Associació entre el GDF circulant-15 i els resultats cardio-renals i l'efecte de la canagliflozina: resultats de l'assaig CANVAS
Mar 03, 2022
L'assaig CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) va demostrar que l'inhibidor del cotransportador de sodi i glucosa 2 (SGLT2) canagliflozin va reduir el risc d'hospitalització per insuficiència cardíaca (IC) i va alentir la progressió de lafunció renaldisminució dels pacients amb diabetis tipus 2 amb alt risc cardiovascular.1 Els mecanismes subjacents d'aquests efectes no s'entenen completament. Es creu que hi ha diversos mecanismes implicats, com ara la restauració de la retroalimentació tubuloglomerular, reduccions de la pressió arterial i millores de la funció vascular que condueixen a reduccions de la postcàrrega, així com reduccions de laronyóinflamació i fibrosi.2–7
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
El factor de diferenciació de creixement-15 (GDF-15) és una citocina induïda per l'estrès alliberada en resposta a lesions o estrès oxidatiu en diversos òrgans i és membre de la superfamília del factor de creixement transformant.8 GDF{{5 }} s'allibera als cardiomiòcits i les cèl·lules del conducte col·lector8,9. S'observen nivells més alts de GDF-15 a les circulacions sistèmiques en pacients amb diabetis tipus 2, crònica.malaltia de ronyó,i IC o altres malalties cardiovasculars.8,10–14 Els estudis observacionals també han demostrat que l'elevat GDF-15 s'associa amb un major risc de desenvolupar IC iinsuficiència renalen pacients amb diabetis tipus 2 amb o sense crònicamalaltia de ronyó.8,15,16 Un estudi d'aleatorització mendeliana va suggerir que el GDF-15 pot estar implicat causalment en la progressió de la malaltia cardiovascular.17 A més, en els ratolins amb GDF-15 diabètics tipus 2, l'expressió de SGLT2 en el es redueix el túbul proximal, cosa que suggereix una possible interacció entre SGLT2 i GDF-15.18 En aquesta anàlisi post hoc de l'assaig CANVAS, primer vam avaluar si els nivells plasmàtics de GDF-15 estan associats amb l'IC cardiovascular primària. , ironyóresultats. En segon lloc, es va investigar l'efecte del tractament amb canagliflozina sobre els nivells de GDF-15 i si el GDF-15 plasmàtic inicial o els canvis primerencs en el GDF-15 van mediar l'efecte beneficiós observat de la canagliflozina sobre el sistema cardiovascular, l'IC ironyóresultats.
paraules clau:canagliflozina; GDF-15; resultats renals i cardiovasculars; inhibidor de SGLT2; funció renal;
MÈTODES
Pacients i disseny de l'estudiPer a aquesta anàlisi post hoc, hem utilitzat mostres de plasma emmagatzemades obtingudes durant l'assaig CANVAS. El disseny, els resultats i els resultats d'aquest assaig s'han publicat anteriorment.1 En resum, l'assaig CANVAS va ser un estudi aleatoritzat, controlat amb placebo, doble cec i multicèntric que va avaluar l'efecte de la canagliflozina sobre el sistema cardiovascular,renal,resultats de seguretat i eficàcia en pacients amb diabetis tipus 2 que tenien antecedents de malaltia cardiovascular o múltiples marcadors de risc cardiovascular. Durant l'assaig, es van emmagatzemar mostres de sang i orina per a la investigació exploratòria de biomarcadors. Els participants elegibles per a la inclusió es van assignar aleatòriament en una proporció 1:1:1 al tractament amb 100 mg de canagliflozina, 300 mg de canagliflozina o placebo. En total, es van inscriure 4330 participants de 24 països amb diabetis tipus 2. L'assaig es va dur a terme segons els principis de la Declaració d'Hèlsinki i va ser aprovat per les autoritats reguladores i els comitès d'ètica necessaris. Tots els participants van donar el consentiment informat per escrit. L'assaig està registrat a ClinicalTr ials.gov (identificador NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 agent antihipertensiu, actualment fumador, micro- o macroalbuminúria, o nivell de colesterol de lipoproteïnes d'alta densitat de<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min per 1,73 m² i compleixen altres criteris d'inclusió.
Avaluació de biomarcadorsLes mostres de plasma sanguini emmagatzemats obtingudes durant l'assaig CANVAS a la línia de base i a les setmanes 52, 156 i 312, es van utilitzar per mesurar GDF-15 mitjançant l'immunoassaig d'electroquimioluminescència Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Suïssa). Totes les mesures de GDF-15 es van produir entre el 27 de febrer de 2019 i el 8 d'agost de 2019. Es van mesurar un total de 405 mostres per duplicat per avaluar la variabilitat de les mesures. El coeficient de variació d'aquests duplicats va ser<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
ResultatsEl resultat cardiovascular es va definir com una combinació d'infart de miocardi no mortal, ictus no mortal o mort atribuïble a causa cardiovascular. El resultat de la IC es va definir com l'hospitalització per IC, inclosos els subjectes amb IC al principi. El compostronyóEl resultat es va definir com una disminució sostinguda del 40 per cent de l'eGFR, fase finalmalaltia de ronyó(definit com un eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">trasplantament de ronyó) orenalmort. Aquests punts finals van ser adjudicats per un comitè d'adjudicació independent mitjançant definicions predefinides i rigoroses de punts finals.
CISTANCHE MILLORARÀ LA INFECCIÓ RENAL/RENAL
Anàlisi estadísticaLes variables contínues basals amb distribucions normals es van informar com a mitjanes amb SD. Les variables de referència amb distribucions esbiaixades es van informar com a mitjanes amb rang interquartil. Les variables amb distribucions esbiaixades es van transformar logarítmicament naturalment abans de l'anàlisi. Les variables en ordres categòrics es van informar com a percentatges. Les ràtios de perill per duplicació del GDF de referència-15 es van estimar mitjançant una regressió de risc de proporció de Cox multivariable. A més, els nivells de GDF-15 de referència es van classificar en quartils i es va estimar la relació de perillositat (HR) de cada quartil utilitzant el primer quartil com a referència comuna. Es van construir quatre models consecutius, cadascun afegint diferents covariables per avaluar l'efecte de l'addició gradual de covariables sobre l'associació entre GDF-15 i els resultats. En el primer model, es van incloure l'edat, el sexe, la raça i l'assignació de tractament aleatoritzat (canagliflozina o placebo). En el segon model, es van afegir antecedents de malaltia cardiovascular (sí o no), hemoglobina A1c, pressió arterial sistòlica i diastòlica, índex de massa corporal i colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat. El tercer model va introduir eGFR (calculat amb la modificació de la dieta aMalaltia Renalfórmula) i, en el model final, es va afegir a les covariables esmentades anteriorment la relació albúmina-creatinina d'orina transformada en log natural (UACR). El model totalment ajustat també es va utilitzar per estimar els HR de l'associació entre GDF 15 i els resultats en subgrups definits per assignació de tractament aleatòria, edat inicial, sexe, eGFR, UACR i història de malaltia cardiovascular. Hem avaluat les estadístiques C per avaluar la capacitat discriminatòria de GDF-15.
Pocs pacients (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">ronyóes van explorar els resultats basats en GFD-15 en models de regressió de risc proporcional de Cox. Els termes d'interacció entre el grup tertil GDF-15 de plasma i l'assignació de tractament aleatoritzat es van ajustar als models Cox rellevants per provar l'heterogeneïtat. L'efecte de canagliflozina versus placebo sobre les concentracions de GDF-15 al llarg del temps es va avaluar calculant la diferència entre grups en el canvi respecte a la línia de base en GDF-15 mitjançant models lineals d'efectes mixts. Els models van incloure l'assignació de tractament i el temps com a factors, un terme d'interacció entre l'assignació de tractament i el temps, i es van ajustar pel valor de GDF-15 de referència i el terme d'interacció entre el temps i el valor de GDF-15 de referència. Es va suposar que la matriu de variància-covariància no estava estructurada (és a dir, depenent purament de les dades). Anàlisis de subgrups per referència (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Per a cada resultat, també vam proporcionar una avaluació descriptiva del percentatge de l'efecte del tractament aleatoritzat eliminat amb l'ajust pel canvi en els nivells de biomarcadors plasmàtics, tal com es va fer anteriorment a l'assaig CANVAS.19 Per a cada resultat, el percentatge de l'efecte del tractament explicat va ser expressat mitjançant l'equació: 100 per cent ×([HR−HRajustat]/[HR−1]). Totes les anàlisis es van realitzar a SAS, versió 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA) i Stata, versió 16.1 (StataCorp College Station, TX, EUA).
RESULTATS
Estudiar la poblacióEn total, 3549 (82,0 per cent) dels 4330 participants a l'assaig CANVAS tenien plasma disponible a l'inici. Les característiques inicials d'aquests participants es mostren a la taula 1. Les característiques inicials estaven ben coincidents entre els grups aleatoris i eren representatives de la població general de l'assaig. En general, l'edat mitjana de la població era de 62,8 anys, el 33,1% eren dones, el 13,3% tenia antecedents d'IC, el 59,5% tenia antecedents de malaltia cardiovascular, l'índex de massa corporal mitjà era de 32,7, l'hemoglobina A1c mitjana era de 65,7 mmol/mol ( 8,2 per cent), la durada mitjana de la diabetis va ser de 13,5 anys, la FGe mitjana va ser de 77,0 ml/min per 1,73 m² i el nivell mitjà de GDF-15 va ser de 1774 pg/ml a l'inici. Els coeficients de correlació de Pearson van mostrar correlacions generalment febles entre els valors inicials de GDF-15 i els marcadors de risc cardiovascular, tret de l'eGFR inicial, la UACR i l'edat (figura S1).
Associació de GDF de referència-15 amb resultats cardiovasculars, insuficiència cardíaca, renal i mortalitat per totes les causesEls participants van ser seguits durant una mitjana de 6,1 (rang interquartil, 5,8 a 6,3) anys. Durant el seguiment, 555 (15,6 per cent), 129 (3,6 per cent) i 137 (3,9 per cent) participants van experimentar cardiovascular, IC ironyóresultats, respectivament. La regressió del risc proporcional de Cox amb ajust per a la demografia dels pacients i el tractament aleatori va demostrar que cada duplicació de GDF-15 s'associava significativament amb les malalties cardiovasculars, IC ironyóresultats (taula 2). Aquestes associacions es van mantenir estadísticament significatives després d'un ajustament addicional per als marcadors de risc, inclosos eGFR i UACR, amb els HR corresponents per duplicació del GDF inicial-15 en el model totalment ajustat d'1,2 (IC del 95 per cent, 1.0‒). 1,3; P=0.01), 1,5 (IC del 95 per cent, 1,2-2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">ronyóresultats, respectivament (taula 2). Es van obtenir resultats similars en anàlisis de subgrups per assignació de tractament, edat, sexe, UACR, eGFR i antecedents de malalties cardiovasculars per a les malalties cardiovasculars, IC ironyóresultats (figura 1). Quan es va analitzar el GDF-15 de referència com a variable categòrica, el quartil més alt de GDF-15 es va associar amb un 2- i un 3- vegades més gran dels riscos de l'IC ironyóresultats, respectivament, en el model totalment ajustat (taula 2). En una anàlisi addicional, vam observar que cada duplicació del GDF inicial-15 es va associar amb una mortalitat per totes les causes amb un HR corresponent d'1,3 (IC del 95%, 1,1-1,5) en el model totalment ajustat amb resultats similars per als subgrups. (Taula S1 i Figura S2). L'avaluació de les estadístiques C dels models per a cada resultat va mostrar un rendiment pronòstic moderat a bo (taula S2).
Efecte de la canagliflozina sobre els resultats cardiovasculars, IC i renals segons nivells basals de GDF-15 en plasmaEn aquesta cohort de participants de CANVAS amb concentracions disponibles de GDF-15, canagliflozina va reduir el risc deronyóresultat en un 44 per cent (HR, 0,56 [IC del 95 per cent, 0,40-0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">ronyó outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Figura 2).
Efecte de la canagliflozina sobre el GDF plasmàtic-15 En el grup placebo, GDF-15les concentracions van augmentar amb el temps (figura 3). La canagliflozina va atenuar aquest augment, donant lloc a una modesta diferència mitjana dels mínims quadrats en GDF-15 de −3,4 per cent (IC del 95 per cent, −6,5 per cent a −0,3 per cent; P{{{1{{ 32}}}},032) als 3 anys i −7,1 per cent (IC del 95 per cent, −11,6 per cent a −2,4 per cent; P=0,004) als 6 anys (figura 3). La diferència mitjana dels mínims quadrats durant el seguiment entre la canagliflozina i el placebo, tenint en compte totes les mesures, va ser de -3,7% (IC del 95%, -6,3% a -1,0%; P=0,007). L'efecte de la canagliflozina en comparació amb el placebo sobre la diferència de GDF-15 hores extres va ser coherent en els subgrups definits per la UACR inicial<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
La proporció de l'efecte del tractament explicat pel canvi de GDF-15Anàlisi de la proporció d'efectes del tractament sobre el sistema cardiovascular, IC ironyóEls resultats, explicats pel canvi en els biomarcadors plasmàtics, van demostrar que els canvis en GDF{{0}} no explicaven els efectes de la canagliflozina sobre aquests resultats (la proporció d'efecte explicava el 0,1 per cent, el 2,3 per cent i el 2,3 per cent per a cardiovascular, IC ironyóresultats, respectivament).
DISCUSSIÓEl GDF circulant-15 és un marcador d'inflamació i lesió cel·lular i augmenta en pacients amb diabetis tipus 2, crònica.malaltia de ronyó, i HF. En aquesta anàlisi post hoc de l'assaig CANVAS, demostrem que en pacients amb diabetis tipus 2 amb alt risc cardiovascular, l'augment dels nivells de GDF circulant-15 s'associen amb malalties cardiovasculars, IC ironyóresultats. També vam demostrar que la canagliflozina va atenuar l'augment de GDF-15 amb el pas del temps, tot i que la proporció de l'efecte protector de la canagliflozina en els 3 resultats preespecificats no es podia explicar per la modesta reducció de GDF-15 observada. Estudis anteriors ja han examinat l'associació entre GDF-15 i cardiovascular ironyóresultats en pacients amb diabetis tipus 2 amb o sensemalaltia de ronyó.8,16 Confirmem i estenem aquestes troballes a una població àmplia i heterogènia de pacients de diverses ètnies amb diabetis tipus 2 amb alt risc cardiovascular, que van ser tractats segons les directrius contemporànies. També vam demostrar que aquestes associacions eren coherents entre diversos subgrups de pacients definits per paràmetres demogràfics i clínics de laboratori inicials. La comparabilitat dels nostres resultats amb troballes anteriors en diferents poblacions posa de manifest el valor pronòstic del GDF inicial-15 per a cardiopaties adverses.ronyóresultats.
Un estudi experimental anterior en un model de ratolins diabètics amb GDF-15 knock-out va informar d'un augment de la glicosúria a causa de la disminució de l'expressió tubular de SGLT2, cosa que suggereix que, a nivells baixos de GDF-15, l'activitat de SGLT2 es pot reduir.18 Per avaluar si aquestes troballes experimentals tenen implicacions terapèutiques, vam avaluar l'efecte de la canagliflozina segons els nivells basals de GDF-15 i vam observar efectes consistents de la canagliflozina sobre el sistema cardiovascular, l'IC ironyóresultats, independentment dels nivells de referència GDF-15. Mentre que les reduccions del risc relatiu eren consistents, els beneficis absoluts de la canagliflozina en la prevenció cardiovascular, IC ironyóels resultats van ser més grans en el tertil més alt dels nivells inicials de GDF-15 a causa del risc absolut més alt entre aquests participants.
Els mecanismes que expliquen com els inhibidors de SGLT2 disminueixen el sistema cardiovascular ironyóesdeveniments és una àrea de gran interès de recerca. Com a marcador general d'estrès inflamatori i de lesió tissular, és interessant que els nivells de GDF-15 es reduïssin modestament per la canagliflozina. Aquests efectes es van fer evidents després de 3 anys de tractament i van ser coherents en pacients amb conservació i deterioramentfunció renal. Aquests resultats contrasten amb un estudi anterior d'empagliflozina, que va informar que l'empagliflozina augmentava els nivells de GDF-15.20 Tanmateix, hi ha diferències importants entre el nostre assaig i l'estudi d'empagliflozina. En primer lloc, el nostre estudi va ser molt més gran, amb 3549 pacients en comparació amb només 72 en l'estudi anterior. A més, vam comparar l'efecte de la canagliflozina amb un placebo, mentre que l'estudi anterior no va incloure un grup control. Tot i que la canagliflozina va reduir moderadament la GDF-15, ajustar l'efecte del tractament de la canagliflozina per als canvis en la GDF-15 va demostrar que la GDF-15 no explicava l'efecte protector de la canagliflozina sobre les malalties cardiovasculars, IC ironyóresultats. Així, tot i que el GDF-15 és un marcador pronòstic, és poc probable que els efectes beneficiosos de la canagliflozina estiguin mediats per les vies moleculars representades per GDF-15.
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
Les vies de senyalització aigües avall de com s'associa el GDF-15 amb efectes cardiovasculars adversos ironyóEls resultats no s'entenen del tot, però es creu que l'efecte podria estar mediat per diferents vies, com el receptor del factor neurotròfic derivat de cèl·lules glials, l'òxid nítric sintasa endotelial, SMAD 2 i 7, i el factor nuclear-kappa B.21 -23 Alguns estudis indiquen que el GDF-15 s'allibera en el context del dany i pot exercir un paper preventiu mitjançant l'atenuació de la fibrosi intersticial en elronyonsi prevé la hipertròfia i redueix la formació de lesions cardíaques.23–27 No està clar si l'augment del GDF circulant-15 en diverses malalties és una resposta a la lesió per prevenir més danys o marca una fallada per protegir el cor ironyó.El GDF-15 està elevat en diverses malalties cròniques com la diabetis, el càncer, les malalties cardiovasculars i les malalties autoimmunes, cosa que suggereix que està implicat en la fisiopatologia de múltiples malalties.10,28–31 Com que el GDF-15 està elevat en diferents malalties, la utilitat clínica del GDF-15 com a marcador diagnòstic és limitada. Tanmateix, s'ha demostrat que el GDF-15 prediu els efectes clínics d'aquestes diferents malalties il·lustrant la seva utilitat com a marcador de risc pronòstic.
Aquest estudi té algunes limitacions. En primer lloc, com que el disseny de l'estudi va ser post hoc, no es pot inferir cap causalitat entre GDF-15 i els resultats. És probable, tal com es mostra amb les anàlisis de mediació, que el GDF-15 reflecteixi altres vies moleculars que són efectes mediadors per prevenir cardiovasculars, IC ironyóesdeveniments. En segon lloc, tot i que vam mesurar mostres obtingudes durant un gran assaig clínic multicèntric, els resultats només es poden aplicar a pacients amb característiques similars a la cohort d'assaig CANVAS. No obstant això, la coherència en les anàlisis de subgrups i els resultats coherents a la literatura donen suport a la generalització de GDF-15 com a marcador de risc per a cardiovascular, IC ironyóresultats. Finalment, l'atenuació del GDF-15 en el grup canagliflozina en comparació amb el grup placebo després de 3 anys de seguiment podria ser el resultat de la millora de l'estat de la malaltia en lloc d'un efecte del tractament de la canagliflozina per sé. En conclusió, confirmem l'associació pronòstica de GDF-15 amb cardiovascular, IC ironyóresultats en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia cardiovascular establerta o que tenien un alt risc cardiovascular. A més, el tractament amb canagliflozina va atenuar les elevacions de GDF-15 amb el pas del temps. Aquest efecte va ser coherent en els subgrups de pacients hospitalitzats, però no va explicar l'efecte protector de la canagliflozina sobre les malalties cardiovasculars, IC oronyóresultats.
