Malaltia d'Alzheimer: controvèrsies en la investigació científica bàsica, diferents teories i raons per als assajos fallits

La demència comprèn una col·lecció de símptomes cognitius i sensorials, incloent pèrdua de memòria, dificultats de comunicació, dificultat per planificar i resoldre problemes, desorientació i confusió, olfacte compromès, pèrdua de percepció visual, agnòsia; i símptomes psicològics, com ara canvis de personalitat i comportament, depressió, ansietat, al·lucinacions, canvis d'humor, agitació i apatia.

Feu clic a cistanche herba per a la malaltia d'Alzheimer

La demència pot ser causada per un espectre de diferents afeccions cerebrals. La causa més freqüent de demència és la malaltia d'Alzheimer (MA) o la demència senil de tipus Alzheimer. Altres tipus inclouen la demència vascular, la demència amb cossos de Lewy, la demència frontotemporal, la demència relacionada amb l'alcohol, la síndrome de Down, la demència de la malaltia de Parkinson i la demència associada al VIH [1,2].

L'AD, que representa entre el 60 i el 80% dels casos de demència diagnosticats, és una malaltia predominant, devastadora i crònica que comença amb lapsus de memòria episòdic (amnèsia) i progressa cap a canvis d'humor, canvis de personalitat, alteracions de la comunicació (afàsia) i dèficits en la memòria. habilitats motrius voluntàries (apràxia), culminant amb la disminució de les capacitats mentals (agnòsia) i, finalment, i tristament, la mort.

La MA afecta normalment als pacients en la vuitena o novena dècada de vida, amb una incidència que augmenta després dels 65 anys. Les estadístiques globals de prevalença de la MA són nefastes [3], i les càrregues psicològiques i financeres de l'atenció a les famílies amb demència i als sistemes sanitaris globals són incommensurables. Les estadístiques prohibitives han establert l'AD com una crisi de salut global profundament alarmant.

Malgrat les estadístiques desagradables, la investigació sobre l'AD ha progressat de manera constant i forta, generant una àmplia col·lecció de literatura complexa des de la descripció original de l'AD el 1901 per Alois Alzheimer [4]. La literatura expansiva i, de vegades, confusa, requereix un escrutini selectiu, crític i profund dels fets de l'AD abans de dissenyar, dur a terme o publicar estudis útils, valuosos, informatius, imparcials i pioners.

Abunden teories diferents i, de vegades, conflictives sobre l'etiologia de la MA, mentre que els múltiples assaigs clínics basats en les teories predominants de l'etiologia de la MA fins ara no han aconseguit produir tractaments curatius o modificadors de la malaltia [5]. Els fàrmacs actuals i aprovats per l'AD només proporcionen un alleujament simptomàtic modest. En aquest número especial de biomedicines, esperava reunir debats i coneixements recents sobre la naturalesa multifactorial de l'etiologia de la MA, alhora que animava els autors, editors i organismes de finançament a considerar aspectes alternatius d'aquesta malaltia debilitant i costosa emocionalment i econòmicament que no té cap tractament curatiu aprovat. tractament.

A "L'exposició a nanopartícules de CuO media l'activació de NFκB i millora l'expressió de proteïnes precursores amiloides", Mou et al. va utilitzar un model cel·lular per demostrar que l'exposició a nanopartícules de CuO augmenta l'expressió de NFκB, que, al seu torn, augmenta l'expressió de la proteïna precursora de la proteïna amiloide (APP) [6]. Es va demostrar que Redox, l'activació de NFκB i la neuroinflamació estaven lligades a l'expressió d'APP [7, 8]. Mou i els seus col·legues també van confirmar que quan p65 va ser inhibit per siRNA, l'estimulació cel·lular per nanopartícules de TNF o CuO no va provocar la producció d'APP [6].

Dhakal i Macreadie, en el seu manuscrit titulat "Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy", van avaluar el paper de l'amina traça, la tiramina, en el llevat de control i el llevat que produeix A 42 o A 42 etiquetat amb GFP [9]. Els autors van informar que el tractament amb tiramina de les cèl·lules de llevat de control va augmentar la producció de les espècies reactives d'oxigen, mentre que les cèl·lules que expressaven A 42 o GFP-A 42 van produir nivells significativament més alts d'espècies reactives d'oxigen, cosa que suggereix un efecte tòxic cooperatiu entre la tiramina i A 42. 9]. També es va informar que la tiramina inhibeix el creixement respiratori del llevat i danya l'ADN mitocondrial en presència d'A 42 [9].

Ataur Rahman et al. va proporcionar una revisió titulada "Efectes moduladors de l'autofàgia sobre el processament d'APP com a objectiu potencial de tractament per a la malaltia d'Alzheimer", destacant les troballes contemporànies sobre la regulació de l'autofàgia i el processament d'APP a l'AD alhora que resumeix l'ús d'algunes petites molècules i compostos naturals que modulen l'autofàgia. per facilitar l'autorització APP i A [10].

Els autors van detallar els antecedents de les vies d'autofàgia dependents de mTOR i independents de mTOR, els papers de l'APP a les neurones, el processament enzimàtic de l'APP en el processament d'AD, APP i A per vies d'autofàgia i les conseqüències de les vies d'autofàgia disfuncionals en el processament A. 10].

Tenint en compte els fracassos dels assaigs d'anticossos contra A i tau, a l'article titulat "Novel MRI Techniques Identifying Vascular Leak and Perivascular Flow Reduction in Early Alzheimer Disease", Charles R. Joseph va presentar el seu article de revisió proporcionant els antecedents sobre la regulació dels líquids. i metabòlits al parènquima cerebral per la barrera hematoencefàlica, el sistema glimfàtic i el sistema microglial; després, l'autor es va concentrar en la ruptura de la barrera hematoencefàlica durant la progressió primerenca de l'AD, explorant la relació entre la barrera hematoencefàlica, el sistema glimfàtic i el sistema de vigilància microglial [11].

Destacant la importància dels procediments mínimament invasius per examinar la integritat de la barrera hematoencefàlica i del sistema glimfàtic i correlacionar-los amb els resultats clínics, l'autor va discutir els punts forts i febles de les següents tècniques d'imatge: alta resolució, contrast dinàmic millorat imatge per ressonància magnètica (MRI); ressonància magnètica d'etiquetatge de spin arterial; RMN de perfusió d'etiquetatge de spin arterial; i RM d'etiquetatge de spin arterial polsat 3-dimensional [11].

L'autor conclou que la ressonància magnètica d'alta resolució i millorada amb contrast dinàmic podria demostrar la fuita de la barrera sanguínia i la ressonància magnètica d'etiquetatge de spin arterial polsada 3-dimensional podria detectar retards significatius en l'eliminació glimfàtica en pacients amb AD [11]. A l'article de revisió titulat "Raons per als assajos fallits dels tractaments que modifiquen la malaltia per a la malaltia d'Alzheimer i la seva contribució a la investigació recent", Yiannopoulou et al. va explicar per què els assaigs clínics no han donat cap fàrmac nou aprovat per al tractament de la MA des del 2003.

Els autors van resumir primer la patologia bàsica de l'AD i van descriure per què la terapèutica candidata a la modificació de la malaltia de l'AD havia fracassat fins ara. Els exemples inclouen inhibidors de la secretasa, inhibidors de BACE1, anticossos monoclonals dirigits contra conjunts fibril·lars i solubles A i un inhibidor de l'agregació de tau [12].

A continuació, els autors van discutir i resumir molts biomarcadors nous que eren rellevants per als mecanismes patològics subjacents de l'AD; aquests incloïen biomarcadors rellevants per al metabolisme i l'agregació d'A, inflamació, activació glial, vasculopatia, disfunció sinàptica, patologia -sinucleïna, TDP-43, metabolisme del ferro, estrès oxidatiu i biomarcadors neuronals [12]. Dono les gràcies a tots els autors, revisors per parells, editors i l'equip de Biomedicines per les seves contribucions a aquest número especial.

Com tracta Cistanche la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson

Cistanche és una herba tradicional xinesa que s'ha utilitzat per a diversos propòsits medicinals, inclòs el tractament de la malaltia d'Alzheimer (AD) i la malaltia de Parkinson (MP). Els beneficis potencials de Cistanche per a aquestes condicions es poden atribuir a les seves propietats neuroprotectores i antiinflamatòries.

Cistanche conté diversos compostos que poden ajudar a protegir les neurones del dany i la mort, inclosos els glucòsids feniletanoides, l'equinacòsid i l'acteòsid. Aquests compostos també poden ajudar a millorar la funció cognitiva, reduir l'acumulació de placa beta-amiloide (un segell distintiu de la MA) i alleujar l'estrès oxidatiu dins del cervell.

A més, Cistanche pot ajudar a reduir la inflamació dins del sistema nerviós. La inflamació crònica és una característica comuna de les malalties neurodegeneratives com la MA i la PD i pot provocar més danys a les neurones. Cistanche pot inhibir la producció de molècules proinflamatòries, com ara citocines i quimiocines, reduint així la resposta inflamatòria i protegint les neurones.

Referències

1 Demència Austràlia. Tipus de demència. Disponible en línia: https://www.demencia.org.au/node/601 (consultat el 27 de febrer de 2021).

2. Vinters, HV; Tung, S.; Solis, OE Lesions patològiques en la malaltia d'Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives: components cel·lulars i moleculars. En conjunts de proteïnes amiloidogèniques no fibrilars: citotoxines comuns subjacents a les malalties degeneratives; Rahimi, F., Bitan, G., Eds.; Springer: Dordrecht, Països Baixos, 2012; pàgs. 37–60. [Ref creuat]

3. Alzheimer's Disease International. ADI: Estadístiques de demència. Disponible en línia: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (consultat el 16 de febrer de 2021).

4. Rosis, S. Punt de referència sobre la malaltia d'Alzheimer. Disponible en línia: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (consultat el 21 de febrer de 2021).

5. Lowe, D. In the Pipeline: Alzheimer's Disease. Disponible en línia: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimers-disease (consultat el 21 de febrer de 2021).

6. Mou, X.; Pilozzi, A.; Sastre, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rogers, J.; Huang, X. L'exposició a nanopartícules de CuO media l'activació de NFkB i millora l'expressió de la proteïna precursora de l'amiloide. Biomedicines 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]

7. Niranjan, R. Base molecular de les implicacions etiològiques en la malaltia d'Alzheimer: Focus on neuroinflammation. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]

8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM El paper de les alteracions epigenètiques induïdes per l'estrès oxidatiu en la producció d'amiloide en la malaltia d'Alzheimer. Òxid. Med. Cèl·lula. Longev. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]

9. Dhakal, S.; Macreadie, I. Tiramina i amiloide beta 42: una sinergia tòxica. Biomedicines 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]

10. Rahman, MA; Rahman, MS; Rahman, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rashid, A.; Uddin, MJ; Rahman, MR; Hwang, H.; Pang, M.-G.; Rhim, H. Efectes moduladors de l'autofàgia sobre el processament d'APP com a objectiu potencial de tractament per a la malaltia d'Alzheimer. Biomedicines 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]

11. Joseph, CR Noves tècniques de ressonància magnètica que identifiquen la fuita vascular i la reducció del flux perivascular en la malaltia d'Alzheimer precoç. Biomedicines 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]

12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zachariou, V.; Pelidou, SH Raons dels assajos fallits de tractaments que modifiquen la malaltia per a la malaltia d'Alzheimer i la seva contribució en investigacions recents. Biomedicines 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]

Farid Rahimi

Divisió de Ciència Biomèdica i Bioquímica, Escola de Recerca de Biologia, ANU College of Science, The Australian National University, Canberra, ACT 2600, Austràlia; farid.rahimi@anu.edu.au