Enzim convertidor d'angiotensina 2 i malalties renals a l'era de la malaltia del coronavirus 2019
Mar 14, 2022
En les dècades posteriors al descobriment de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2), el seu paper protector en termes d'activació antagonitzadora de l'eix clàssic del sistema renina-angiotensina (RAS) ha estat reconegut en estudis clínics i experimentals sobreronyói malalties cardiovasculars. Els efectes dels inhibidors de l'ACE/bloquejadors del receptor de l'angiotensina tipus 1 (ACEi/ARA) sobre l'eix ACE2-angiotensina-(1-7) (Ang- (1-7))-receptor Mas (MasR) L'activació ha fomentat l'ús d'aquests bloquejadors en pacients ambronyói malalties cardiovasculars fins a l'aparició de la malaltia coronavirus 2019 (COVID-19). Les funcions abans no qüestionades de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR i ACEi/ARB s'estan reavaluant en l'era de la COVID-19; la hipòtesi és que els ACEi/ARB poden augmentar el risc d'infeccions per coronavirus 2 per síndrome respiratòria aguda severa mitjançant la regulació del nivell d'expressió del receptor ACE2 humà. En aquesta revisió, examinem l'estructura molecular, la funció (com a enzim del RAS) i la distribució de l'ACE2. Explorem els papers que juga ACE2 alronyó, malalties cardiovasculars i pulmonars, destacant els estudis que van definir els beneficis que s'imparteixen quan els ACEi/ARB activaven l'eix local ACE2- Ang-(1-7)-MasR. Finalment, es revisarà la qüestió de si les teràpies d'ACEi/ARB s'han d'aturar en pacients infectats amb COVID-19-es revisarà fent referència a l'evidència disponible.
Paraules clau:enzim convertidor d'angiotensina 2; Malalties cardiovasculars; COVID-19; Malalties renals; funció renal
CISTANCHE MILLORARÀ LA FUNCIÓ RENAL/RENAL
INTRODUCCIÓ
Durant les dues dècades des del seu descobriment l'any 2000 [1,2], s'ha demostrat que l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2) protegeix contra determinades accions del sistema clàssic renina-angiotensina (RAS) (Fig. 1). El RAS és fisiològicament essencial, però contribueix a la patogènesi de moltes malalties. El RAS està format per un ACE, angiotensina II (Ang II) i el receptor d'angiotensina tipus 1 (AT1R). La supressió de l'eix ACE-Ang II-AT1R per inhibidors de l'ACE/bloquejadors AT1R (ACEi/ARBs) s'ha convertit en el "dogma" de gestió dels pacients ambronyói malalties cardiovasculars [3-6]. En canvi, l'eix del receptor ACE2-angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas (MasR) mitiga en gran mesura les conseqüències de l'activació d'AT1R, compensant així l'activació del RAS clàssic [7]. Així, el bloqueig del RAS clàssic mitjançant l'activació simultània de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR ha sorgit com una estratègia terapèutica atractiva [8-11]. L'evidència indica que els ACEi/ARB milloren l'activitat de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR [12-15], tot i que els agents no s'orienten directament a ACE2, Ang-({{21} }}), o MasR, que suggereix a més que els ACEi/ARB són valuosos per als pacients ambronyóo malalties cardiovasculars.
Aquest dogma, però, està sent amenaçat per la malaltia pandèmica viral del coronavirus 2019 (COVID-19). Els estudis estructurals [16-18] han demostrat que el virus causant, el coronavirus 2 de la síndrome respiratòria aguda severa (SARSCoV-2), utilitza ACE2 epitelial de les vies respiratòries com a receptor per a l'entrada a l'hoste humà. S'ha suggerit que els ACEi/ARB poden augmentar la vulnerabilitat a la infecció per SARSCoV-2 mitjançant la regulació del receptor viral ACE2 [19-21], provocant un intens debat sobre si s'han de continuar o aturar els ACEi/ARA en pacients. amb COVID-19. De fet, els metges s'han vist obligats a continuar o interrompre els IECA/ARA en pacients amb COVID-19 i subjacentsronyói/o malalties cardiovasculars, sense proves fiables d'aquestes decisions.
En aquesta revisió, es parlarà de l'estructura molecular, la funció (com a enzim del RAS) i la distribució de l'ACE2. Explorarem el paper que juga ACE2 amalalties renals, destacant estudis que han demostrat els beneficis que s'ofereixen quan els ACEi/ARB activen l'eix local ACE2-Ang-(1-7)-MasR. També es resumirà el paper que juga l'ACE2 en les malalties cardiovasculars i pulmonars. Finalment, les diferents opinions sobre l'ús o el desús dels IECA/ARA en pacients amb COVID-19 es revisaran a partir de l'evidència acumulada fins ara; la presa de decisions ha de ser raonable.
ACE2 ESTRUCTURA, FUNCIÓ I DISTRIBUCIÓMés d'un segle després del descobriment de la renina, ACE2 va ser descobert gairebé simultàniament per dos grups de recerca l'any 2000 [1,2]. Aviat es van establir les seves propietats enzimàtiques [22] i es va definir l'eix ACE2-Ang-({1-7)-MasR [23]. El gen ACE2 humà es troba al cromosoma Xp22 i té una mida de 40 kb. El gen presenta 18 exons, la majoria dels quals s'assemblen als de l'ACE [2]. Com passa amb l'ACE, l'extrem N-terminal de l'ACE2 és un domini de metaloproteasa de zinc exposat a la superfície extracel·lular. Estructuralment, l'ACE presenta dos llocs enzimàticament actius, mentre que l'ACE2 només en té un (Fig. 2). Una diferència important entre ACE i ACE2 rau en les diferents especificitats del substrat dels dominis N-terminals. L'ACE escinda els residus de dipèptids C-terminals de substrats susceptibles (i, per tant, és una peptidil dipeptidasa), convertint Ang I en Ang II [22,24] i bradicinina en metabòlits inactius [25]. Ang-1-7) també és un substrat de l'ACE i es converteix en un metabòlit inactiu, Ang-(1-5), per l'enzim [26,27]. En canvi, ACE2 és una carboxipeptidasa simple que hidrolitza Ang I i Ang II a Ang 1-9 i Ang-({1-7), respectivament, encara que l'afinitat per Ang II és 400- vegades més gran que això per Ang I [24]. L'ACE2 no escinda la bradicinina. Els inhibidors convencionals de l'ACE, inclòs el ramipril, bloquegen l'activitat enzimàtica, però l'ACE2 és insensible a aquesta classe d'agents [22]. L'extrem C-terminal de l'ACE2 és un domini transmembrana amb una cua citosòlica sense cap semblança amb l'ACE. Això s'anomena domini similar a la col·lectiva, ja que és un homòleg de la col·lectiva, una proteïna expressada a laronyó, i regula el tràfic de transportadors d'aminoàcids a la superfície cel·lular, conferint una funció única a l'ACE2. Inesperadament, ACE2 serveix com a receptor hoste per al coronavirus. A principis dels anys 2000 es va demostrar que la interacció entre el domini d'unió al receptor de la proteïna de l'espiga viral i el domini de la proteasa de l'hoste ACE2 era essencial per a l'entrada del virus SARSCoV i, més recentment, del SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. En comparació amb el SARS-CoV, són evidents diverses mutacions en els residus d'aminoàcids a la interfície entre SARS-CoV-2 i ACE2; alguns poden reforçar les interaccions entre SARS-CoV-2 i ACE2, però altres poden reduir l'afinitat afectant negativament les interaccions hidrofòbiques i la formació de ponts de sal [17], tot i que l'afinitat d'unió global del SARS-CoV-2 amb L'ACE2 és 10- fins a 20-plegament superior a la del SARS-CoV [29], cosa que pot explicar en part la persistència de la COVID-19.
La renina converteix l'angiotensinogen en Ang I, que posteriorment és escindit per l'ACE per formar Ang II (Fig. 1). Ang II és una molècula efectora principal del RAS clàssic i s'uneix al seu receptor acoblat a proteïna G (GPCR), anomenat AT1R. Com que l'activació d'AT1R media els processos vasoconstrictors, proliferatius, proinflamatoris i profibròtics, els antagonistes del receptor com els ACEi/ARA s'han convertit en la pedra angular deronyói terapèutica de malalties cardiovasculars [4-6,30]. ACE2 uneix Ang II a Ang-(1-7), que s'uneix a un altre GPCR (MasR) [7,23,31]. Com que l'activació de MasR anul·la els processos patògens mediats per AT1R, l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR essencialment contraresta les accions del RAS clàssic, evitant el dany a l'òrgan que es comentarà més endavant. Per contra, el bloqueig de RAS per part d'ACEi/ARBs regula l'expressió d'ACE2, tot i que el mecanisme precís va ser difícil de fer malgrat les proves sòlides de diversos animals.
estudis [15,32-34]. Tot i això, es va descobrir el paper que jugava l'enzim convertidor de TNF (TACE) en la divisió de l'ectodomini ACE2 [35]. Utilitzant ratolins p47phox-/-, en els quals la subunitat p47phox de nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat té un paper crucial en la generació de superòxid induïda per Ang II, es va trobar que l'estrès oxidatiu seguit de l'activació de RAS va millorar l'expressió/activitat de TACE mitjançant la fosforilació del mitògen p38. -proteïna cinasa activada, per escindir l'ACE2 dels cardiomiòcits (Fig. 3). La supressió específica de Tace del miocardi va impedir l'eliminació d'ACE2 malgrat la infusió d'Ang II [35]. El paper del receptor de l'angiotensina tipus 2 (AT2R) està relacionat amb el de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR, però és poc conegut (figura 1). AT2R és un receptor per a Ang II, però les conseqüències de l'activació d'AT2R són oposades a les de l'activació d'AT1R. L'efecte vasoprotector antiinflamatori del bloqueig AT1R per valsartan es va atenuar significativament en els ratolins AT2R knockout (KO), la qual cosa implica que l'estimulació AT2R després del bloqueig AT1 és
important pel que fa a la protecció vascular [36]. A més, Ang-(1-7) sembla actuar com un agonista AT2R, tal com s'il·lustra millor l'informe que l'efecte anti-ateroscleròtic d'Ang-(1-7) en ratolins ApoE-/- va ser abolit per inhibició química de AT2R. El bloqueig d'AT2R també va revelar que l'efecte antihipertensiu d'Ang-(1-7) estava mediat en gran mesura per AT2R en lloc de MasR [37,38]. Més recentment, una sèrie d'estudis que utilitzen un agonista AT2R no pèptid [39-42 ha implicat un paper protector específic d'òrgans per a ATR2). L'activació d'AT2R als túbuls proximals va prevenir la retenció de sodi mitjançant la internalització/inactivació dels principals transportadors de sodi i va reduir la pressió arterial de les rates hipertenses [42]. Com AT2R també exerceix efectes antiinflamatoris en elronyó[41], l'estimulació AT2R es va millorar significativamentrenalpatologia en un model de rosegador de diabetis mellitus tipus 1 (DM1). Així, juntament amb Masr, l'AT2R sembla ser el receptor principal d'un braç alternatiu i de contrapesa del RAS. Les funcions específiques d'òrgans pel lloc d'expressió AT2R i les funcions AT2R que difereixen de les de MasR, requereixen un estudi addicional.
Northern blotting inicialment va implicar que l'expressió ACE2 estava restringida al cor,ronyó,i testicles [2]. Tanmateix, estudis posteriors van ampliar la distribució anatòmica. Els pneumòcits pulmonars tipus 2 i les cèl·lules endotelials (EC) i les cèl·lules musculars llises vasculars (VSMC) de diversos òrgans expressen ACE2 [43]. Les cèl·lules epitelials de les vellositats intestinals també expressen ACE2, que regula el transport d'aminoàcids [44]. L'ACE2 normalment s'expressa pels hepatòcits d'humans sans, i també a les cèl·lules epitelials del conducte biliar i les EC sinusoïdals de pacients amb malaltia hepàtica cirròtica [45]. En canvi, no hi ha proves directes de l'expressió d'ACE2 al cervell humà, tot i que es va informar de l'expressió d'ACE2 en un subconjunt de neurones paraventriculars del ratolí [46]. El més important és que amb l'aparició de COVID-19, les dades basades en l'anàlisi del transcriptoma unicel·lular de l'expressió ACE2 estan creixent de manera explosiva [47-49], donant molts coneixements d'alta qualitat que revolucionaran el nostre coneixement de l'expressió ACE2 .
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
ACE2 EN MALALTIES RENOLÓS
Resultats d'estudis amb animalsEl paper de l'ACE2 amalalties renalss'ha establert millor en models animals de nefropatia diabètica. Actualment s'accepta àmpliament que l'activació intrarenal de RAS té una importància especial pel que fa a la patogènesi d'aquesta nefropatia [50]. Paradoxalment, els components sistèmics de RAS estan regulats a la baixa malgrat la forta activació dels components intrarenals de RAS en pacients amb nefropatia diabètica; això ha generat un gran debat [51]. La inducció de T1DM amb estreptozotocina (STZ) regula l'expressió ACE2 a les cèl·lules epitelials tubulars proximals del ratolí [52]. En comparació amb els ratolins T1DM de tipus salvatge, la supressió d'Ace2 en ratolins T1DM induïts per STZ va accelerar la disminució defunció renali va augmentar l'extensió del dany glomerular i tubulointersticial de manera dependent del temps [53]. La pèrdua d'Ace2 es va associar amb albumínúria agreujada i elevació de la pressió arterial [52]; la resposta al perindopril es va atenuar notablement per la supressió genètica d'Ace2 o el tractament amb un inhibidor de l'ACE2. Exacerbació derenalLa histologia i l'albuminúria després de la supressió del gen Ace2 també s'han demostrat en ratolins Akita, un altre model animal de T1DM [46].
Els resultats dels models animals de diabetis mellitus tipus 2 (DM2) són força complicats. En comparació amb els ratolins de tipus salvatge, l'expressió d'ACE2 va ser significativament més altaronyóde ratolins db/db, un model de T2DM, amb elevació simultània del nivell d'ACE2 a l'orina però no al plasma [54,55]. Això pot reflectir l'eliminació mediada per TACE de l'ectodomini ACE2 [56], que s'activa per nivells elevats de glucosa en diverses cèl·lules, inclosesronyó, cèl·lules epitelials tubulars proximals [57,58]. La TACE, també coneguda com a desintegrina i metaloproteinasa 17 (ADAM17), és una metaloproteinasa que pot eliminar l'ectodomini ACE2 regulat a l'alça en elronyonsdels ratolins diabètics quan el seu inhibidor endògen, l'inhibidor tissular de la metaloproteinasa 3, està regulat a la baixa [55]. Juntament amb les observacions de models de ratolins de T1DM, s'ha especulat que la regulació a l'alça de l'expressió i l'activitat tubular d'ACE2 pot ser un esdeveniment primerenc durant el curs natural de la malaltia, però aquestes característiques semblen decaure amb la regulació positiva de TACE a mesura que avança la nefropatia diabètica, encara que encara més. Es requereixen estudis per revelar el vincle precís entre la senyalització de glucosa depenent del temps i la regulació intrarenal de l'ACE2. També s'han informat canvis en l'expressió d'ACE2 en ratolins Col4a3-/-, un model animal de la síndrome d'Alport [59], caracteritzat per un defecte genètic a la membrana basal glomerular. Els ratolins són normals en néixer, però aviat desenvolupen proteinúria i lesions tubulointersticials glomerulars progressives. L'expressió ACE2 està inversament correlacionada amb la progressió delesió renalen aquests ratolins, amb un augment resultant del nivell Ang II i una disminució del nivell Ang-(1-7).
L'efecte de l'administració d'ACE2 s'ha examinat en diversos models animals delesió renal. L'ACE2 humà recombinant (rhACE2) va atenuar eficaçment la hipertensió mediada per Ang II ilesió renal[10,11], progressió retardada de la nefropatia diabètica en ratolins Akita (amb una reducció de l'albuminúria) [60] i fibrosi tubulointersticial suprimida en animals ApoE-/- (un model d'aterosclerosi amb progressivaronyólesions) mitjançant l'abrogació de la fosforilació d'AKT [61]. S'ha donat ACE2 murí recombinant (rmACE2) a ratolins amb nefropatia diabètica induïda per STZ, per tant ratolins db/db i ratolins Col4a3-/-[62,63]. Sorprenentment, un efecte protector de rmACE2 només era evident en els ratolins Col4a3-/- [62, 63], independentment de la ruta de lliurament; rmACE2 va ser lliurat per una mini-bomba osmòtica en un estudi [62] i l'ADN del minicircle Ace2 es va injectar una vegada a l'altre estudi [63]. Així, les diferències en l'eficàcia del tractament amb rmACE2 es poden atribuir principalment al nivell/activitat d'ACE2 en elronyóteixit o orina, ja que l'activitat urinaria de l'ACE2 només va augmentar significativament en els ratolins Col4a3-/-, malgrat l'augment notable de les activitats sèriques de tots els ratolins injectats amb STZ, els ratolins db/db i Col4a3-/- ratolins [63]. Una possible explicació és que rmACE2 pot passar a través de la barrera de filtració glomerular només quan hi ha proteïnúria oberta (per exemple, en ratolins Col4a3-/-) i, per tant, l'eficàcia del lliurament sistèmic d'ACE2 pot estar limitada en ratolins amb proteinúria lleu (per exemple, ratolins injectats amb STZ, ratolins db/db) [63].
CISTANCHE MILLORARÀ EL DOLOR RENAL/RENAL
Basat en el paper jugat per ACE2 aronyóhomeòstasi, s'han provat diverses intervencions farmacològiques que busquen regular l'expressió d'ACE2 en diversos models de malaltia; els resultats més consistents són els dels estudis que utilitzen ACEi/ARB. Un estudi sobre rates normotenses va informar que el lisinopril o el losartan van augmentar significativament l'activitat de l'ACE2 a l'escorça renal i van augmentar l'excreció urinària d'Ang-(1-7) [34]. Un tractament de 2-setmana amb telmisartan de ratolins va regular l'ACE2 i va reduir l'expressió de l'ACE a la túnica mitjana i la capa endotelial de les arterioles renals, respectivament [64]. En els ratolins db/db que van rebre candesartan, es va millorar el dany tubular renal i l'albuminúria; els nivells d'expressió d'ACE2, AT2R i MasR van augmentar; i l'activitat ACE2 millorada, amb una reducció de la fosforilació de proteïna cinasa regulada per senyal extracel·lular (ERK) 1/2 [12], tot i que dosis ultra altes de candesartan van promourelesió renali augment de l'activació renal d'ERK1/2. El tractament amb olmesartan de ratolins Col4a3-/- va millorar tant la histologia glomerular com la tubulointersticial (patològica), amb una regulació positiva de l'expressió ACE2 i la posterior activació de l'ACE2-Ang-(1-7)-MasR eix, malgrat la persistència del defecte genètic [65].
Altres intervencions farmacològiques que pretenen activar l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR han donat resultats menys consistents o requereixen una validació addicional [66-72]. Els resultats del tractament amb aceturat de diminazè (DIZE), un activador conegut de l'ACE2, són una mica contradictoris i sembla que depenen del model experimental escollit [66,67]. DIZE va restaurar l'expressió glomerular d'ACE2 i va normalitzar els nivells d'Ang II i Ang-(1–7) del ronyó sencer en rates diabètics induïdes per STZ [66], però no va tenir cap efecte sobre la pressió arterial en Cyp1a-3-induït per indol{15}}carbinol. {18}}Rates transgèniques Ren-2 amb hipertensió maligna, malgrat la inducció significativa deronyóActivitat ACE2 i expressió Ang-(1-7) [67]. Això pot significar que la sobreexpressió genètica de la renina no es va superar mitjançant l'activació farmacològica de l'ACE2. El fet que la vitamina D sigui un regulador negatiu de la transcripció de la renina [69] ha animat a investigar els efectes de la vitamina D activa sobre l'expressió renal d'ACE2. El calcitriol va regular l'ACE2, però va reduir l'expressió de l'ACE al ronyó de rates diabétiques induïdes per STZ; La fosforilació renal de p38 i ERK es va mitigar [70]. No obstant això, el paricalcitol sol o en combinació amb aliskiren, un inhibidor directe de la renina, no va reduir l'excreció d'albúmina urinària en ratolins diabètics no obesos, malgrat una reducció de l'activitat sèrica de l'ACE2 i una millora de l'expressió cortical de l'ACE2 [71]. Per contra, s'ha suggerit un paper del factor de creixement dels fibroblasts 23 (FGF23) en la modulació negativa de l'expressió ACE2 [73-75]. De fet, la combinació FGF23/losartan va comprometre l'efecte del losartan sobre la regulació de l'ARNm d'Ace2 al ronyó contralateral del model d'obstrucció de l'urètre unilateral [72]; FGF23 per si sol no va afectar el nivell d'ARNm d'Ace2. En conjunt, l'evidència experimental indica que l'ACE2 té un paper protector en diversos models de malaltia renal, especialment quan l'activació és local més que sistèmica. Les intervencions farmacològiques milloren l'expressió i l'activitat local d'ACE2. Els ACEi/ARB han mostrat resultats prometedors, però no del tot consistents. Els estudis posteriors sobre les accions locals de l'ACE2 en malalties renals haurien de centrar-se en l'adaptació de la terapèutica depenent del context.
Resultats de pacients ambmalalties renalsLa majoria dels estudis sobre ACE2 en humans ambronyóles malalties són observacionals. Al ronyó humà, s'ha observat ACE2 a les cèl·lules epitelials tubulars proximals i, en menor grau, als glomèruls, on s'ha informat de la regulació a la baixa i l'augment de l'ACE2 concurrents en pacients amb DM2 i nefropatia diabètica oberta [76,77], cosa que suggereix canvis en les relacions ACE/ACE2. La regulació a la baixa de l'ACE2 al teixit renal s'ha informat constantment en altres estudis sobre pacients amb DM2 i glomeruloesclerosi nodular [78], tot i que l'ACE també es va reduir; la relació ACE/ACE2 no es va mesurar. L'anàlisi del nivell/activitat de la proteïna ACE2 urinària no és invasiva i ha proporcionat informació valuosa sobre l'activitat intrarenal de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Els nivells urinaris d'ACE2 prediuen de manera independent el risc de microalbuminúria i reflecteixen les etapes i la progressió de la malaltia crònica.malaltia de ronyó(ERC) [79]. La diabetis augmenta encara més els nivells urinaris d'ACE2 en aquests pacients [80]. Curiosament, l'excreció i l'activitat de la proteïna ACE2 urinària es van elevar en adolescents amb DM1 no complicada en comparació amb controls sans, correlacionant-se amb nivells més alts d'hemoglobina A1c, però no amb la taxa de filtració glomerular estimada, pressió arterial o albuminúria [81], cosa que suggereix fortament que l'orina. L'ACE2 pot ser un biomarcador precoç (i sensible) de la nefropatia diabètica, reflectint així la gravetat de lalesió renal,donat el mecanisme d'eliminació de l'ACE2 per les cèl·lules epitelials tubulars proximals després d'una exposició elevada a glucosa [56-58,82].
ACE2 EN MALALTIES CARDIOVASCULARS I PULMONARS
ACE2 en malalties cardiovascularsL'ACE2 es troba normalment als cardiomiòcits, fibroblasts, adipòcits epicàrdics i EC dels vasos coronaris [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR s'expressa als cardiomiòcits, fibroblasts, EC i VSMC dels vasos coronaris [85-88]. El paper de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR s'ha explorat intensament en diversos models animals de malalties cardiovasculars, així com en humans. La immunohistoquímica de l'ACE2 en cors humans i de rates va revelar que la lesió isquèmica regula l'expressió de l'ACE, principalment a l'endoteli vascular i al múscul llis, i menys als cardiomiòcits [89]. Sembla ser una resposta compensatòria a la isquèmia, més que un mediador de la lesió tissular, ja que la pèrdua d'Ace2 accelera encara més la remodelació del ventricular esquerre desadaptada després d'un infart de miocardi (IM), que es va prevenir amb un tractament amb un ARB [90,91]. La sobreexpressió d'ACE2 [92] o l'administració sistèmica d'Ang-(1-7) [93] també va preservar la funció cardíaca i va atenuar la inflamació després de l'IM. Un estudi de pacients amb miocardiopatia dilatada idiopàtica va revelar que la pèrdua heterozigòtica d'ACE2 era suficient per promoure la remodelació miocàrdica adversa en resposta a la sobrecàrrega de pressió [94], cosa que implica un paper protector de l'ACE2 en la insuficiència cardíaca (IC). La HF amb una fracció d'ejecció conservada està estretament relacionada amb l'obesitat i es caracteritza per la inflamació del teixit adipós epicàrdic [84,95,96], que s'incrementa encara més per la pèrdua d'ACE2 i l'augment de la polarització dels macròfags al fenotip M1 proinflamatori. Ang-(1-7) va atenuar la polarització dels macròfags M1 al teixit adipós epicàrdic de ratolins obesos Ace2 KO, evitant la progressió de l'HF [84,97].
L'activació de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR ajuda al control de la pressió arterial.RenalsEls nivells d'ARNm d'Ace2 van disminuir en rates espontàniament hipertenses (SHR) i SHR propenses a l'ictus [98], i la sobreexpressió lentiviral d'ACE2 [99,100] o el pretractament amb rhACE2 [10] va atenuar l'elevació de la pressió arterial en SHR i ratolins hipertensos induïts per Ang II, respectivament. . La retinopatia diabètica és una altra condició proinflamatòria que es veu reduïda per l'activació de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Cal destacar que els nivells d'ARNm d'ACE2 prediuen fortament la malaltia microvascular en pacients diabètics; aquests pacients que es van mantenir lliures de retinopatia malgrat > 40 anys de mal control glucèmic van mostrar nivells més alts d'ARNm transcrits dels gens de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR que l'edat i el sexe. -, i diabètics coincidents amb la glucèmia amb retinopatia [103]. Concretament, el tractament amb Ang-(1-7) va restaurar la funció in vivo de CD34 més les cèl·lules reparadores vasculars derivades de la medul·la òssia i les cèl·lules angiogèniques circulants que són disfuncionals en els diabètics, evitant les lesions vasculars causades per l'estrès oxidatiu [103]. L'administració intraocular d'AAV-ACE2 o Ang-(1-7) va reduir la fuga i la inflamació vascular de la retina induïda per la diabetis, prevenint així la retinopatia [102].
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
L'eficàcia de diversos ACEi/ARB en termes de millora de l'expressió/activitat de l'ACE2 al cor i als vasos s'ha examinat intensament, donant resultats força prometedors i consistents [13-15,80,104-106]. Per exemple, l'olmesartan va regular l'expressió ACE2 i Ang-(1-7) a l'aorta dels SHR [104]. La pressió arterial va ser controlada per lisinopril o losartan, acompanyat d'un augment dels nivells d'ARNm d'Ace2 cardíac [105]. Sembla probable que els efectes dels ACEi/ARA sobre l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR reforçaran encara més l'adequació dels ACEi/ARB per als pacients amb malalties cardiovasculars. ACE2 en malalties pulmonars L'ACE2 s'expressa abundantment per l'epiteli alveolar i bronquiolar, l'endoteli i les cèl·lules musculars llises dels vasos pulmonars de les rates, però no a les cèl·lules del múscul llis bronquiolar [90]. L'expressió d'ACE2 cau dràsticament amb l'envelliment en ambdós sexes; Les rates femelles conserven més expressió d'ACE2 que els mascles. La lesió pulmonar aguda induïda pel tabaquisme regula a la baixa l'ACE2 pulmonar i regula l'ACE [107]. Els estudis sobre ratolins Ace2 KO han implicat un paper precís per a ACE2 durant la lesió pulmonar aguda. La lesió pulmonar en aquests ratolins va ser induïda per inhalació d'àcid o sèpsia [108], infecció per SARS-CoV [109] i bleomicina [110], i va ser més greu que en ratolins de tipus salvatge. rhACE2 va millorar els canvis histològics i de la funció pulmonar en models de lesió pulmonar induïts per sèpsia [108] i hipertensió pulmonar (PH) i fibrosi en un model induït per bleomicina [110]. En particular, la injecció intravenosa de rhACE2 a pacients amb PH va millorar l'hemodinàmica pulmonar i va reduir els nivells de marcadors oxidatius i inflamatoris [111]. Onze pacients amb PH hereditària o idiopàtica van mostrar una menor activitat ACE2 que els controls sans. Aquest va ser el primer estudi que va explorar l'eficàcia terapèutica de rhACE2 en humans, posant èmfasi en la utilitat potencial de l'ACE2 com a nova terapèutica. DIZE [112] i losartan [108,109,113] van atenuar la lesió pulmonar del ratolí amb la preservació de l'expressió ACE2 [113], tot i que la seva eficàcia no s'ha demostrat en humans amb malalties pulmonars.
ACEi/ARB A L'ERA DE LA COVID-19
El SARS-CoV-2 es va identificar per primera vegada a finals del 2019, però es troba en un continu compartit per altres dos coronavirus humans altament patògens (CoV) descrits durant les últimes dues dècades, per tant el SARS-CoV i la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS). )-CoV [114]. Durant la primera epidèmia de SARS-CoV, l'ACE2 humà es va identificar com el receptor de la proteïna d'espiga superficial (proteïna S) del SARS-CoV [108,109]. Encara no està clar si la infecció per SARSCoV-2 canvia l'expressió ACE2; estudis recents van trobar que l'expressió ACE2 va augmentar després de la infecció [115] i van suggerir que això es va desencadenar per la inducció d'interferons quan la cèl·lula va detectar l'entrada viral [49]. Qualsevol preocupació que l'ús d'ACEi/ARB pugui augmentar la vulnerabilitat al SARS-CoV mitjançant la regulació del receptor viral ACE2 no es va marcar abans de l'aparició de COVID-19, probablement perquè la majoria dels estudis sobre els efectes dels ACEi/ARB sobre l'expressió ACE2 eren informat posteriorment.
Els informes inicials indiquen que les comorbiditats són molt freqüents en pacients infectats per COVID-19; aquests inclouen hipertensió, diabetis, malaltia de l'artèria coronària i ERC [116-118]. A més, la freqüència d'afeccions subjacents preexistents és considerablement més alta en pacients que presenten cursos clínics més greus d'infecció per COVID-19, en comparació amb pacients amb curs clínic lleu [119]. Poc després de la identificació de l'ACE2 com a receptor del SARS-CoV-2 [16-18], es va suggerir que l'ús continuat d'ACEi/ARB en pacients amb malalties subjacents facilitaria el SARS-CoV-2 infecció i augmenta el risc de malaltia greu i un resultat fatal [19]. Altres més tard van plantejar preocupacions similars [20,21,120], provocant un intens debat sobre l'ús continuat o la cessació dels IECA/ARA en pacients amb COVID-19 i cardiovasculars o subjacents.malalties renals. De fet, una carta recent va informar que molts pacients d'Amèrica del Sud, Amèrica Central i Espanya ja han aturat o tenen la intenció d'interrompre els seus tractaments amb aquests medicaments [121].
S'ha de subratllar; tanmateix, que, tot i que aquestes preocupacions han estat (majoritàriament) expressades per experts, es basen en evidències científiques molt febles (taula 1) [122-129]. Fins ara, cap evidència clínica recomana fermament la cessació o l'ús continuat d'IECA/ARA en pacients infectats amb COVID-19 [28,130-132]. Més aviat, l'evidència disponible afavoreix l'ús continuat d'IECA/ARA en pacients amb COVID-19 (taula 2) [133-135], tot i que un estudi va suggerir que els IECA/ARA augmentaven el risc de patir una malaltia aguda.lesió renalen pacients amb infeccions greus per COVID-19 [136]. Per exemple, la inhibició d'AT1R per losartan va atenuar la lesió pulmonar aguda induïda per SARS-CoV en ratolins [108], i la infecció per SARS-CoV va reduir l'expressió ACE2 als pulmons del ratolí i les cèl·lules cultivades, la qual cosa implica que l'activació incontrolada de RAS té un paper crucial en la patogènesi. de lesió pulmonar aguda induïda pel SARSCoV. Un estudi que va incloure un nombre reduït de pacients amb COVID-19 va informar que els nivells plasmàtics d'Ang II estaven associats linealment amb la càrrega viral i l'extensió de la lesió pulmonar, i els autors fins i tot van suggerir que els ARA s'haurien de reutilitzar per tractar COVID{{10} } [137]. Més recentment, un gran estudi multicèntric retrospectiu que va incloure 1.128 pacients amb COVID-19 amb hipertensió amb IECA/ARA va demostrar que l'ús de pacients hospitalitzats per part dels pacients amb COVID-19 va reduir la mortalitat per totes les causes [133]. Malgrat els possibles biaixos atribuïbles a l'extrapolació de dades de ratolins infectats amb SARS-CoV, els d'estudis amb un nombre limitat de pacients i els d'anàlisis retrospectives, l'evidència que les teràpies ACEi/ARB són perilloses sembla estar equilibrada per proves.per la visió contrària. Les pors són infundades. De manera adequada, les societats erudites han recomanat la continuació de les teràpies antagonistes de RAS en pacients amb COVID-19 amb afeccions subjacents com ara IC, hipertensió, cardiopatia isquèmica omalaltia de ronyó.Tret que hi hagi proves concretes que donin suport al cessament d'ACEi/ARB; El tractament s'ha d'individualitzar en funció de l'estat hemodinàmic del pacient i la presentació clínica [131,132].
CONCLUSIONS
En el temps des que es va descobrir ACE2, la nostra comprensió de com afecta el RASronyói la progressió de la malaltia cardiovascular s'ha expandit. Durant les dues últimes dècades, s'ha demostrat en molts entorns clínics i experimentals el paper protector jugat per ACE2 (en termes d'activació antagonitzadora de l'eix RAS clàssic). Els efectes positius dels ACEi/ARB sobre l'activació de l'eix ACE2-Ang-(1-7)-MasR van encoratjar la seva prescripció per a pacients ambronyói malalties cardiovasculars, fins que va aparèixer la COVID-19. El receptor del virus humà és l'ACE2; Així, s'han posat en dubte les utilitats abans no qüestionades dels ACEi/ARB. S'ha suggerit que l'ús d'ACEi/ARB pot augmentar el risc d'infecció per SARSCoV-2 mitjançant la regulació del receptor ACE2; tanmateix, l'evidència científica és mínima. Molta evidència acumulada fins ara indica que la infecció per SARS-CoV-2 no implica que la teràpia ACEi/ARA ha de cessar en pacients convencionalment indicats per a aquests fàrmacs. Els assaigs dirigits planificats [122.138] aviat guiaran la presa de decisions clíniques en el context d'ACEi/ARB en pacients infectats per COVID-19-.
