Paper antioxidant de la medicina tradicional xinesa en la malaltia de Parkinson

Fahim Muhammad a,1 , Yan Liu b,1 , Yongtao Zhou c,d , Hui Yang e , Hongyu Li a,b,*

una Facultat de Ciències de la Vida, Universitat de Lanzhou, Lanzhou, Xina

b Escola de Farmàcia, Universitat de Lanzhou, Donggang West Road No. 199, Lanzhou, 730020, Xina

c Departament de Neurologia, Hospital Xuanwu de la Universitat Mèdica Capital, Beijing, Xina

d Centre Clínic perParkinson Malaltia, Capital Medical University, Beijing, Xina

e Institut de Biologia Acadèmia de Ciències de Gansu, Xina

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Rellevància etnofarmacològica:NeuroprotectorTradicional xinèsMedicament(TCM) s'ha practicat en medicina alternativa des dels primers dies. Els compostos neuroprotectors derivats de la MTC, com ara Chrysin, Cannabidiol, Toonasinoids i -Aaron, exerceixen una eficàcia significativa cap aParkinsonmalaltia(PD). A més, aquests TCM neuroprotectors (Tradicional xinèsMedicament)va mostrar propietats antioxidants, antiinflamatòries, antitumorals, antisèptiques i analgèsiques. Investigacions recents van demostrar que la reducció de les espècies reactives d'oxigen (ROS) va disminuir la toxicitat de -sinucleïna (-syn) i va millorar les regeneracions de neurones dopaminèrgiques, les principals característiques de la MP. (Parkinsonmalaltia). Per tant, els efectes neuroprotectors de la nova MTC (Tradicional xinèsMedicament)a causa de les seves activitats antiradicals necessitaven investigacions profundes.

Objectius de l'estudi:Aquesta revisió pretén il·luminar la MTC neuroprotectora (Tradicional xinèsMedicament)i els seus components amb les seves propietats antioxidants a la comunitat científica per a futures investigacions.

Mètode:La informació rellevant sobre la MTC neuroprotectora (Tradicional xinèsMedicament)es va recopilar de bases de dades científiques (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications i CNKI). També es va obtenir informació de MS i Ph.D. tesi, llibres i bases de dades en línia. La literatura citada en aquesta revisió data del 2001 al 2 de juny de 0201.

Resultats:Noves teràpies per a la PD(Parkinsonmalaltia)són accessibles, depenen principalment de Rivastigmina i Donepezil, ofereixen per frenar la progressió de la malaltia en una fase inicial, però inclou molts desavantatges. Els investigadors estan intentant trobar un fàrmac potencial contra la PD, que sigui capaç de prevenir o curar el progrés de la malaltia, però encara cal identificar-lo. Es creu que l'insult oxidatiu i la disfunció mitocondrial són els principals culpables de les neurodegeneracions. Les espècies reactives d'oxigen (ROS) són l'únic agent causant de totes les interaccions, que condueixen a la MP(Parkinsonmalaltia), de disfuncions mitocondrials, toxicitat agregativa -syn i degeneració de neurones DA. És evident a partir de l'equilibri redox, que sembla un enfocament terapèutic imperatiu contra la PD i que era necessari per a les activitats neuronals significatives.

Conclusió:El nostre estudi explica el TCM recentment descobert (Tradicional xinèsMedicament)i les seves propietats neuroprotectores i antioxidants. Però també plantejar els possibles enfocaments de tractament contra la PD(Parkinsonmalaltia)per a futurs investigadors.

Paraules clau:Parkinsonmalaltia, Espècies reactives a l'oxígen,Tradicional xinèsMedicament, Alfa-sinucleïna, neurona dopaminèrgica

Medicina tradicional xinesaherba Cistanchepot tractarMalaltia de Parkinson

Productes Cistanche de Chengdu Wecistanche

1. Introducció

Parkinsonmalaltia(PD) és el segon trastorn neurodegeneratiu progressiu del món i un trastorn crònic comú després de la malaltia d'Alzheimer (MA). PD(Parkinsonmalaltia)és un trastorn neurodegeneratiu relacionat amb l'edat amb aproximadament un 1% de prevalença en persones majors de 60 anys i un 4% de la població major de 85 anys (Wright Willis et al., 2010). Els principals factors que intervenen en l'inici de la DP(Parkinsonmalaltia)són degeneracions de neurones dopaminèrgiques (DA) i acumulacions de -sinucleïna (-syn) a la substància negra par compacta (SNP) del cervell. PD(Parkinsonmalaltia)provoca tremolors, rigidesa i alentiment dels moviments (Hirsch et al., 2016; Kalinderi et al., 2016; Van Den Eeden et al., 2003). Segons les estadístiques, la MP afecta el 0,3 per cent de la població sencera als països industrials, mentre que la generalització mostra un increment del ~ 1 per cent de la població de més de 60 anys (Zou et al., 2014). Al mateix temps, les taxes d'incidència de PD reportades són de 8 a 18 per 100.000 individus cada any. Durant els darrers 60 anys, l'inici de la MP va mostrar un augment greu de les taxes de prevalença (Fig. 1). A través de dades de metaanàlisi a nivell mundial, la taxa d'incidència de la MP és aproximadament 40 vegades més dominant en individus de 80 anys o més que en els de 40 a 49 anys (de Lau i Breteler, 2006). En general, la DP és excepcional en les persones<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

A més, la investigació va demostrar que la PD(Parkinsonmalaltia)és més gran en les poblacions masculines que en les femelles (Lin i Farrer, 2014). La diferència es va calcular estadísticament entre dos grups d'edat (49-59) (Blandini, 2013). Però la diferència entre gèneres va ser comparativament més petita entre els 49 i els 59 anys i molt més significativa en les persones al voltant dels 80 anys (Li et al., 2011). Una de les principals causes de la MP(Parkinsonmalaltia)són espècies reactives d'oxigen (ROS), que degeneren activament les neurones DA i milloren el plegament incorrecte de la proteïna -syn com a entitats intracel·lulars tòxiques (Wang et al., 2015; Yan et al., 2013). Tenint en compte les demandes socials de la PD i la càrrega econòmica sobre les famílies afectades, anima el neurobiòleg a identificar i desenvolupar amb urgència fàrmacs terapèutics neuroprotectors amb propietats antioxidants.

Fig. 1. Descrivint un resum sobre la prevalença de la MP(Parkinsonmalaltia)a la població xinesa en comparació amb Europa i també mostra una metaanàlisi de la prevalença mundial de la MP, inclòs el cost per pacient amb MP.

1.1. Variacions en els signes i símptomes de la MP

Les funcions motrius distintives supremes inclouen bradicinèsia, rigidesa, tremolor en repòs i incertesa postural. Les característiques no motrius consistien en símptomes psiquiàtrics, deteriorament cognitiu, disfunció olfactiva i disfunció autònoma (Li et al., 2011). Per tant, molts PD(Parkinsonmalaltia)subcategories, incloses la inestabilitat postural i els tremolors relacionats amb fracassos cognitius, dificultats en les prediccions i majors avenços de la malaltia (Su et al., 2021). Subtipus addicionals suggereixen diversos mecanismes patògens i desenvolupament per a diverses PD(Parkinsonmalaltia)trets (Surmeier et al., 2017). Neuropatològicament, la PD es classifica per pèrdua neuronal, associada a l'acumulació de -syn com a cossos de Lewy (LB) i inclusions citoplasmàtiques, especialment al tronc cerebral i a les regions corticals del cervell (Poewe et al., 2017). Els estudis actuals van demostrar que l'estrès oxidatiu, el mal maneig de proteïnes i la disfunció mitocondrial tenen un paper vital en la patogènesi de la MP esporàdica. Aquests mètodes són persuadits per factors no genètics, possiblement en interaccions amb factors genètics susceptibles (Lu et al., 2017). Per tant, cal conscienciar sobre els factors no genètics per comprendre la patogènesi de la malaltia i millorar les estratègies terapèutiques de manera eficaç (Lu et al., 2013). Un estudi grupal ampli, ben planificat i futur basat en la població és adequat per examinar l'eficàcia de diversos factors de risc potencials i les seves associacions (Wang et al., 2011). L'estrès oxidatiu (SO) té un paper crucial en els trastorns neurològics; darrerament, s'ha prestat especial atenció al sistema operatiu en diverses malalties del cervell, inclosa la MP. En realitat, la producció excessiva de ROS als llocs de la cadena de transport d'electrons (ETC) mitocondrial es considera la causa emergent de mort neuronal (Bohnen i Albin, 2011). Fins ara, no hi ha cap cura permanent per a la MP i el tractament és generalment simptomàtic. Els enfocaments de tractament disponibles recentment per a les malalties neurodegeneratives només s'adrecen a una petita part de la població, simplement redueixen els símptomes dels trastorns i no eviten la progressió de la malaltia (Selikhova et al., 2009). Per tant, els científics van traslladar el seu interès cap a la MTC neuroprotectora (Tradicional xinèsMedicament)amb propietats antioxidants per prevenir i curar la progressió de la PD mitjançant l'orientació a la producció d'espècies de radicals lliures a l'ETC mitocondrial per reduir el sistema operatiu.

1.2. Desregulació mitocondrial i PD(Parkinsonmalaltia)

Els mitocondris il·lustren els papers vitals en la vida i la mort de les cèl·lules d'un organisme. Els mitocondris van realitzar varietats dels principals desenvolupaments reguladors a les cèl·lules dels organismes: generacions de ROS (Han et al., 2020), mort de cèl·lules apoptòtiques (Tamtaji et al., 2020), homeòstasi del calci (Elyasi et al., 2020), metabolisme dels aminoàcids i del nitrogen , produccions d'ATP, biosíntesi i desintoxicació d'hemo i ferro-sofre (De Virgilio et al., 2016; Kulisevsky et al., 2013). Els mitocondris subministren una gran quantitat d'energies cel·lulars en forma d'ATP per cicle de fosforilació oxidativa; a causa d'aquest cicle, els electrons es transfereixen dels cofactors mitjançant els complexos I–IV, situats a la membrana mitocondrial interna (Yang et al., 2020). En diversos llocs d'ETC mitocondrial, es pot generar ROS, especialment al complex I a III, on els electrons gairebé no es filtren a l'oxigen i fan un anió superòxid (O2.-) per produir ROS als mitocondris (Yamaguchi et al., 2020). Els mitocondris són el lloc principal de la producció de ROS a nivell cel·lular, amb aproximadament un 1-4 per cent de la ingesta d'O2 mitocondrial transformada en ROS (Ahmed et al., 2021). A més, a l'ETC, es produeixen reaccions enzimàtiques que contenen enzims -cetoglutarat deshidrogenasa que produeix superòxid. Superòxid cel·lular màxim convertit en H2O2, ja sigui per reacció redox o per dismutasa espontània (Akanji et al., 2021). L'H2O2 és un radical lliure reactiu estable i permeable a la membrana, té una vida útil relativament llarga i permet difusió dins de les cèl·lules. Com a espècie redox-activa, l'H2O2 pot lesionar alguns enzims oxidant els seus grups tiol. L'H2O2 pot desaparèixer pels sistemes antioxidants i citosòlics mitocondrials. Pot generar els radicals hidroxil reactius (OH) en l'existència de Fe més 2 cations per les reaccions de Fenton (Bento-Pereira i Dinkova-Kostova, 2021). A causa del fort potencial oxidant de l'OH, pot danyar la macromolècula (ADN i proteïnes) als llocs d'origen. Més tard, els grups OH esdevenen un element tremendament perillós per a l'organisme mitjançant la desregulació mitocondrial, una causa important de la MP.(Parkinsonmalaltia).

Medicina tradicional xinesaCistanchellaunatractar la malaltia de Parkinson

cistanche tubulosa vs deserticola

1.3. ROS i PD

La generació de ROS per la NO sintasa està associada a una sèrie de comportaments nocius. Els mitocondris també són una font de ROS, que sembla contribuir a l'envelliment i a les malalties neurodegeneratives. Altres exemples per generar ROS són els complexos metàl·lics, el citocrom P450 i la monoaminooxidasa (Yan et al., 2013). El dany de l'ADN oxidatiu a causa de ROS és una de les entitats aparents de la PD(Parkinsonmalaltia)(Chen et al., 2020). La principal causa de mort de cèl·lules neuronals és la disfunció mitocondrial i el sistema operatiu. Posteriorment, enfocaments terapèutics que milloren ROS i milloren les funcions mitocondrials en la prevenció de la MP.(Parkinsonmalaltia)s'expliquen a fons en l'escenari actual. Els ROS, com els radicals hidroxil, el peròxid d'hidrogen i el superòxid, es produeixen contínuament en organismes aeròbics. En condicions fisiològiques normals, el nivell de producció de ROS està en equilibri amb la capacitat dels antioxidants. El sistema operatiu és una amenaça important per al sistema nerviós central (SNC), sobretot a causa de l'elevat consum d'oxigen i també del seu enriquiment en àcids grassos poliinsaturats, el que el fa susceptible a la peroxidació lipídica. Aquests són els pocs factors que provoquen la millora de la producció de ROS en PD (Fu et al., 2020). Les lesions del sistema operatiu s'han associat amb la patogènesi de malalties neurodegeneratives, inclosa la MP(Parkinsonmalaltia)i diversos altres trastorns relacionats (Fig. 2). PD(Parkinsonmalaltia)comparteix diverses característiques patològiques, que inclouen deposicions anormals de proteïnes (-Syn) relacionades amb activacions microglials i alteracions en l'equilibri redox dels teixits per induir ROS (Angelova, 2021). Aquest és el motiu pel qual PD(Parkinsonmalaltia)contribueix a millorar les produccions de ROS. Aquests mètodes són persuadits per factors no genètics, possiblement en interaccions amb factors genètics susceptibles (Ghosh et al., 2020). Per tant, cal conscienciar sobre els factors no genètics per comprendre la patogènesi de la malaltia i millorar les estratègies terapèutiques de manera eficaç. Tot i que les deficiències del Complex I a la cadena respiratòria mitocondrial, la desregulació de les generacions d'apoptosi neuronal, les degeneracions de les neurones DA i les mutacions genètiques de LRRK2, SNCA, PINK1, totes són possibles causes de la formació de ROS en PD (Dorszewska et al., 2021). De fet, una participació excessiva en la producció de ROS provoca estrès oxidatiu. L'estrès oxidatiu s'ha associat amb la patogènesi de la MP (A et al., 2020). Es necessiten grans volums d'antioxidants per aconseguir efectes defensius en el SNC dels pacients amb PD. A més, l'administració d'antioxidants és inadequada per eliminar la toxicitat de ROS a dosis altes, donant lloc a una petita finestra terapèutica oberta en el trastorn neurològic. Això va posar de manifest la necessitat d'enfocaments alternatius per contrarestar terapèuticament i neutralitzar els efectes perjudicials de ROS. A continuació, per restaurar l'equilibri redox cel·lular mitjançant propietats antioxidants de la medicina a base d'herbes (Zeng, 2017).

Fig. 2. Possibles mecanismes d'acció de la disfunció mitocondrial via ROS que condueixen a la MP(Parkinsonmalaltia).

1.4. Estrès oxidatiu (SO) i DP(Parkinsonmalaltia)

El sistema operatiu és un mecanisme clau dels trastorns neurològics que poden danyar directament el SNC. OS és la reacció en cascada caracteritzada per augments significatius de compostos oxidats. Aquestes oxidacions de compostos millorades van alterar les demandes d'oxigen i van disminuir els antioxidants. Per tant, es produeixen molècules inestables i citotòxiques anomenades radicals lliures (ROS). La petita quantitat de ROS no causa danys i es coordina amb el sistema antioxidant del cos per mantenir l'homeòstasi normal. Els antioxidants estan representats per enzims antioxidants com a factors de protecció de ROS, per exemple, la catalasa (CAT), la superòxid dismutasa (SOD) i la glutatió-S-transferasa (GST); mentre que els factors antioxidants no enzimàtics inclouen carotenoides, melatonina i microelements (Blesa et al., 2015). Aquests factors s'uneixen entre si per protegir-se de les lesions ROS. Enzims com el SOD solen funcionar en associació amb factors antioxidants no enzimàtics, que s'anomenen cofactors, i s'estableixen refugis antioxidants per neutralitzar els radicals lliures i, així, restablir l'homeòstasi interna normal. Tanmateix, una vegada que les ROS desborden l'activitat antioxidant cel·lular, es produeix un sistema operatiu, que condueix a l'acumulació de compostos citotòxics que donen lloc a una fallada enzimàtica, desordres de proteïnes (-Syn) i oxidacions de lípids (Sarrafchi et al., 2016). A més, el sistema operatiu condueix a la destrucció dels teixits neuronals DA en SNPc, que és important en la PD.(Parkinsonmalaltia)patogènesi. No hi ha dubte, al SNC, el sistema operatiu fa una contribució important com a dany oxidatiu als lípids, proteïnes i ADN. Però els àcids grassos poliinsaturats són els més propensos a la peroxidació de lípids, i el sistema operatiu afecta greument la funció dels lípids per mantenir la fluïdesa i la permeabilitat de la membrana. De la mateixa manera, el dany a l'ADN del sistema operatiu altera les seves propietats de codificació en les transcripcions o interfereix amb les funcions metabòliques normals i aquest dany es produeix principalment en modificacions post-traduccionals (Narne et al., 2017). Com a resultat, uns quants gens que causen PD com PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 i SNCA van generar i influeixen en el funcionament mitocondrial per fer que la generació de ROS sigui vulnerable al sistema operatiu. Per tant, els mètodes homeostàtics cel·lulars com la mitofagia i els proteasomes d'ubiquitina també estan sota la influència del sistema operatiu (Desai et al., 2018). La interacció entre diversos mecanismes genètics i esporàdics contribueix a la neurodegeneració a causa de reaccions oxidatives que condueixen al sistema operatiu, danyant proteïnes patògenes cel·lulars vitals (-syn) i provocant la degeneració de les neurones DA (Fig. 3). Per tant, diverses formes monogèniques de PD(Parkinsonmalaltia)s'han descobert amb mutacions en la cinasa repetida rica en leucina-2 (LRRK2). LRRK2 és la causa més freqüent de MP esporàdica i genètica. LRRK2 és una proteïna complexa amb mutacions de domini catalític implicades en la patogènesi de la MP(Parkinsonmalaltia)(Shah et al., 2018). La mutació comuna G2019S s'associa amb l'augment de l'activitat de la cinasa i causa defectes en l'autofàgia, l'estructura citoesquelètica i el transport de vesícules sinàptiques. Recentment, s'ha observat que LRRK2-G2019S indueix SO i lesions mitjançant la inactivació d'antioxidants mitocondrials que són capaços de regular les accions de LRRK2 a nivell mitocondrial. Per tant, es requereixen antioxidants per mantenir l'entorn oxidatiu i minimitzar les lesions de ROS a nivell mitocondrial (Ramos-Gonzalez et al., 2021). Les drogues a base d'herbes són la principal font d'antioxidants, inclosos diversos altres compostos que van participar en la reducció de la producció de ROS durant el tractament, per exemple, els flavonoides d'origen vegetal (taula 1).

Fig. 3. Representant el possible mecanisme de l'estrès oxidatiu via ROS que condueix a la MP(Parkinsonmalaltia). ROS generada a l'ETC mitocondrial mitjançant una reacció redox. A causa de la manca d'antioxidants, l'excés de ROS va generar i alterar l'SNCA, PINK-1, DJ-1 i LRRK-2 per formar la proteïna -Syn. Aquesta mutació genètica va deteriorar les vies de degradació de proteïnes mitjançant la inactivació de la maquinària lisosomal i, com a resultat, les acumulacions de -Syn causen demència de cos de Lewy, una forma inicial d'estrès oxidatiu. A més, la producció excessiva de ROS també va desequilibrar el sistema de defensa antioxidant de les cèl·lules i va provocar les acumulacions de ferro. Aquesta acumulació de ferro causa danys al metabolisme de la dopamina. En resum, la figura explica el paper inicial de les ROS mitjançant diverses vies per generar estrès oxidatiu, que és una de les principals causes de la MP.(Parkinsonmalaltia)a les cèl·lules neuronals.

1.5. -Syn i PD(Parkinsonmalaltia)

La proteïna associada a mitocondrial -syn va participar en les produccions d'energia mitocondrial i la biogènesi generalment lligada a la MP(Parkinsonmalaltia)patogènesi (Ryan et al., 2015). Les -Syn fibril·lars, oligomèriques i insolubles són proteïnes neurotòxiques afectades per diversos factors. Fórmules de cossos de Lewy i neurites de Lewy a les neurones de la MP(Parkinsonmalaltia)els pacients són inclusions agregades de -syn (Lashuel et al., 2013). Aquestes acumulacions de -syn tenen un paper important en les progressions de la MP i milloren l'amenaça de la demència del cos de Lewy (Mittal et al., 2017). En l'estudi de teixits cerebrals de pacients amb PD, les protofibrils i els oligòmers -sin estan molt regulats (Duffy et al., 2018). -syn es pot unir i localitzar amb la membrana mitocondrial i interrompre les funcions. Diversos factors que actuen sobre l'estructura -syn inclouen modificacions post-traduccions i mutacions genètiques (Ono et al., 2011). A més, les activitats del complex I i III de reducció de -syn a la membrana interna mitocondrial de ratolins suggereixen una estreta afiliació entre les funcions mitocondrials i -syn mitjançant les regulacions del metabolisme dels lípids (Ferrer et al., 2011). Les mutacions -syn (A30P i A53T) a la membrana interna mitocondrial són responsables de la capacitat amfifílica dels fosfolípids, donant lloc a una disfunció mitocondrial en aturar l'activitat del complex I (Guardia-Laguarta et al., 2014). In vivo, la mutació -syn A30P pot contribuir al dany oxidatiu en els mitocondris i desencadena l'apoptosi mitocondrial (Kleiner et al., 2021). Aquests efectes oxidatius i nitratius sobre els residus -syn van promoure les agregacions anormals de -syn. Mentre que, les mutacions de LRRK2, DJ-1, Parkin i PINK1 reconegudes a la genètica PD van estimular les acumulacions de -syn, provocant estrès oxidatiu i alterant l'entorn d'homeòstasi interna de la neurona (Shah et al., 2020). Si bé els mecanismes de toxicitat de -Syn a la membrana mitocondrial es mantenen subtils, una indicació provocadora és que la disfunció mitocondrial podria ser el primer factor implicat en les agregacions neurotòxiques de -Syn a la neurona DA de SNPc. Recentment, la investigació realitzada en ratolins Mito-Park va confirmar que el dany a l'ADN mitocondrial està implicat en les formacions -agregacions de sín al costat de les formacions del cos de Lewy. De manera inclusiva, és probable que hi hagi una relació mútua entre la patologia agregada -syn i les disfuncions mitocondrials mentre que les mutacions DJ-1 LRRK2, PINK1 i PARKIN estan implicades en els avenços patològics -syn (Ryan et al., 2015). A més, investigacions anteriors van descriure els efectes beneficiosos de -syn a nivell cel·lular en lloc dels seus efectes perjudicials esmentats anteriorment. Va demostrar que en condicions particulars, -syn actua com una proteïna útil per a la vida de les cèl·lules. Això passa quan la -syn endògena es contraresta amb una intoxicació amb metamfetamina. Mentre que, la desregulació de la proteïna de la chaperona de la cadena de cisteïna-alfa condueix a una patologia cel·lular, que es contraresta amb la sobreexpressió de -syn. En sèrie amb això, les expressions de regulació positiva de -syn van protegir les cèl·lules del dany oxidatiu de la dopamina. A més, l'escurçament de -syn, juntament amb l'esgotament de - i -sinucleïna, va modificar l'estructura i la funció del cervell (Oueslati et al., 2015; Ryskalin et al., 2018).

1.6. Neurones dopaminèrgiques (DA) i PD(Parkinsonmalaltia)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 per cent del nombre total de neurones cerebrals i juguen un paper important en la regulació de diverses característiques d'un cervell simple. Probablement, estan implicats en conductes motrius, motivacions i memòria de treball (Walton et al., 2020). En la toxicitat de les neurones DA, l'estrès oxidatiu té un paper dominant mitjançant la desregulació mitocondrial, la principal causa de la MP.(Parkinsonmalaltia)(Ferrazzoli et al., 2020). TCM(Tradicional xinèsMedicament)va tenir un paper vital en la recuperació de les neurones DA degeneratives mitjançant propietats antioxidants com a part de la prescripció tradicional en la història clínica (Chen et al., 2007). Investigacions anteriors van confirmar que la MTC amb propietats antioxidants avala neurones DA exposades a 6-OHDA millorades en diversos models de PD i funcions de memòria deteriorades (Zhang et al., 2015; Zou et al., 2014). El TCM neuroprotector utilitzat anteriorment amb múltiples propietats esmenta a continuació.

Medicina tradicional xinesaCistanchellaunatractar la malaltia de Parkinson

antocianina

2. Objectius terapèutics previs de la MTC neuroprotectora amb propietats antioxidants contra la MP(Parkinsonmalaltia)

Ginkgo biloba [G. biloba] és una MTC molt popular(Tradicional xinèsMedicament), i els seus extractes àmpliament utilitzats per tractar els trastorns de la memòria durant molt de temps (Li et al., 2020). El pretractament de l'extracte de G. Biloba va disminuir la degeneració de les neurones DA en rates experimentals intoxicades amb una neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), depenent de la dosi (Guo et al., 2015; Ren i Zuo, 2012). ). Un extracte addicional de G. Biloba va millorar els dèficits motors, va millorar la coordinació muscular, va neutralitzar els subproductes de la peroxidació lipídica i va restaurar el glutatió (GSH) a l'SNPc. Mentre que el pretractament de l'extracte de G. Biloba recuperava catalases i superòxid dismutasas (SOD). EGb761 és un component de G. Biloba i ha millorat significativament les disfuncions en ratolins intoxicats per 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP). A més, EGb761 va reduir notablement la pèrdua de nivells de dopamina induïda per MPTP al cervell (B ajenaru et al., 2021). L'efecte neuroprotector d'EGb761 contra el tractament amb MPTP es va associar amb la reducció de les generacions de ROS i les inhibicions de la peroxidació lipídica (Yin et al., 2021). De la mateixa manera, el pretractament de With ania somnifera [W. L'extracte de Somnifera] va mostrar propietats antioxidants en models de PD (rats) tractats amb 6-OHDA (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). En un altre estudi, la coadministració d'extracte de Centella Asiatica en rates tractades amb MPTP va recuperar significativament la toxicitat induïda per MPTP en biomarcadors oxidatius i va millorar el nombre d'enzims antioxidants a l'estriat i l'hipocamp (Haleagrahara i Ponnusamy, 2010). A més, Rhizoma Curcuma longa al xinès Jiang Huang durant el tractament va inhibir significativament la reducció de GSH i la peroxidació lipídica generada per MPTP i va millorar les expressions SOD i SNPc (Jurenka, 2009). De la mateixa manera, Quercus dentata (Q. dentata) en xinès [Hu shu] és un famós MTC i va atenuar significativament les degeneracions mitjançant l'exposició 6-OHDA a la PD.(Parkinsonmalaltia)models de rata (Taib et al., 2020). A més, Q. dentate en tractament va reduir les generacions de ROS mitocondrials, va millorar la SOD i l'expressió de la glutatió peroxidasa (GPx) en comparació amb els grups control (Lee et al., 2020). El pretractament addicional de la quercetina va millorar l'equilibri motor i la coordinació del senyal en els ratolins experimentals tractats amb MPTP i va reduir significativament el nivell d'{3}}hidroxi-2- nominal (4-HNE) a l'SNPC del cervell en comparació amb els grups control. A més, l'extracte de quercetina posseïa propietats antioxidants, va reduir significativament les produccions de ROS i va millorar les expressions de SOD al cervell (Benameur et al., 2021; Gomes et al., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) en xinès [Huang qin] és una de les MTC efectives(Tradicional xinèsMedicament)fàrmacs àmpliament utilitzats per tractar la demència en la gent gran. Per exemple, R. Scutellaria va protegir les neurones de dopamina contra la toxina i va millorar la funció motora en ratolins de laboratori tractats amb MPTP depenent de la dosi. Mentre que, R. Scutellaria va restaurar les expressions del biomarcador antioxidant a l'estriat del cervell (Gaire et al., 2014; Zhao et al., 2020). En PD(Parkinsonmalaltia),L'apoptosi s'ha considerat com el principal mecanisme de mort de les neurones DA. Diversos iniciadors i caspases del botxí intervenen en l'apoptosi. L'activació de la caspasa iniciadora-9 va mediar la via intrínseca coneguda com la via mediada per mitocondrials. De la mateixa manera, l'activació de la caspasa-8 va mediar la via apoptòtica extrínseca coneguda com a via mediada pels receptors de mort cel·lular. Ambdues caspases iniciadores s'uneixen en una única via de caspases executores i comprenen caspasa-3 i caspasa-6. Per tant, l'activació de les caspases del botxí condueix a les característiques morfològiques de l'apoptosi, com ara les fragmentacions posteriors de l'ADN. Els estudis acumulats van mostrar la propietat antiapoptòtica de pocs extractes d'herbes xineses. Aquestes propietats anti-apoptòtiques de la MTC(Tradicional xinèsMedicament)tenen un paper molt important en l'eradicació de la MP i les seves progressions. Per exemple, el pretractament de Ginsenoside (Rg1), un fàrmac basat en components de Radix ginseng en xinès anomenat [Ren shen], va millorar la proteïna Bcl-2 antiapoptòtica i l'ARNm de Bcl-2 i va reduir el Bax pro-apoptòtic, expressions d'ARNm de Bax en ratolins tractats amb MPTP (Lee et al., 2012; Zhou et al., 2014). En un altre estudi, Herba Cistanche (H. Cistanche) en xinès [Rou Cong Rong] va aturar la reducció de dopamina i va millorar la funció motora en el tractament dels ratolins exposats a MPTP. A més, H. Cistanches disminueix l'activació induïda per MPTP de les vies de senyalització de la caspasa pro-apoptòtica-3 i caspasa-8 (Li et al., 2016). Mentre que Fructus Mori (F. Mori) en xinès anomenat [Sang Shen] extracte d'estudi en ratolins intoxicats amb MPTP va demostrar que va millorar significativament el dèficit motor i va reduir les generacions de ROS mitocondrials en comparació amb un grup control (Deng et al., 2014; Kim). i Oh, 2013). Estudi in vitro, l'extracte de fruita de morera en tractament va protegir les línies cel·lulars SHSY5Y mitjançant la inhibició de la via de senyalització apoptòtica (Liu et al., 2020; Tam et al., 2021). De la mateixa manera, l'extracte de Radix Notoginseng (R. Notoginseng) en xinès [San Qi] amb tractament va disminuir l'expressió -Syn i va controlar la pro-caspasa-3, pro-caspasa-9 caspasa-12, i expressions de senyalització pro-apoptòtiques en comparació amb el grup control. A més, R. notoginseng va promoure les molècules amb propietats anti-estrès oxidatiu i va inhibir l'expressió d'enzims proinflamatoris en rates de models de PD (Lan et al., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) en xinès [Chuan xiong], és una MTC molt popular i s'ha utilitzat àmpliament per curar malalties del ronyó, el cor i el cervell durant centenars d'anys (Chen et al., 2019; Zeng, 2017). L'administració de tetrametilpirazina bis-nitrona (TN-2), un derivat de R. chuanxiong, a rates exposades a MPTP durant 14-dies va evitar la reducció de dopamina en comparació amb un grup control (Zeng et al., 2018). ). A més, el tractament TN-2 va controlar les disfuncions de les expressions Bcl{-2 i Bax i va activar les proteïnes caspases (Jin et al., 2014).

De la mateixa manera, Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), en xinès [Danshen], és una herba tradicional coneguda que s'utilitza àmpliament per tractar malalties neurodegeneratives durant milers d'anys. Tanshinone I és un dels principals flavonoides bioactius de RS Miltiorrhizae. La modulació de la sobrereacció microglial pot significar un nou objectiu terapèutic per reduir l'avenç dels trastorns neurològics. S'ha avaluat que Tanshinone I redueix la neuroinflamació durant el tractament mitjançant la inhibició de l'expressió d'ARNm de TNF-, IL-1, iNOS i l'alliberament de TNF i òxid nítric (NO) en la microglia activada per lipopolisacàrids (LPS). via (Phung et al., 2020).

Mentre que l'activació microglial pot proporcionar neuroprotecció mitjançant la inhibició de les neuroinflamacions. Aquesta neuroinflamació cel·lular s'ha associat com un dels factors causants de diverses malalties neurodegeneratives com la MP(Parkinsonmalaltia). La via metabòlica dels esfingolípids (SMP) té un paper important en la proliferació cel·lular, la supervivència, la quimiotaxi i la neuroinflamació dels macròfags perifèrics. L'esfingosina quinasa1 (SphK1), un enzim vital de la SMP, i els seus receptors s'expressen a les cèl·lules microglials de ratolins, on SphK1 canvia les expressions de les citocines proinflamatòries d'òxid nítric a la microglia exposada amb LPS. El tractament amb LPS va millorar l'ARNm de SphK1 i les expressions de proteïnes a la microglia. La supressió de SphK1 pels seus inhibidors va disminuir l'expressió d'ARNm d'iNOS, TNF-, IL-1 i l'alliberament de TNF- i òxid nítric (NO) a la microglia activada per LPS (Jiang et al., 2020).

A més, l'addició de fosfat d'esfingosina 1 (S1P), un producte de degradació del metabolisme dels esfingolípids, va augmentar els nivells d'expressió de TNF-, IL-1 i iNOS i la producció de TNF- i NO a la microglia activada. Per tant, per resumir, la supressió de SphK1 a la microglia activada inhibeix la producció de citocines proinflamatòries i NO, i l'addició de S1P exògena a la microglia activada millora les seves respostes inflamatòries. A més, la producció crònica de citocines proinflamatòries per part de la microglia també ha estat implicada en la modulació de SphK1, S1P i la neuroinflamació (Yuan et al., 2020). Per tant, el metabolisme dels esfingolípids sota el TCM(Tradicional xinèsMedicament)El tractament podria considerar-se com un futur enfocament terapèutic potencial en el control de la neuroinflamació per curar els trastorns neurodegeneratius (Rahman et al., 2021).

Com s'ha esmentat anteriorment, tots els TCM(Tradicional xinèsMedicament)i els seus papers neuroprotectors mitjançant el seguiment dels diferents mecanismes contra la MP(Parkinsonmalaltia)va tenir un paper important en les ciències neurològiques. Però l'estudi sobre ells no és suficient per complir el requisit real de la PD per prevenir o eradicar completament. Per tant, els investigadors del cervell de tot el món estan treballant en substàncies neuroprotectores i extractes de fàrmacs a base d'herbes per descobrir el tractament eficaç contra la EP. En conseqüència, és una tasca urgent i desafiant en ciències bàsiques i medicina clínica desenvolupar un nou fàrmac sintètic o localitzar un fàrmac natural per tractar els trastorns neurodegeneratius. Les teràpies de substitució a base de dopamina consisteixen en precursors de dopamina; tanmateix, poden aparèixer efectes desafortunats en el futur per a un ús a llarg termini (Wu et al., 2021). Les noves farmacoteràpia i teràpies de substitució cel·lular utilitzades habitualment abans en models humans necessiten avaluacions exhaustives (Zhu et al., 2021).

Medicina tradicional xinesaCistanchellaunatractar la malaltia de Parkinson

propietats de cistanche

3. TCM neuroprotector recentment descobert amb propietats antioxidants contra la EP(Parkinsonmalaltia)

Els enfocaments actuals de tractament accessibles per als trastorns neurològics només s'adrecen a una petita part dels individus, gairebé no milloren els símptomes de la malaltia i no aconsegueixen aturar l'avanç. Medicaments aprovats per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) contra la MP(Parkinsonmalaltia), com la rivastigmina i el donepezil, disminueixen la PD(Parkinsonmalaltia)símptomes i frenar l'avanç, però no és segur per a un ús a llarg termini. El tractament de L-DOPA va millorar els símptomes motors de la MP(Parkinsonmalaltia)en la majoria dels pacients, però sovint va causar complicacions motores, reconegudes com a discinesia induïda per L-DOPA a causa del seu ús a llarg termini. Els medicaments aprovats per la FDA actualment disponibles per tractar la MP(Parkinsonmalaltia)Són resistents als antipalúdics i als antibiòtics, a part dels sistemes cardiovascular i endocrí. Tots aquests problemes amb els tractaments actuals condueixen finalment a la incapacitat permanent o la mort dels pacients. S'estan examinant diverses metodologies farmacològiques, que inclouen un extracte natural de TCM(Tradicional xinèsMedicament)per transmetre un efecte avantatjós contra la MP (Guo et al., 2007). Els fàrmacs convencionals antiparkinsonisme milloren eficaçment els símptomes de la MP durant els diversos anys inicials d'aparició en pacients, com s'ha esmentat anteriorment (Prasad i Hung, 2021). Els pacients amb PD de vegades pateixen menys símptomes no motors (depressió, ansietat i irritabilitat). Mentre que, d'altres maneres, pateixen molt fluctuacions motores com signes sensorials, neuropsiquiàtrics, gastrointestinals i autònoms, com ara fatiga, dolor i alteracions del son. Aquests símptomes motors i no motors són possiblement els resultats del tractament amb mediadors dopaminèrgics (Rota et al., 2020). Diversos estudis han reconegut que els símptomes motors de la MP estan conjuntament en totes les etapes amb la divisió fonamental de la qualitat de vida (Meloni et al., 2020). TCM(Tradicional xinèsMedicament)té una llarga història d'aplicacions a tot el món i es considera gradualment una medicina alternativa per eliminar els trastorns mitjançant diversos enfocaments (Matos et al., 2021; Ren i Zuo, 2012). La llarga història, l'ús extens, la vella tradició i un nombre màxim de registres mèdics sense efectes secundaris destaquen el valor global de la MTC(Tradicional xinèsMedicament). Des de fa un parell d'anys, la recerca sobre la relació entre els components actius (prescripcions) de la MTC i les malalties neurodegeneratives s'ha publicat a moltes revistes SCI. Aquesta notícia anima els científics a entendre els mecanismes de la MTC amb una nova perspectiva de recerca, donant una nova base teòrica per a les aplicacions clíniques. El mecanisme molecular exacte d'acció de la MTC amb propietats antioxidants contra malalties neurològiques encara està en investigació i s'ha d'investigar a gran escala. Tanmateix, l'optimització de la producció de ROS mitjançant la via antioxidant Nrf2, que participa en la producció de PD mitjançant DLB (demència de cossos de Lewy), està ben pensada per ser l'objectiu principal d'aquests productes de TCM (Ji, (2021) ; Ji et al., 2021a,b). Un candidat prometedor de la TCM neuroprotectora amb propietats antioxidants requeria neutralitzar els danys mediats per ROS mitjançant l'estimulació d'enzims antioxidants endògens localitzats al SNC. Aquests enzims comprenien peroxiredoxines, catalases i superòxid dismutases (Schreibelt et al., 2007; van Muiswinkel et al., 2005). La transcripció de proteïnes citoprotectores està controlada pel factor de transcripció nuclear Nrf2, que té un paper clau en les regulacions de les reaccions redox cel·lulars (Nguyen et al., 2004). Tanmateix, a l'exposició a ROS, Nrf2 es desprèn de Keap1 citoplasmàtic. Després es transloca als nuclis del nucli, unint-lo als elements de resposta antioxidant de les regions promotores del gen i codificant els enzims antioxidants (Nguyen et al., 2003). De la mateixa manera, nombrosos xenobiòtics que inclouen 1, 2-ditiol-3-tiona, tertbutil hidroquinona, sulforafan i fumarat de dimetil imiten senyals oxidatius transitoris que avalen la transcripció d'enzims antioxidants impulsada per Nrf2- (Itoh et al. ., 2003). En aquest article, revisem la implicació de la TCM neuroprotectora amb propietats antioxidants per disminuir la lesió induïda per ROS en la patologia de la MP seguint la via generada d'antioxidants induïda per Nrf{25}}de protecció putativa (Clements et al., 2006). Taula 1. A més, la TCM anteriorment neuroprotectora mostrava activitats anti-apoptòtiques mitjançant la millora del Bcl-2 i la reducció de les expressions de Bax a nivell d'ARNm durant el tractament (Li et al., 2014; Xue et al., 2014). A més, aquests TCM neuroprotectors van activar les vies d'autofàgia i van eliminar la toxicitat anormal de proteïnes a nivell cel·lular en SNPc (Ting et al., 2018). OS descriu procediments destructius derivats d'un desequilibri entre la formació de ROS i les defenses antioxidants limitades. A causa de la millora de la producció de ROS i/o de la defensa antioxidant deteriorada, la alteració de l'equilibri redox cel·lular condueix finalment a alteracions oxidatives de macromolècules biològiques, com ara proteïnes, lípids i àcids nucleics (Ganie et al., 2016).

La investigació ha reconegut nombroses plantes que mostren propietats medicinals contra malalties neurodegeneratives com la EP(Parkinsonmalaltia)durant les últimes dues dècades. Els noms dels components neuroprotectors de TCM descoberts recentment s'han enumerat a la taula 1, amb propietats antioxidants. Per tant, l'objectiu d'escriure aquest article de revisió és discutir algunes de les MTC significatives (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) del medi. al seu potencial neuroprotector amb propietats antioxidants com a característiques addicionals contra DLB i PD (Taula: 1) (Ren i Zuo, 2012).

4. Problemes actuals a superar en la teràpia de la MP

Alguns estudis van esmentar que la MTC(Tradicional xinèsMedicament)El tractament està implicat en la modificació post-transcripcional a nivell d'ARNm (Lyu et al., 2019). Aquests canvis podrien ser beneficiosos o conduir a un paper perillós en la MP(Parkinsonmalaltia), necessitaven més investigacions a gran escala. Per exemple, els extractes de fulles de G. Biloba s'utilitzen per tractar trastorns neurològics crònics. Per tant, es va aplicar un oligonucleòtid de microarrays d'alta densitat per descriure els efectes transcripcionals a la cortical i l'hipocamp del SNPc de rata. L'anàlisi de l'expressió gènica dels ARNm va mostrar un canvi de més de 3- vegades en la seva expressió. A l'escorça, es van millorar significativament els ARNm per a les associacions de microtúbuls i la treonina fosfatasa. L'estudi mostra que els aliments de rates complementats amb extracte de G. Biloba van distingir els efectes dels neuromoduladors in vivo i van demostrar canvis en l'expressió genòmica (Singh et al., 2019). Per tant, cal investigar més per controlar les accions biològiques dels extractes tractats a nivell post-transcripcional. Si bé, en un altre estudi, l'empalmament de l'ARNm precursor és un pas essencial en la modificació post-transcripcional de les expressions gèniques, proporcionant expansions significatives dels proteomes funcionals d'organismes eucariotes amb un nombre limitat de gens en la TCM neuroprotectora.(Tradicional xinèsMedicament)tractament. El gen humà mitjà consta de set introns i vuit exons, produint tres o més isoformes d'ARNm d'empalmament alternatiu. Els estudis bioquímics van permetre l'anàlisi estructural, funcional i compositiu del complex d'empalmament en nombroses fases dins dels cicles dels spliceosomes. Els mecanismes d'empalmament alternatius inclouen connexions d'ARNm-proteïna de factors d'empalmament amb llocs de monitoratge anomenats potenciadors o silenciadors. Per tant, les mutacions que condueixen a malalties es troben sovint en llocs d'empalmament a prop de les fronteres axòniques o d'introns o fins i tot poden ocórrer a prop dels potenciadors reguladors de l'ARN o dels elements silenciadors. En conjunt, aquests estudis proporcionen percepcions sistemàtiques de com es produeixen els conjunts d'espliceosomes, la seva dinàmica i catàlisi i com la TCM controla i progressa la maquinària d'empalmament alternatiu (Fu et al., 2013; Han et al., 2017). Aquests descobriments fan de la maquinària spliceosoma un objectiu nou i atractiu per a TCM(Tradicional xinèsMedicament)i els seus components com a intervencions terapèutiques contra la MP. A més, pot ser una amenaça en forma de TCM i els efectes conductuals del seu component neuroprotector en alterar les accions de la maquinària d'empalmament. Al SNC, l'empalmament alternatiu és un mecanisme eficaç que regula les funcions dels gens (Su et al., 2018), però cal fer un estudi addicional a gran escala sota la influència de la TCM neuroprotectora amb propietats antioxidants en el SNC. futur.

5. Futures dianes terapèutiques de la MP(Parkinsonmalaltia)

5.1. Tirosina fosfo-transferasa (Fyn)

Fyn és una cinasa no receptora de la família Src i està molt associada amb el desenvolupament del cervell, les regulacions del sistema immunitari i la proliferació cel·lular. Col·lectivament, els estudis preclínics van mostrar el paper progressiu de Fyn en aspectes de la patogènesi de la MP. Pot controlar la fosforilació de la mort de les neurones -syn, DA induïda pel sistema operatiu o la millora del glutamat i l'excitotoxicitat neuroinflamatòria en la mediació de la via de senyalització. Aquests descobriments van suggerir que l'orientació terapèutica de Fyn o les seves vies relacionades poden caracteritzar una nova metodologia contra la PD.(Parkinsonmalaltia)tractament en el futur (Angelopoulou et al., 2021).

5.2. Saracatinib

Saracatinib és un inhibidor no selectiu de Fyn i ja s'ha verificat en assaigs clínics per a la malaltia d'Alzheimer. Per tant, orientant-se a un nou paper selectiu dels inhibidors de Fyn en la MP(Parkinsonmalaltia)podria ajudar a desenvolupar futures estratègies terapèutiques dirigides a Fyn sota la TCM neuroprotectora(Tradicional xinèsMedicament)(McFarthing et al., 2020).

5.3. Axó degenerat

L'axó degenerat és un pas crític en la patogènesi de les malalties neurològiques (Lingor et al., 2012). L'evidència acumulada va suggerir que les degeneracions axonals es produeixen a principis de la MP(Parkinsonmalaltia)vies i representen un objectiu prometedor per a les estratègies terapèutiques futures (Cheng et al., 2010).

5.4. Hipocamp adult

La neurogènesi es considera una part important del cervell per al progrés i el tractament de la depressió i l'ansietat. Models animals post-mortem humans i genètics de PD(Parkinsonmalaltia)els estudis van observar les interrupcions de la neurogènesi severament de l'hipocamp (Lim et al., 2018). Tots aquests són tipus de símptomes relacionats no motors que ja s'han vist a la PD(Parkinsonmalaltia). La neurogènesi de l'hipocamp d'adults podria conduir a un nou objectiu terapèutic contra la MP per als futurs científics i proporcionar una cura prometedora per a la MP (Agrawal i Schaffer, 2005).

5.5. Proteïnes de xoc tèrmic (HSP)

Els HSP reconeguts com a chaperones moleculars per donar suport al plegament de proteïnes s'han convertit darrerament en un nou objectiu de recerca en PD(Parkinsonmalaltia). A la PD, la patogènesi de la malaltia es destaca per les proteïnes mal plegades i les formacions de cossos d'inclusió intracel·lulars (Ebrahimi-Fakhari et al., 2014). A més, els HSP poden tenir efectes antiapoptòtics i mantenir l'homeòstasi de la neurona DA regular contra les tensions. Per tant, alguns descobriments recents de nous inductors de HSP van suggerir que els HSP podrien ser un objectiu terapèutic potencial per a la MP i altres trastorns neurodegeneratius en el futur (Erekat et al., 2014).

5.6. Receptor de cannabinoides CB2 (CB2r)

CB2r és un nou enfocament per prevenir i tractar malalties del SNC. Aquests receptors es van descobrir al SNC i als teixits perifèrics. Estudis recents afirmen que CB2r podria ser l'objectiu terapèutic de la PD sota el tractament neuroprotector de TCM en estudis futurs (Teodoro et al., 2021).

5.7. Receptors activats per proliferadors de peroxisomes (PPAR)

Els receptors activats per proliferadors de peroxisomes (PPAR) pertanyen a les súper famílies de receptors nuclears. Anteriorment, en diversos procediments metabòlics, el PPAR és un objectiu principal per als sensibilitzadors de la insulina, que inclou l'homeòstasi de la glucosa. Mentre que estudis recents van confirmar les característiques d'activació de PPAR en la neurogènesi. Per tant, en futurs estudis neurològics, el PPAR pot servir com a diana terapèutica potencial contra la MP (Avarachan et al., 2021; Lim et al., 2021).

5.8. Hipòxia

La hipòxia és una condició de baix subministrament d'oxigen al cervell. Diverses sèries d'estudis van assenyalar el paper crucial de la hipòxia en la MP(Parkinsonmalaltia)patogènesi. Tanmateix, la hipòxia severa és perjudicial per al cervell. Aquí presentem la hipòxia, un nou objectiu terapèutic per tractar la MP(Parkinsonmalaltia)sota la influència neuroprotectora de la MTC(Tradicional xinèsMedicament)amb propietats antioxidants (Burtscher et al., 2021).

Medicina tradicional xinesaCistanchellaunatractar la malaltia de Parkinson

Beneficis de salsa cistanche

6. Els possibles mecanismes neuroprotectors de la MTC

Estem introduint els efectes de la MTC(Tradicional xinèsMedicament)herbes sobre les regeneracions neuronals i el seu impacte en diverses malalties principals de les neurodegeneracions, incloses les depressions, la isquèmia cerebral AD i la MP, que possiblement van proporcionar la referència per als tractaments clínics (Bandiwadekar et al., 2021). Com a resultat, un nombre creixent de pacients amb EP(Parkinsonmalaltia)utilitzar la medicina alternativa i complementària (CAM). Les dades epidemiològiques estimaven que la freqüència dels usos de CAM per a la MP és d'entre el 25,7 i el 76 per cent per set països diferents (Farr et al., 2020; Redd et al., 2021). A més, TCM(Tradicional xinèsMedicament)és un dels mòduls principals de CAM, jugant un paper vital en l'atenció mèdica durant milers d'anys a la Xina contra pacients amb problemes de memòria i demència. Les herbes medicinals xineses pertanyen majoritàriament a teràpies farmacològiques. Els extractes d'herbes poden prevenir la pèrdua neuronal i els seus compostos bioactius inclouen efectes antiinflamatoris, antiapoptòtics i antioxidants (Meng et al., 2020; Mohd Sairazi i Sirajudeen, 2020). Els tractaments de la MP basats en TCM han establert diversos resultats positius, com ara activitats d'inhibició de DAT, activitats anti-estrès oxidatiu, inhibicions anti-apoptòtiques i de neuroinflamació, augment de la neurogènesi, elevació de la secreció de factor neurotròfic (NTF), eliminació de proteïnes anormals. toxicitat i reduccions de les generacions de ROS de les cèl·lules internes mitjançant les seves característiques antioxidants a les cèl·lules neuronals. A partir de les investigacions anteriors, s'han experimentat algunes dades per avaluar els avantatges terapèutics potencials de la MTC contra la MP.(Parkinsonmalaltia). Però les seves hipòtesis són imprevisibles a causa de la qualitat de la investigació primària i de menys dades, de manera que calia fer més investigacions (Chang et al., 2021).

6.1. Activitat inhibidora de DAT

Future Indication ha presentat que nombroses toxines ambientals participen en la MP(Parkinsonmalaltia)patogènesi. La PD tractada amb neurotoxines(Parkinsonmalaltia)L'estudi de models ha identificat que l'activitat del transportador de DA (DAT) té un paper essencial en la mort de les neurones DA causada per l'estrès oxidatiu mitjançant la captació de neurotoxines (Chen et al., 2007). Per tant, els models exposats a neurotoxines s'utilitzen en estudis neuroprotectors contra la MP (Chia et al., 2020). Es van trobar efectes inhibidors dels polifenols del te sobre l'activitat DAT a les neurones DA en els models SNPc de ratolins exposats (Prediger et al., 2011). El te verd, un TCM conegut, atura l'absorció de 1-metil-4- fenilpiridini (MPP plus) i 3H-dopamina, protegint les neurones DA de la vulnerabilitat mitjançant la inhibició de l'activitat DAT. Més proves van suggerir que l'EGCG pot disminuir les lesions dels radicals lliures i l'estrès oxidatiu per inhibicions de DAT en SNPc (Limanaqi et al., 2019).

6.2. Activitat anti-estrès oxidatiu

TCM(Tradicional xinèsMedicament)i els seus extractes solen actuar com a efectes anti-SO dels antioxidants. TCM(Tradicional xinèsMedicament)Es van trobar activitats antioxidants en extractes de Passiflora, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, te verd, Ginsenoside i Curcumina confirmats per investigacions in vitro i in vivo (Ding et al., 2018). Per exemple, els flavonoides van reaccionar com a antioxidants eliminant ions de metalls de transició, espècies de nitrogen i ROS. L'extracte que conté polifenols de TCM semblava no ser tòxic per a les neurones DA de SNPc i protegia les neurones DA de lesions oxidatives (Javed et al., 2018). Els estats d'ànim antioxidants dels flavonoides i polifenols poden ser deguts a la inhibició de la proteïna nuclear i activadora-1 i dels factors de transcripció sensibles a la redox. Els extractes d'herbes de glicòsids van mostrar activitats antioxidants, que van reduir les peroxidacions de lípids al cervell de rata (Lv et al., 2007). Va trobar que controlant l'estrès oxidatiu, la TCM redueix l'apoptosi induïda per DA a les cèl·lules PC12. Al mateix temps, tots els altres TCM neuroprotectors amb propietats antioxidants van neutralitzar les generacions de ROS en diversos PD animals.(Parkinsonmalaltia)models de tractament. Per exemple, el pretractament amb Chrysin va neutralitzar les generacions de ROS induïdes per DA i va alliberar el citocrom-C mitocondrial al citosol de les cèl·lules (Liu et al., 2015).

6.3. Activitats anti-apoptosi i antiinflamatòries

Sovint s'observen activitats antiapoptosi i antiinflamatòries en extractes de Ginsenosides, Passiflora, Toona Sinensis, Huangqin, Baicalein, te verd i Curcumina. Tractament d'aquests TCM(Tradicional xinèsMedicament)extractes de línies cel·lulars intoxicades per 6- OHDA van reduir NF-kappa B, un factor principal en la mort de cèl·lules neuronals inflamatòries (Zhang et al., 2017). La baicaleïna va prevenir la NF-kappa B i va disminuir l'expressió d'òxid nítric sintasa (iNOS) mitjançant la inhibició del promotor iNOS per a la transcripció (Qi et al., 2013). La microglia activada també s'associa amb la millora de l'expressió iNOS i contribueix a la neuroinflamació de les neurones DA. TCM descobert anteriorment(Tradicional xinèsMedicament)ha verificat els seus efectes sobre la microglia activada per disminuir l'expressió d'ARNm d'IL-1, iNOS i TNF- en LPS per aturar la neuroinflamació esmentada anteriorment. Aquesta via d'activació de la microglia podria ser l'objectiu terapèutic per verificar els nous fàrmacs contra trastorns neurològics. A més, els assaigs clínics del te verd van demostrar que NF-kappa B va aturar els limfòcits T i va mostrar neuroprotecció en malalties autoimmunes. El paper neuroprotector dels flavonoides de Chrysin i la baicaleïna de TCM es va trobar per les seves reaccions inhibidores neuroinflamatòries i l'activació de la microglia (Song et al., 2020). Més tard, aquests polifenols i flavonoides van reduir la degeneració de les neurones DA mediada per la neuroinflamació (Li et al., 2005). En Ginsenoside (Rb1, Rb2), es van detectar els efectes antiinflamatoris. Aquest ginsenòsid va activar el NF-kappa B i va suprimir les expressions de ciclooxigenasa-2 (COX{-2) als ratolins. A més, els efectes anti-apoptosi i antiinflamatoris de la TCM van millorar la circulació de la sang cerebral en condicions patològiques (Xu et al., 2018).

6.4. Efectes semblants a les neurotrofines sobre els creixements de neurites

Les línies cel·lulars de PC-12 són el mitjà important per examinar el PD(Parkinsonmalaltia)malaltia en la fase inicial als laboratoris de recerca. Es van trobar efectes neuroprotectors en la MTC(Tradicional xinèsMedicament)extractes com Ginsenoside, passiflora, curcumina, cànnabis Sativa, etc. (Xu et al., 2021). Sota la presència de factors de creixement nerviós, les cèl·lules PC-12 van créixer i es van considerar control, mentre que el paper neurotròfic de diferents concentracions de ginsenòsid es va avaluar mitjançant l'anàlisi del creixement de neurites. Es va observar que aquest Ginsenoside va promoure el creixement de neurites en presència d'una dosi subòptima de (3-4 ng/ml) NGF per al cultiu 8d. Després del cultiu de 18 d, el Ginsenoside va augmentar les neurites en absència de NGF (Sng et al., 2021).

6.5. Activitat inhibidora dels receptors NMDA

El TCM(Tradicional xinèsMedicament)L'extracte d'herbes va mostrar efectes inhibidors sobre els receptors NMDA que intercedeixen els senyals neuronals o l'excitotoxicitat del glutamat. Els Rb1 i Rg3 extrets de TCM(Tradicional xinèsMedicament)El ginseng al laboratori d'investigació va prolongar significativament la supervivència neuronal i va reduir la neurotoxicitat induïda pel glutamat a les neurones corticals cerebrals dels ratolins (Huang et al., 2019). En el cultiu de cèl·lules de l'hipocamp, el ginseng Rg3 pot dificultar les activacions dels receptors de neurones NMDA, cosa que significa que els efectes inhibidors dels receptors NMDA podrien ser un dels nous mecanismes d'acció de neuroprotecció per a diversos TCM (Ip et al., 2016). També es va observar que un extracte de TCM anomenat SY-21 mostra neuroprotecció mitjançant la inhibició de les activitats dels receptors NMDA (Dajas et al., 2005). La fosforilació de tirosina, una subunitat NR2A dels receptors NMDA associada a les activacions dels receptors NMDA. Les administracions de SY-21 van inhibir la isquèmia, donant lloc a l'elevació del nivell de la fosforilació de la tirosina de les subunitats dels receptors NMDA (NR2A) que reflecteix la regulació a l'alça de les activitats dels receptors NMDA (Wang et al., 2009).

6.6. Possibles intervencions sobre la proteïna cinasa C

Les dades de la investigació anterior van suggerir que alguns mecanismes com la supervivència cel·lular o la mort i les vies de transducció del senyal contribueixen a la MTC.(Tradicional xinèsMedicament)funcions neuroprotectores (Lin et al., 2014). Es van observar la via de senyalització de PKC i gens de supervivència cel·lular multifuncional en 6-MP intoxicat amb OHDA(Parkinsonmalaltia)models. Més tard es va tractar la MTC neuroprotectora(Tradicional xinèsMedicament)amb propietats antioxidants. Va demostrar que el tractament amb TCM neuroprotector disminueix les morts de línies cel·lulars (SH-SY5Y) exposades per 6-OHDA (Tian et al., 2007). La TCM recupera l'esgotament de la PKC i les activitats de les cinases regulades per senyal extracel·lular per la toxicitat de 6- OHDA. Els efectes neuroprotectors van ser eliminats pels inhibidors de PKC (Menard et al., 2013). L'anàlisi de l'expressió gènica va indicar que la TCM va aturar la disminució dels senyals d'apoptosi com els ARNm de Mdm2 i el BAX i va augmentar encara més els senyals anti-apoptosi dels ARNm Bcl-w, Bcl-2 i Bcl-x provocats mitjançant la intoxicació 6-OHDA. (Moghadam et al., 2018). Va demostrar que l'efecte de la TCM depenent de la dosi es va observar en la modulació de les vies relacionades amb la supervivència cel·lular o la mort cel·lular. Es van revisar els esdeveniments moleculars primerencs i tardans de la neurodegeneració i el paper protector de la MTC amb propietats antioxidants a MPTP PD.(Parkinsonmalaltia)models (Bian et al., 2020).

7. Conclusió i perspectiva de futur

7.1. Conclusió

La MTC neuroprotectora(Tradicional xinèsMedicament)els estudis presentats en aquest article de revisió animen els investigadors a pensar en la MTC i els seus components contra els trastorns neurològics. A més, la nostra revisió va motivar els futurs científics a investigar el nou extracte de TCM i els seus components contra els trastorns neurodegeneratius esmentats a la taula 1. Hem escrit prou sobre la TCM neuroprotectora i les seves propietats antioxidants. No hi ha ni un sol dubte sobre la capacitat neuroprotectora dels extractes de fàrmacs o dels seus components esmentats a la Taula 1. Al mateix temps, els efectes de la TCM neuroprotectora i els seus components en diversos models neurològics també s'han de discutir en estudis futurs. Per exemple, en farmacogenòmica, el paper exacte de la MTC neuroprotectora(Tradicional xinèsMedicament)els extractes i els seus components també s'han de tractar a gran escala. Els components de la TCM tenen un paper actiu en la millora de la immunitat intracorpòria, la promoció de la neurogènesi, l'eliminació de proteïnes neurotòxiques i la reparació de lesions neuronals a la regió SNPc del cervell mitjançant vies antiapoptòtiques, antiinflamatòries i antioxidants, comentades anteriorment. Aquí volem destacar que la MTC pertany a la discussió lògica en el sistema de medicació científica, que es considera els conceptes universals i les diferències de síndrome (Du et al., 2020a, b). L'ús d'herbes xineses o fórmules de medicina xinesa és complicat sense la guia de la teoria de la MTC.

Medicina tradicional xinesaCistanchellaunatractar la malaltia de Parkinson

suplement d'antocianina

7.2. Perspectives de futur

TCM(Tradicional xinèsMedicament)té múltiples objectius en accions, més que un únic efecte en condicions patològiques i fisiològiques amb diverses estratègies de tractament preventives i reparadores, completament diferents del sistema mèdic occidental. A causa de l'estret espai o de la manca de consciència, només s'han informat alguns tipus de literatura, cadascuna publicada a revistes internacionals, principalment per investigadors xinesos en els darrers anys. Tot i així, està guanyant l'interès d'estudiar a nivell internacional per part d'estudiosos internacionals de les últimes dècades d'investigació sobre els mecanismes d'acció de la MTC.(Tradicional xinèsMedicament)components basats en l'eficàcia clínica a llarg termini. Entre ells, s'escullen uns quants components dinàmics, que són els productes naturals extrets de la MTC. Té una estructura definida amb fórmula química

i va resultar útil en l'activitat antioxidant del cos humà, especialment contra els trastorns neurològics durant molts anys. Taula 1. Aquests TCM(Tradicional xinèsMedicament)els components amb capacitat antioxidant són completament diferents dels compostos artificials obtinguts per cribratge d'alt rendiment. Per tant, se suposa que els efectes de la MTC avalen les regeneracions neuronals en la MP(Parkinsonmalaltia)a nivell cel·lular necessiten més suport per implicar la MTC(Tradicional xinèsMedicament)estudis en la investigació, científicament i significativament en enfocaments clínics. No obstant això, diversos reptes a superar abans que les molècules naturals de TCM(Tradicional xinèsMedicament)podria servir com a medicina neuroprotectora i alternativa per a la MP(Parkinsonmalaltia). Els efectes del comportament de la TCM sobre les modificacions post-transcripcionals són necessaris per descobrir en estudis futurs. Encara s'han de respondre diverses preguntes sobre trobar un fàrmac eficaç contra la PD, per exemple; Com seleccionar de manera competent els medicaments dels candidats que es poden utilitzar per a tractaments neuroprotectors contra la MP(Parkinsonmalaltia)del gran nombre de TCM disponibles(Tradicional xinèsMedicament)? Quins són els objectius in vitro i in vivo de les molècules naturals de TCM? Com animar les molècules a passar a través de la membrana extracel·lular i la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​per reduir directament la toxicitat -Syn o protegir les neurones DA en els SNP del cervell? És prometedor, però s'ha de treballar molt per descobrir components naturals en última instància. Més tard, ser acceptat com a neuroprotector i implementat en el tractament de la MP(Parkinsonmalaltia)pacients a tot el món.

Declaració d'interès competitiu

Tots els autors declaren que no tenen interessos competitius reals o potencials.

Agraïments

Agraïm sincerament a la Fundació de Ciències Naturals de la província de Gansu, Xina, 20JR10RA596, 20JR10RA756, i al projecte d'innovació i emprenedoria Talent de la ciutat de Lanzhou, 2020-RC-43, per la subvenció i el suport en aquest estudi, especialment a Dr Liu, Yan ajuda per escriure i modificar amb cura.

De: " Paper antioxidant deTradicionalxinès MedicamentenParkinsonmalaltia" per Fahim Muhammad, et al

---Journal of Ethnopharmacology 285 (2022) 114821