NAFLD relacionada amb l'edat: l'ús de probiòtics com a intervenció terapèutica de suport Part 1

Resum: L'envelliment humà, un procés natural caracteritzat per canvis estructurals i fisiològics, comporta alteracions dels mecanismes homeostàtics, disminució de les funcions biològiques i, posteriorment, l'organisme es torna vulnerable a l'estrès o danys externs. La població gran és propensa a desenvolupar malalties a causa del deteriorament dels sistemes fisiològics i biològics. Amb l'envelliment, la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) augmenta, i això provoca danys en lípids, proteïnes i ADN, donant lloc a una disfunció cel·lular i processos cel·lulars alterats. De fet, l'estrès oxidatiu té un paper clau en la patogènesi de diversos trastorns crònics, incloses les malalties hepàtiques, com la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD). NAFLD, la malaltia hepàtica més freqüent al món occidental, es caracteritza per l'acumulació de lípids intrahepàtics; és molt freqüent en la població envellida; i està estretament relacionat amb l'obesitat, la resistència a la insulina, la hipertensió i la dislipèmia. Entre els factors de risc implicats en la patogènesi de NAFLD, la microbiota intestinal disbiòtica té un paper essencial, donant lloc a una inflamació crònica de baix grau, estrès oxidatiu i la producció de diversos metabòlits tòxics. La microbiota intestinal és un ecosistema dinàmic de microbis implicats en el manteniment de l'homeòstasi fisiològica; l'alteració de la seva composició i funció, durant l'envelliment, està implicada en diferents malalties hepàtiques. Per tant, la restauració de la microbiota intestinal podria ser un enfocament complementari per tractar NAFLD. L'administració de probiòtics, que poden alleujar l'estrès oxidatiu i obtenir diverses propietats anti-envelliment, podria ser una estratègia per modificar la composició i restaurar la microbiota intestinal sana. De fet, els probiòtics podrien representar un complement vàlid per prevenir i/o ajudar a tractar algunes malalties, com la NAFLD, millorant així la intervenció farmacològica ja disponible. A més, en l'envelliment, la intervenció de prebiòtics i el trasplantament de microbiota fecal, així com els probiòtics, proporcionaran nous enfocaments terapèutics. No obstant això, la investigació rellevant és limitada i s'han de fer diversos treballs de recerca científica en breu per confirmar la seva eficàcia.

El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures DPPH i pot eliminar espècies reactives d'oxigen, prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures i també té un bon efecte reparador sobre el dany dels anions dels radicals lliures de timina.

Feu clic a Suplement d'arrel de Cistanche anti-envelliment

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Introducció

L'anomenada microbiota intestinal (GM) està constituïda per nombroses poblacions diferents de microorganismes (bacteris, arquees, fongs i virus) que resideixen al tracte gastrointestinal dels mamífers. En els darrers anys s'ha estès un important interès per la microbiota intestinal, ja que es considera un dels factors clau que contribueixen al manteniment de l'homeòstasi intestinal fisiològica, la protecció contra patògens i la modulació del sistema immunitari. Totes aquestes funcions importants fan del GM un sistema fonamental capaç de regular la salut de l'hoste [1,2]. Molts tipus d'investigacions sobre la composició transgènica, realitzades tant en animals com en humans, han posat de manifest la seva implicació en l'aparició i progressió de diversos trastorns, entre ells els neurodegeneratius; cardiovascular; gastrointestinal; i malalties metabòliques, com l'obesitat, la diabetis tipus 2 i la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) [3].

La progressiva degeneració dels teixits, amb la consegüent alteració de l'estructura i funció dels òrgans, i la pèrdua de l'homeòstasi, fan que les persones grans siguin més propenses a desenvolupar malalties [4–6]. Durant l'envelliment, s'ha informat àmpliament que l'augment del desequilibri entre la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i l'expressió d'enzims antioxidants condueix a l'aparició d'estrès oxidatiu (OS), amb el consegüent dany a les proteïnes, l'ADN i els orgànuls cel·lulars [7]. Concretament, a l'intestí, el sistema operatiu, juntament amb un estil de vida sedentari, canvis en la dieta i administració de fàrmacs, provoca disbiosi transgènica, que contribueix a l'augment de la permeabilitat intestinal, donant lloc a l'alliberament de bacteris, endotoxines i pro-oxidants a l'intestí. la circulació sistèmica. En definitiva, tots aquests factors contribueixen al desenvolupament de malalties hepàtiques, com la NAFLD [8]. Actualment, la NAFLD es considera la malaltia hepàtica crònica més freqüent al món occidental i es caracteritza per una acumulació excessiva de greix intrahepàtic i està fortament associada amb l'obesitat, la hipertensió i la resistència a la insulina [9]. La patogènesi de la NAFLD no s'entén completament, però la hipòtesi més acreditada és la interacció entre factors ambientals (com una dieta hipercalòrica), els canvis transgènics, un estil de vida sedentari i la predisposició genètica [10]. Amb el temps, la NAFLD pot convertir-se en esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) i, finalment, progressar en fibrosi, cirrosi i carcinoma hepatocel·lular [11]. Per bloquejar la progressió de la NAFLD, millorant així la salut de la gent gran, és important la prevenció de la malaltia. L'ús de probiòtics, que són microorganismes vius amb nombrosos beneficis per a la salut, podria ser una estratègia vàlida, gràcies a la seva capacitat per restaurar el transgènic i alleujar l'estrès oxidatiu [12].

Aquesta revisió pretén subratllar els possibles factors que causen la disbiosi GM i la interrupció de la permeabilitat intestinal en persones grans, centrant-se sobretot en el sistema operatiu, amb especial atenció a l'associació entre un GM alterat i el desenvolupament de NAFLD. També parlem de les signatures GM associades a NAFLD i l'ús de probiòtics com a estratègia terapèutica potencial per restaurar el GM a una condició saludable i contrarestar la progressió de la NAFLD.

2. Malaltia del fetge gras no alcohòlic i esteatohepatitis no alcohòlica

La malaltia del fetge gras no alcohòlic és un terme general que inclou esteatosi simple o fetge gras no alcohòlic (NAFL) i la seva progressió cap a esteatohepatitis no alcohòlica. NAFLD és la manifestació hepàtica de la "síndrome metabòlica", que també inclou dislipèmia, hipertensió, resistència a la insulina i diabetis [13,14]. Recentment, s'ha proposat substituir el terme NAFDL per la definició més genèrica de malaltia del fetge gras associada al metabolisme (MAFLD), tot i que, en general, la nomenclatura tradicional encara és preferida per la majoria d'experts, principalment perquè molts assaigs clínics. actualment estan dirigits específicament a NASH [15]. Al voltant d'una quarta part de la població mundial pateix NAFLD [16], amb taxes que superen el 43 per cent en pacients amb síndrome metabòlica [17]. La progressió cap a NASH s'ha observat en al voltant del 10 per cent dels pacients que pateixen NAFLD, i més freqüentment en pacients que pateixen diabetis (37,7 per cent), que també presenten la taxa de prevalença més alta de NAFL (55,5 per cent) [18]. A la NASH, la deposició de greix hepàtic s'acompanya d'una oxidació augmentada d'àcids grassos lliures i una disfunció mitocondrial, que condueix a un estat inflamatori crònic, que al seu torn pot provocar un alt risc de fibrosi, cirrosi i desenvolupament de carcinoma hepatocel·lular [11,19] . Tradicionalment, es creia que dos "èxits" principals estaven implicats en la patogènesi de NAFLD, sent la primera acumulació de greix intrahepàtic provocada per un estil de vida sedentari, mals hàbits nutricionals i resistència a la insulina [20], i la segona una sobreproducció de lípids. ROS [21]. La hipòtesi dels dos cops, per consens, ara es considera massa simplista i en el seu lloc s'ha proposat una "hipòtesi de múltiples cops" [11]. La hipòtesi de múltiples cops s'ha descrit com una "resposta integrada" de l'organisme a la combinació d'una nutrició hipercalòrica i un estil de vida sedentari en un hoste genèticament predisposat, que condueix a la síndrome metabòlica i l'obesitat [22]. Aquests esdeveniments s'acompanyen de resistència a la insulina en el múscul en resposta a l'augment dels nivells d'àcids grassos lliures circulants, donant lloc a un augment de la lipogènesi hepàtica de novo (DNL) i un desequilibri en la lipòlisi del teixit adipós, donant lloc a nivells més alts d'àcids grassos circulants. transportat al fetge [22]. La resistència a la insulina també contribueix a l'alliberament d'adipocines i citocines inflamatòries del teixit adipós [23]. L'envelliment afecta el procés de lipogènesi de novo (DNL) principalment a través de canvis en els mediadors sistèmics com la insulina i la leptina; de fet, l'envelliment és un estat resistent a la insulina i la leptina [24]. Molts factors contribueixen a la resistència a la insulina en l'envelliment, incloent un augment de l'adipositat corporal i del greix visceral, augment de la inflamació del teixit adipós, un augment de les citocines circulants, un estil de vida sedentari i canvis en l'hormona del creixement/factor de creixement similar a la insulina I. GH-IGF) [25]. S'ha demostrat que la resistència a la insulina indueix un augment del percentatge de contribució de DNL a l'acumulació de lípids hepàtics [26]. Els factors de transcripció proteïna d'unió a elements reguladors de l'esterol (SREBP)-1c i la proteïna d'unió a l'element que respon als carbohidrats (ChREBP)-1, impulsats per la insulina i la glucosa respectivament, tenen un paper crucial en l'estimulació de la DNL en el hepatòcits mitjançant un augment de la transcripció d'enzims DNL limitadors de velocitat com ara la sintasa d'àcids grassos (FAS), l'estearoil-CoA desaturasa -1 (SCD1) i l'acil coA carboxilasa (ACC) [27]. De manera semblant a la resistència a la insulina, en l'envelliment també s'incrementen els nivells de leptina sèrica, juntament amb una paradoxal manca d'efectes per múltiples causes, com ara la desensibilització del receptor, mutacions en els gens que codifiquen la leptina i els seus receptors, així com proteïnes implicades en l'autoregulació de la leptina. síntesi i canvis en la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica [28,29]. La leptina serveix com a "senyal de sacietat", actuant principalment a nivell de l'hipotàlem per disminuir la gana; per tant, els nivells reduïts de leptina o la resistència a la leptina donen lloc a una ingesta d'aliments més alta [30]. A més del seu paper central, la leptina pot tenir una acció directa sobre el DNL; També s'han trobat receptors per a la leptina en teixits perifèrics, inclòs el fetge [31], de manera que els canvis en la senyalització de la leptina també poden donar lloc a una modulació positiva directa de l'enzim DNL [24]. Al fetge, l'acumulació excessiva de greix condueix a la lipotoxicitat, una condició que promou l'estrès oxidatiu i que afecta les funcions fisiològiques del reticle mitocondrial i endoplasmàtic [32]. En conjunt, aquests processos condueixen a una inflamació crònica hepàtica acompanyada de mort cel·lular, activació de cèl·lules estelades hepàtiques (HSC) i fibrosi. Tanmateix, la suposició original que l'esteatosi sempre precedeix la inflamació no sempre és correcta; de fet, la NASH també pot ser la lesió hepàtica inicial: és el moment i la combinació d'insults els que determinen si es produirà primer l'esteatosi o NASH [33]. Recentment, s'ha identificat un dèficit de lipofàgia com un altre contribuent a la sobreacumulació de lípids en la patogènesi de NAFLD [34]. La lipofàgia és un procés de pas altament regulat que consisteix en (1) segrest mediat per proteïnes de gotes de lípids dins de vesícules citosòliques i formació d'un fagosoma; (2) transport d'un fagosoma a un lisosoma i formació de l'autofagolisosoma; i (3) degradació de lípids per lipases lisosomals [35]. Moltes proteïnes estan implicades en aquest procés. L'adaptador de càrrega p62 és essencial ja que connecta la càrrega lipídica amb els autofagosomes; nivells elevats de P62 solen ser un marcador de reducció de l'autofàgia. LC3-II, una proteïna que s'adreça a la membrana allargada de l'autofagosoma, és degradada per proteases lisosomals; per tant, l'augment de LC3-II indica la seva rotació deteriorada [36]. Es va trobar que les proteïnes P62 i LC3-II s'acumulen en ratolins mascles C57BL/6J alimentats amb una dieta rica en greixos i en cèl·lules Huh7 cultivades amb alt contingut en greixos i glucosa [35]. A més, en pacients amb NAFLD, els lisosomes carregats de gotes de lípids i el clúster P62/sequestosome (SQSTM) 1 es van associar amb la puntuació d'activitat de NAFLD (NAS) i l'etapa de fibrosi, respectivament, així com els nivells d'expressió de gens lisosomals i gens relacionats amb l'autofàgia. demostrant que l'autofàgia deteriorada s'associa amb característiques de la malaltia avançada [35].

3. Microbiota intestinal i estrès oxidatiu

La microbiota humana consisteix en una àmplia gamma de microorganismes que resideixen en diferents parts del cos, incloent la pell i les vies gastrointestinals, genitourinàries i respiratòries [37]. A més d'aquests districtes corporals, la uretra i les glàndules mamàries tenen els seus microbis [38]. El GM és un ecosistema complex i dinàmic de bilions de microorganismes comensals, que inclou diferents comunitats de bacteris i alguns membres d'arquees, fongs i virus, que viuen al tracte gastrointestinal i donen lloc a una relació mútua amb l'hoste [39,40]. ]. La colonització del tracte gastrointestinal per bacteris comença a l'úter, a través de la placenta i el líquid amniòtic de la mare [41], mentre que després del naixement, la forma de part (natural o cesària), l'alimentació (lactància materna o artificial), la ingesta d'antibiòtics o probiòtics. durant els primers dies de la vida, la genètica i els factors ambientals influeixen en la composició de GM [39,42]. El Bifidobacterium domina principalment el perfil de la microbiota dels nadons, que pot canviar contínuament durant els primers 3 anys de vida [43] segons una varietat de factors, com ara la nutrició, la distribució geogràfica [44], el fons genètic i els estímuls immunològics [45] . Després dels 3 anys d'edat, el GM adquireix un patró adult més complex que és relativament estable durant l'edat adulta [37]. És a dir, el GM d'adults sans està format per bacteris anaeròbics, la majoria dels quals (més del 90 per cent) pertanyen als phyla de Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella i Porphyromonas) i Firmicutes (Clostridia), seguit d'un petit percentatge (1– 8 per cent) d'actinobacteris (Bifidobacterium), proteobacteris i verrucomicrobia [46,47]. Els transgènics són necessaris per a la salut humana; de fet, pot modular les respostes immunitàries innates i adaptatives, regular el creixement cel·lular i preservar la funció de barrera epitelial [48]. A més, el GM també està implicat en el metabolisme de la glucosa i els lípids, l'equilibri energètic, la desintoxicació, la síntesi de vitamina K i la producció d'àcids grassos de cadena curta (SCFA; acetat, propionat i butirat) [45,47].

En conjunt, a partir de la seva composició, el GM es descriu com un òrgan amb un alt grau de variabilitat i heterogeneïtat, capaç de canviar i adaptar-se a les necessitats del cos humà de l'hoste [37]. Com a resultat, el GM de cada persona té una composició única que difereix de les altres [49]. No obstant això, la composició transgènica canvia dràsticament a mesura que les persones envelleixen a causa de diversos factors, com ara l'estil de vida, els hàbits dietètics, l'estrès, l'ús d'antibiòtics i fàrmacs i els estímuls ambientals [39,50] (Figura 1). Aquest esdeveniment provoca danys i pèrdua de l'homeòstasi intestinal [51], i per tant, en la gent gran, el GM adquireix característiques específiques com ara menys bacteris beneficiosos, canvis en les espècies intestinals dominants (reducció de Firmicutes i augment de bacteris aeròbics facultatius) i proliferació de patobionts proliferació (estreptococs, estafilococs, enterobacteris i enterococs), que són responsables de l'aparició a l'intestí d'un estat inflamatori a l'intestí [37,52,53]. A més, la microbiota disbiòtica ja no és capaç de realitzar les seves funcions beneficioses primàries, la qual cosa condueix a la producció de metabòlits tòxics i a la inflamació, que al seu torn provoquen el desenvolupament de diverses malalties metabòliques, com ara hipercolesterolèmia, diabetis, obesitat, NAFLD. i la seva progressió a NASH [54,55].

Atès que les persones grans tenen dificultats per inflor i mastegar, en associació amb una disminució de la motilitat digestiva [56], la nutrició té un paper clau en canviar el perfil GM [57]. Una dieta mancada de fibres i proteïnes, per exemple, així com la deficiència de vitamina D i calci, pot alterar la composició de GM, [58,59]. A més, el consum de proteïnes d'origen vegetal, proteïnes d'origen animal, inulina, oli d'oliva i àcids grassos poliinsaturats omega-3 (PUFA) també pot modular els GM [60]. A més de la dieta, la disbiosi transgènica també pot ser causada per l'estrès oxidatiu i el tractament amb fàrmacs dirigits a les cèl·lules humanes en lloc dels microorganismes, com els antidiabètics (metformina), els inhibidors de la bomba de protons (IPP), els antiinflamatoris no esteroides (AINE) i antipsicòtics atípics (AAP) [61,62].

L'acumulació de ROS produïda pels processos metabòlics i respiratoris cel·lulars es reconeix com una de les causes que promouen l'envelliment [63]. És a dir, les ROS i les espècies reactives de nitrogen (RNS) són essencials per a la proliferació i diferenciació cel·lular, l'alliberament de citocines, el metabolisme i la resposta immune. Són produïts naturalment per les cèl·lules de l'organisme a nivells baixos [7]. En condicions fisiològiques, l'organisme té diversos mecanismes de defensa antioxidant, incloent enzims (catalasa, glutatió peroxidasa i superòxid dismutasa) i antioxidants (com la vitamina C, vitamina E, àcid úric, carotenoides i flavonoides), que el poden protegir contra l'oxidant. espècies; en canvi, a mesura que la gent envelleix, hi ha un desequilibri cel·lular entre aquestes defenses i la generació de ROS, a favor dels oxidants, donant lloc a un sistema operatiu [7,64]. El sistema operatiu causa danys moleculars i cel·lulars, especialment a proteïnes, lípids, ADN i orgànuls [7,65], contribuint així a la proliferació incontrolada, la inflamació i la mort cel·lular mitjançant l'apoptosi [66].

Durant l'envelliment, l'alteració de les macromolècules cel·lulars, així com la disfunció a nivell dels mitocondris, que representa la font primària d'energia, i la posterior producció posterior de ROS, finalment condueixen a l'aparició de trastorns relacionats amb l'edat [64].

Concretament, a nivell intestinal, l'exposició contínua de la mucosa a oxidants derivats de la dieta i els bacteris provoca una producció excessiva de ROS i la consegüent aparició d'estrès oxidatiu [66]. El sistema operatiu pot alterar les unions estretes de l'epiteli del còlon, augmentant posteriorment la permeabilitat de la mucosa intestinal, donant lloc a un fenomen conegut com a síndrome d'"intestí permeable". Aquesta condició es caracteritza per la translocació de pro-oxidants i antígens, com ara lipopolisacàrids (LPS), bacteris i les seves endotoxines a la circulació sistèmica, on arriben a diversos òrgans diana [40, 46], donant lloc a diverses condicions patològiques, com ara trastorns metabòlics i malalties infeccioses i sistèmiques (com ara cardíaques, neurodegeneratives i neoplàsiques) [40,67].

Com s'ha esmentat abans, mentre que la composició de GM sembla estar directament associada amb la producció de ROS a l'intestí [68], altres autors [60], per contra, van revelar que l'abundància i la composició de GM poden influir en la producció intestinal de ROS. El consum de bacteris probiòtics i nutrients antioxidants capaços de canviar GM pot reduir la producció de ROS mitjançant la inhibició dels enzims pro-oxidants i l'estimulació dels enzims antioxidants i les vies relacionades [60]. A més, el propi GM pot produir molècules antioxidants (glutatió, butirat i folat) capaços de protegir l'intestí de toxines i ROS [69].

Finalment, atès que un desequilibri entre la generació d'espècies d'oxigen i les defenses antioxidants provoca danys intestinals, una quantitat excessiva de ROS i RNS condueix a un estrès oxidatiu cel·lular elevat, contribuint a la disbiosi transgènica, que afavoreix diverses afeccions gastrointestinals, com la inflamació i els trastorns metabòlics, com NAFLD [60]. L'alteració de la microbiota intestinal és un factor important que contribueix a la patogènesi de NAFLD i la seva progressió a NASH [54]. En particular, la disbiosi i l'estrès oxidatiu condueixen a una desregulació de la permeabilitat intestinal, que es tradueix en l'alliberament d'endotoxines, i metabòlits de la microbiota, derivats de la fermentació sacarolítica i proteolítica, a nivell del fetge, amb el consegüent augment de l'acumulació de greix hepàtic. i inflamació [8], signes típics d'aquesta malaltia. Amb el pas del temps, si aquestes condicions persisteixen, NAFLD progressa cap a NASH, la forma més greu, caracteritzada per lesions hepatocel·lulars, inflamació crònica i fibrosi [70] (Figura 2).

4. Microbiota intestinal i desenvolupament de NAFLD en models animals

En les últimes dècades, els experiments de trasplantament fecal en ratolins han proporcionat un nombre creixent d'evidències sobre un paper causal entre les alteracions GM i el desenvolupament de NAFLD/NASH [71,72]. Es va estudiar GM en diversos models animals de NAFLD, i es va trobar que la seva alteració estava associada amb la gènesi i la progressió de NAFLD. Els ratolins adults sense gèrmens alimentats amb una dieta regular, quan s'exposaven a una microbiota collida d'animals criats convencionalment, van mostrar un augment del 60 per cent del contingut de greix corporal i l'aparició de la resistència a la insulina, possiblement a causa de l'augment de l'absorció de monosacàrids del lumen intestinal, donant lloc a la inducció de la lipogènesi hepàtica de novo [73]. De la mateixa manera, els ratolins sense gèrmens de tipus salvatge alimentats amb una dieta d'estil occidental, rica en greixos i en sucre, són menys propensos a desenvolupar esteatosi en comparació amb els animals criats en condicions convencionals [74,75]. Per contra, l'esteatosi es desenvolupa regularment en ratolins sense gèrmens (KO) sense factor adipós induït pel dejuni (FIAF), un inhibidor de la lipoproteïna lipasa circulant normalment suprimit per GM, cosa que suggereix que FIAF és un mediador de l'emmagatzematge d'energia regulat per microbis [74]. ]. Reconèixer el paper de GM en el desenvolupament de NAFLD també implica el concepte que NAFLD és potencialment un procés transmissible [76]. Els ratolins sense gèrmens colonitzats amb el contingut cecal recollit dels donants, que responien o no responien a una dieta alta en greixos, van desenvolupar símptomes comparables als del donant respectiu quan es van alimentar amb la mateixa dieta. En altres paraules, els ratolins lliures de gèrmens que reben microbiota intestinal de ratolins que responen van desenvolupar macroesteatosi i hiperglucèmia; de manera diferent, els ratolins que reben microbiota intestinal de ratolins que no responen no desenvolupen NAFLD quan s'alimenten amb una dieta alta en greixos [77]. Es va observar un efecte similar en ratolins colonitzats amb GM humà d'individus sans o pacients amb NAFLD: els ratolins alimentats amb una dieta alta en greixos van desenvolupar símptomes més greus de NAFLD quan van rebre la microbiota de pacients amb NAFLD i viceversa [78]. En treballs més recents, es va administrar quercetina a ratolins donants alimentats amb una dieta rica en greixos per modular la composició de la microbiota; el trasplantament de microbiota de donants tractats amb quercetina en ratolins sense gèrmens va donar lloc a un fenotip protector contra NAFLD induït per la dieta [79]. A més, en ratolins alimentats amb una dieta occidental, un empitjorament dels símptomes de NASH es va associar amb l'esgotament del receptor de quimiocines acoblat a proteïna G CX3CR1; També es va trobar que l'esgotament de GM utilitzant antibiòtics d'ampli espectre protegeix els ratolins de la NASH induïda per la dieta, de manera similar al que es va demostrar en ratolins sense gèrmens [80].

La dieta amb deficiència de metionina-colina (MCD) és un altre model animal ben establert de NAFLD. En aquest model, la deficiència de colina afecta l'exportació de triglicèrids mitjançant lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL), donant lloc a una esteatosi hepàtica; a més, la manca de metionina perjudica la síntesi de glutatió, provocant un augment significatiu de la lesió oxidativa [14]. La NAFLD induïda per la dieta MCD es caracteritza per un globus hepàtic, un marcat estrès oxidatiu, inflamació crònica i fibrosi, sense desenvolupament d'hiperglucèmia, dislipèmia i resistència a la insulina; per tant, és més adequat per a l'estudi de la inflamació i la fibrosi [81]. En ratolins, l'administració de la dieta MCD indueix alteracions persistents en el GM i deteriorament de la barrera intestinal [82]. Tanmateix, de manera inesperada, en els ratolins MCD el tractament amb antibiòtics d'ampli espectre, destinat a esgotar la microbiota, no produeix el mateix efecte observat en ratolins sense gèrmens o tractats amb antibiòtics alimentats amb una dieta occidental, donant lloc a l'agreujament de l'esteatosi. inflamació, una puntuació d'activitat histopatològica de NAFLD (NAS) més alta i una relació de pes fetge a cos significativament més alta [83]. En canvi, la modulació de la microbiota mitjançant probiòtics ha mostrat efectes beneficiosos tant en el model NAFLD ric en greixos com en la NASH induïda per MCD [84], cosa que suggereix que en el model MCD, la microbiota conserva la seva activitat protectora, que es perd en altes condicions. -Greixos i models de dieta occidental de NAFLD. Aquests darrers treballs suggereixen que la microbiota s'ha de veure tant com un agent terapèutic potencial i com una diana de fàrmacs per al tractament de la NAFLD.

Un model alternatiu de NAFLD consisteix en la suplementació de dosis elevades de fructosa en una dieta regular [14]. Curiosament, la suplementació amb alta fructosa no necessàriament provoca un augment de pes corporal, però de fet en l'augment de la relació pes del fetge / pes corporal [75], donant suport a la idea recentment adquirida que l'esteatosi hepàtica induïda per la dieta no necessàriament precedeix l'augment de pes corporal [85] ]. La fructosa a dosis altes s'associa amb el creixement excessiu de la microbiota i l'augment de la permeabilitat intestinal, donant lloc a una activació de les cèl·lules de Kupffer hepàtiques depenent de les endotoxines. La supressió de l'activació mediada per endotoxines de cèl·lules de Kupffer en ratolins mutants del receptor similar al peatge (TLR)-4 va donar lloc a la reducció de l'acumulació de triglicèrids hepàtics aproximadament un 40 per cent en comparació amb els ratolins de tipus salvatge alimentats amb fructosa [{{ 11}}]. L'esteatosi induïda per la fructosa també està absent en els ratolins sense gèrmens, la qual cosa confirma que els productes bacterians com el LPS són necessaris per induir l'esteatosi hepàtica i indica que la microbiota intestinal està implicada en la patogènesi de la malaltia experimental del fetge gras [75].

S'han formulat diverses hipòtesis sobre com el GM pot contribuir al desenvolupament i la progressió de NAFLD cap a NASH. Com s'ha esmentat anteriorment, inclouen una major permeabilitat intestinal, que condueix a una major absorció per part de l'amfitrió de toxines i metabòlits produïts per microbis, com ara LPS, N-òxid de trimetilamina (TMAO), colina i etanol, que desencadenen la inflamació i afecten la immunitat [71] . Les cèl·lules immunitàries infiltrades com els macròfags derivats de monòcits i els granulòcits de neutròfils, dos mediadors de la inflamació hepàtica durant la NASH, semblen tenir un paper rellevant en l'empitjorament de la NAFLD mediat per la microbiota; Els antagonistes dels receptors de quimiocines, mitjançant la inhibició del reclutament de monòcits, redueixen la inflació, la fibrosi i la inflamació dels hepatòcits tant en la dieta occidental com en la dieta MCD [87]. Les cèl·lules immunitàries infiltrades expressen alts nivells de receptors de reconeixement de patògens (PRR), inclosos els membres de la família dels inflamasoma NLR, designats per reconèixer les toxines alliberades per la microbiota que arriben al fetge a través de la circulació portal [88]. Curiosament, en ratolins amb deficiència d'inflamsoma NLRP3 i NLRP6, s'ha relacionat una microbiota intestinal desfavorable amb una pèrdua de la integritat de la barrera intestinal i una major translocació de toxines d'origen microbià al fetge, on activen la inflamació hepàtica [89]. Aquestes dades indiquen que la translocació de productes bacterians de l'intestí al fetge forma part d'una sèrie altament regulada d'interaccions complexes entre l'intestí, la seva microbiota i el fetge, sovint anomenada eix intestí-fetge, i que contribueixen al fetge. acumulació de greix i inflamació a la NASH [90].

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】