopatia proporcionen una visió addicional de com la patologia de l'AD afecta la neurogènesi. Tot i que les mutacions MAPT no s'associen específicament amb l'AD, els embulls tau són un segell clau de la malaltia i, en humans, el nombre d'embolics neurofibril·lars es correlaciona amb el declivi cognitiu i la neurodegeneració millor que les plaques Ab (Giannakopoulos et al., 2003). Tau té un paper clau en la neurogènesi de l'hipocamp de l'adult saludable. A mesura que les neurones acabades de néixer a la SGZ maduren, les proteïnes tau faciliten la dinàmica de microtúbuls necessària per al creixement axonal (Fuster-Matanzo et al., 2012). L'ablació de tau a l'hipocamp adult provoca un deteriorament important de la coordinació motora i la memòria espacial (Velazquez et al., 2018). En canvi, la hiperfosforilació de tau s'associa amb dèficits cognitius i una disminució de la neurogènesi adulta (Boekhoorn et al., 2006). Curiosament, la sobreexpressió de tau humana a les interneurones DG va alterar la neurogènesi de l'hipocamp adult. El nombre de NSC es va mantenir constant, però la sobreexpressió de tau va afectar la morfologia i els perfils transcripcionals dels NSC i va provocar la desinhibició de les interneurones inhibidores GABAèrgiques. És important destacar que aquest treball suggereix que els agonistes de GABA podrien ser terapèutics potencials per abordar els defectes de la neurogènesi de l'hipocamp de l'adult a l'AD (Zheng et al., 2020). Diversos estudis que examinaven específicament la neurogènesi en el context de tauopaties o fosforilació alterada de tau van revelar defectes tant en la proliferació de NSC com en la maduració neuronal (Komuro et al., 2015; Llorens-Martin et al., 2011, 2013). En conjunt, aquests estudis indiquen que la tau hiperfosforilada pot afectar la neurogènesi de l'hipocamp adult independentment de la patologia Ab.

Millora de la neurogènesi mitjançant canvis ambientals en ratolins sans i AD

Els beneficis cognitius associats a l'EE i l'exercici voluntari es coneixen des de fa dècades (Jones i Smith, 1980; van Praag et al., 2005). Els estudis d'EE solen comparar animals allotjats en un entorn enriquit (p. ex., diversos objectes, i sovint amb una roda en marxa) amb animals en habitatge estàndard (Slater i Cao, 2015). Diversos estudis que utilitzen models de rosegadors d'AD mostren que l'EE i l'exercici condueixen a un augment de la neurogènesi i un millor rendiment en les tasques de memòria espacial (Kim et al., 2019; Sun et al., 2018; Valero et al., 2011). En alguns estudis, es va observar una reducció de la patologia amiloide i/o tau (Hu et al., 2010). L'evidència suggereix que l'EE no només augmenta la proliferació dels progenitors, sinó que també augmenta la supervivència i la diferenciació, així com canvis en l'arborització dendrítica (Mirochnic et al., 2009; Valero et al., 2011). En particular, alguns estudis amb ratolins mostren un efecte limitat o nul després de l'EE (Cotel et al., 2012). Tot i que aquests informes són relativament pocs, subratllen la complexitat de les interaccions gen-entorn que poden ser úniques per a cada model i mètode EE (Kempermann et al., 2018). Per exemple, la durada de la intervenció d'EE és variable i la durada de la intervenció sembla afectar fins a quin punt es manté l'efecte (Rodriguez i Verkhratsky, 2011; Valero et al., 2011).

L'impacte de la inflamació en la neurogènesi en l'AD

pastilles de Cistanche

Les cèl·lules immunitàries del cervell (per exemple, la microglia) contribueixen a la patologia global de la MA, i la inflamació és una de les principals característiques de la malaltia (Itagaki et al., 1989). En el cervell sa, la microglia roman en un estat estacionari de "repòs", però s'activa en resposta a lesions o malalties. A l'AD, la microglia es recluta al lloc de les plaques amiloides, inclòs a l'hipocamp. El paper general de la inflamació en la MA està fora de l'abast d'aquesta discussió i s'ha revisat recentment en altres llocs (Kinney et al., 2018). En el context de la neurogènesi, els estudis indiquen que la inflamació pot tenir diferents efectes segons la durada i la intensitat de l'activació de la microglia (Russo et al., 2011). Els estudis en rosegadors mostren que l'augment de l'activitat i la inflamació de la microglia, com passa a la MA, es correlaciona amb una disminució de la proliferació de NSC i la maduració neuronal (Appel et al., 2018; Monje et al., 2003). A més, la sobreexpressió aguda de la citocina antiinflamatòria interleucina-10 en ratolins APP/PS-1 millora significativament la funció cognitiva i rescata els defectes de proliferació i neurogènesi (Kiyota et al., 2012). Tot i que calen més investigacions, els tractaments efectius per a la MA poden combinar enfocaments dirigits a la patologia Ab i tau, així com a la inflamació i l'activitat de la microglia (Kinney et al., 2018).

Treball futur

Actualment, hi ha una necessitat urgent d'entendre millor com es veu afectada la neurogènesi en el context de l'envelliment i la neurodegeneració. El camp s'ha vist obstaculitzat per limitacions tecnològiques i metodològiques, així com per les mancances dels models animals existents. Conceptualment, el progrés s'ha alentit per una comprensió limitada de la dinàmica de la neurogènesi de l'hipocamp en humans i la patologia i la progressió de l'AD. Els treballs futurs haurien de tenir en compte els avenços recents en mètodes de manipulació i anàlisi de teixit humà, nous models de ratolins (per exemple, ratolins knockin APP-NLF) (Saito et al., 2014) i soques de ratolins genèticament diverses (Neuner et al. ., 2019; Onos et al., 2019). Els nous enfocaments, en combinació amb els avenços continuats en la nostra comprensió de la neurogènesi adulta en humans, són necessaris per dilucidar els mecanismes responsables de la neurogènesi defectuosa en el cervell vell i malalt. A llarg termini, aquest coneixement pot ser fonamental per fer front a malalties devastadores, com la MA i altres demències.

Cistanche Tubulosa

Com l'extracte de Cistanche pot ajudar a millorar la malaltia d'Alzheimer a la gent gran?

Cistanche és una herba que s'ha utilitzat tradicionalment en la medicina xinesa per la seva capacitat per millorar la funció cognitiva i la memòria. Recentment, estudis han demostrat que Cistanche també pot ajudar a millorar la malaltia d'Alzheimer en la gent gran. La malaltia d'Alzheimer és un trastorn neurodegeneratiu que afecta la gent gran, causant pèrdua de memòria, deteriorament cognitiu i pèrdua de capacitats funcionals.

S'ha demostrat que els compostos actius de Cistanche augmenten el flux sanguini al cervell i milloren l'alliberament d'acetilcolina, un neurotransmissor essencial per a la memòria i l'aprenentatge. Això ajuda a millorar la funció cognitiva i la memòria en persones amb malaltia d'Alzheimer. A més, s'ha demostrat que Cistanche té propietats antiinflamatòries, que poden ajudar a reduir la inflamació del cervell que sovint s'associa amb la malaltia d'Alzheimer.

Cistanche també és ric en antioxidants, que poden ajudar a protegir les cèl·lules cerebrals del dany oxidatiu, un factor clau en el desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer. A més, s'ha demostrat que Cistanche recolza el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, que poden ajudar a millorar la funció cognitiva i la memòria en persones amb malaltia d'Alzheimer.

En conclusió, Cistanche té el potencial de ser un suplement natural valuós en el tractament i la prevenció de la malaltia d'Alzheimer. La seva capacitat per millorar la funció cognitiva, reduir la inflamació, protegir les cèl·lules cerebrals del dany oxidatiu i promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses la converteix en una opció prometedora per a persones que busquen donar suport a la seva salut cerebral.

Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 i Ashley E. Webb4,5,6,7,

1. Programa de Postgrau en Neurociència, Universitat Brown, Providence, RI 02912, EUA

2. Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI 02912, EUA

3. Departament de Neurociència, Universitat de Brown, Providence, RI 02912, EUA

4. Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

5. Center for Translational Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

6. Departament de Biologia Molecular, Biologia Cel·lular i Bioquímica, Universitat de Brown, Providence, RI 02912, EUA

7. Centre on the Biology of Aging, Brown University, Providence, RI 02912, EUA