Nefropatia APOL1: de la genètica a les aplicacions clíniques

Resum

La incidència de molts tipus de malaltia renal greu és molt més alta en els negres que en la majoria dels altres grups racials. Gran part d'aquesta disparitat ara es pot atribuir a variants genètiques del gen apoL1 (apoL1), un gen que només es troba en individus d'ascendència africana recent. Aquestes variants augmenten molt la incidència d'ESKD, FSGS, nefropatia associada al VIH i altres formes de nefropatia no diabètica associades a la hipertensió. Parlem de la genètica poblacional de les variants de risc d'APOL1 i de l'espectre clínic de la nefropatia APOL1. A continuació, considerem problemes clínics per als nefròlegs en exercici que atenen pacients que poden tenir nefropatia APOL1.

Paraules clau

Nefropatia APOL1; Genètica; Aplicacions clíniques;Beneficis de Cistanche.

Introducció

La incidència de molts tipus de malaltia renal greu és molt més alta en els negres que en altres races. el 2010, els investigadors van identificar variants genètiques en el gen apoL1 que expliquen en gran mesura aquesta gran disparitat de salut. Durant l'última dècada, els investigadors han establert la genètica de la població i l'epidemiologia subjacents d'APOL1. La comprensió biològica de les variants de risc APOL1 ha progressat a nivell molecular. Els models animals han recapitulat aspectes clau de la malaltia. L'aplicació clínica actual del genotipat APOL1 ha estat àmpliament controvertida, tot i que hi ha poc consens entre els metges. Molts grups de la biotecnologia i el món acadèmic estan explorant tractaments per a la nefropatia APOL1, i considerem la nefropatia APOL1 des de la perspectiva del metge i com pot canviar en un futur proper.

Feu clic aquí per saber-hoels efectes de Cistanchesobre el ronyó

APOL1 Biologia: Fonaments

El gen APOL1 és un dels sis membres de la família del gen APOL al cromosoma 22 humà. Notablement, APOL1 està absent en totes les espècies no primats, present només en algunes espècies de primats, i ha desaparegut del genoma del nostre parent més proper, el ximpanzé. Abans del seu descobriment com a gen important de la malaltia renal, es pensava que APOL1 era un factor solubilitzador de tripanosomes en el sèrum humà, protegint els humans, els goril·les, els babuïns i algunes espècies de micos del Vell Món del tripanosoma comú africà. Dues variants patògenes del gen APOL1 van sorgir en humans a l'Àfrica subsahariana fa milers d'anys, i la freqüència d'aquestes variants està augmentant ràpidament a les poblacions africanes perquè milloren la protecció contra les subespècies letals de tripanosomes que causen la malaltia del son africana aguda i crònica. Com que aquestes variants de risc van sorgir després de l'expansió de poblacions fora d'Àfrica a altres parts del món, les variants de risc renal APOL1 només s'han observat en individus amb ascendència africana recent.

Una variant de risc anomenada G1 conté dues substitucions d'aminoàcids (S342G i I384M) a prop de l'extrem C-terminal d'APOL1 (1, 2) (figura 1). L'altra variant de risc anomenada G2 és una supressió de dos aminoàcids (del388N389Y) que es produeix en el mateix domini funcional d'APOL1 que G1. L'al·lel APOL1 sense risc s'anomena G0, tot i que inclou diverses seqüències amb propietats funcionals lleugerament diferents. Com que una persona hereta una còpia del gen APOL1 de cada progenitor, una persona té zero, un o dos al·lels de risc APOL1. L'herència de dues variants de risc APOL1 (una a cada cromosoma) augmenta molt el risc de malaltia renal, mentre que l'herència d'un al·lel de risc APOL1 provoca com a màxim un petit augment del risc, que d'altra manera no augmentaria, segons la situació clínica. El fet que els al·lels de risc APOL1 semblin augmentar el risc de malaltia renal en un mode d'herència recessiu és sorprenent tenint en compte que la majoria de l'evidència fins ara suggereix que G1 i G2 són variants de guany de funció, el que significa que guanyen certa capacitat per danyar el ronyó en lloc de perdre alguna funció essencial. S'ha informat que un individu sense APOL1 funcional però amb una funció renal aparentment completament normal es va infectar amb un tripanosoma que normalment infecta només hostes amb una funció immune deteriorada. no es coneix la funció renal. En determinades condicions ambientals, APOL1 pot ser necessari per a la salut renal. APOL1 circula a nivells elevats a la sang, però, les dades experimentals suggereixen que els nivells baixos d'APOL1 als teixits poden augmentar dràsticament en un entorn inflamatori.

Extracte de Cistanches'ha utilitzat durant segles a la medicina tradicional xinesa pels seus beneficis potencials per a la salut, inclosos els seus efectes sobre la inflamació renal. La inflamació és una resposta natural del sistema immunitari del cos a lesions, infeccions o estrès. Tanmateix, la inflamació crònica pot contribuir al desenvolupament i progressió de la malaltia renal.

Els estudis han demostrat que l'extracte de Cistanche té propietats antiinflamatòries que poden ajudar a reduir la inflamació del ronyó. L'extracte de Cistanche conté diversos compostos bioactius, inclosos Echinacoside i Verbascoside, que s'ha demostrat que regulen la producció de citocines i enzims inflamatoris.

Un estudi realitzat en rates amb inflamació renal va trobar que el tractament amb extracte de Cistanche va reduir els nivells de citocines inflamatòries i va millorar la funció renal. Un altre estudi realitzat en cèl·lules renals humanes va trobar que l'extracte de Cistanche va suprimir l'activació de les vies de senyalització inflamatòria.

Tot i que aquests estudis suggereixen que l'extracte de Cistanche pot ajudar a reduir la inflamació renal, es necessiten més investigacions per confirmar aquestes troballes i determinar les dosis òptimes i la durada del tractament. A més, és important tenir en compte que l'extracte de Cistanche no s'ha d'utilitzar com a substitut del tractament o consell mèdic.

En conclusió, l'extracte de Cistanche té propietats antiinflamatòries potencials que poden ajudar a reduir la inflamació del ronyó. Tanmateix, calen més investigacions per confirmar aquestes troballes i determinar l'ús òptim de l'extracte de Cistanche en el tractament de la malaltia renal.

Cistanche estandarditzada

No està clar com el comportament biològic de les variants de risc d'APOL1 G1 i G2 difereix del de G0. Una hipòtesi important és que les variants de risc d'APOL1 poden formar porus a la membrana de les cèl·lules renals d'una manera molt semblant a la manera com APOL1 perfora els orgànuls dels tripanosomes (figura 2). Altres investigadors han suggerit que la sobreexpressió de variants de risc condueix a una disfunció i danys mitocondrials. Sorprenentment, però, hi ha poc consens sobre els mecanismes moleculars específics que condueixen a la nefropatia APOL1, o fins i tot els tipus de cèl·lules danyades per APOL1. La nefropatia APOL1 en forma d'alta proteïnúria suggereix que els podòcits poden ser el lloc de la lesió i que la sobreexpressió APOL1 específica del podòcit del ratolí desencadena una disfunció renal, mentre que la sobreexpressió de la cèl·lula tubular APOL1 no ho fa. La nefropatia APOL1 amb proteïnúria baixa, com la ERC associada a la hipertensió, pot no ser principalment impulsada pels podòcits. S'han utilitzat experiments amb cèl·lules humanes, ratolins transgènics, peixos zebra, llevats i mosques per entendre el comportament biològic d'APOL1, i l'opinió predominant és que es pot requerir tant el genotip d'alt risc (al·lels de dos riscos) com una expressió més gran. per al desenvolupament de la malaltia renal APOL1. Els desencadenants específics que poden augmentar l'expressió APOL1 es discuteixen a continuació.

Nefropatia APOL1: un gen, moltes malalties a tot l'espectre APOL1

Les variants de risc APOL1 condueixen a un augment substancial de la susceptibilitat a molts tipus diferents de malaltia renal que es pensava que representaven diferents individus (figura 3). La proporció de les dues variants de risc va ser aproximadament 7-10 per a l'ESKD associada a la hipertensió (H-ESKD), 17 per a FSGS i 29-89 per a la nefropatia pel VIH. El fet que els mateixos al·lels es considerin habitualment factors de risc primordials per a la malaltia vascular (H-ESKD), la malaltia glomerular del podòcit (FSGS) i les malalties d'etiologia infecciosa (nefropatia associada al VIH [HIVAN]) com a factors de risc aclaparadors, suggereix que aquestes malalties estan impulsades per mecanismes similars o almenys superposats. Per tant, pot ser més útil considerar aquestes malalties com a part de l'espectre de la nefropatia APOL1 més que com a estats de malaltia independents en individus amb genotips d'alt risc. Les variants de risc APOL1 també s'associen amb una alta incidència d'ESKD en pacients amb nefritis lúpica i un fenotip de nefropatia col·lapsada que complica malalties com la nefritis lúpica i la nefropatia membranosa. En alguns casos rars, la glomerulopatia col·lapsada (també coneguda com a FSGS col·lapsada) en individus amb genotips d'alt risc APOL1 pot ser causada per l'administració terapèutica d'IFN. L'estat d'IFN alt pot ser un vincle comú entre diferents tipus de malaltia renal APOL1 que tenen característiques col·lapsades.

L'efecte dels al·lels de risc APOL1 varia a través de l'espectre d'edat i està significativament influenciat per la taxa de fons de malaltia renal. Per als adults joves, quan la prevalença de la malaltia renal sol ser baixa, la proporció d'avantatges conferides per les variants APOL1 és molt gran, tal com es veu a FSGS. En l'estudi original que vinculava la variant APOL1 amb FSGS, l'edat mitjana dels pacients era de 22 anys. Al final de l'edat adulta, la proporció d'APOL1 que causava malaltia renal era molt més baixa, possiblement en part a causa de la taxa de fons més alta de malaltia, però també perquè els individus més susceptibles ja podrien tenir malaltia renal APOL1. Això es va demostrar amb estudis en què els criteris d'inclusió i exclusió consideraven només aquells individus que van arribar a una certa edat sense ERC, el que va provocar un menor impacte de les variants de risc APOL1 entre els participants. Un exemple és l'anàlisi de l'estudi del risc d'aterosclerosi a les comunitats, que va incloure participants d'entre 45 i 64 anys (excloent els que tenien CKD al principi), on la proporció de variants de risc d'APOL1 que conduïen a esdeveniments d'ERC només era d'aproximadament 1,5. Els estudis de cohorts basats en la població que inclouen participants més joves, com el Dallas Heart Study o l'estudi CARDIA, tendeixen a mostrar mides d'efecte més grans per a la CKD i/o la proteinúria. Sovint s'observa una proporció més alta d'APOL1 en punts finals clars (per exemple, FSGS confirmat per biòpsia/malaltia renal fallida o ESKD), mentre que una proporció més baixa és típica en variables contínues (per exemple, disminució del FG o augment de la proteinúria) (figura 1). Estudis més grans, com ara el Million Veterans Project i "All of Us", perfeccionaran el nostre coneixement de la nefropatia APOL1 en tot l'espectre de la vida.

APOL1 Variants de risc en nens

Els individus comencen a la infància. Tot i que les taxes absolutes són baixes, els genotips de risc APOL1 augmenten la probabilitat de FSGS/síndrome nefròtic. Tot i que la malaltia renal mediada per apol1-en nens negres proteïnúrics es diagnostica a una edat més gran que en causes no apol1, la malaltia pot ser més agressiva, amb un FGe inferior al diagnòstic i una disminució anual més gran del FGe (més del 10 per cent per any en dues cohorts diferents). De manera semblant als adults, la nefropatia proteïnúrica en nens portadors de genotips d'alt risc de VIH i APOL1 augmenta molt. Els nens i adults joves amb genotips d'alt risc i FSGS semblen tenir més probabilitats de desenvolupar ESKD, mentre que no hi ha proves que els pacients amb i sense genotips de risc APOL1 responguin de manera diferent al tractament amb règims immunosupressors estàndard.

Les variants de risc APOL1 poden exercir la seva influència fins i tot abans de la infància. Un estudi va trobar que el genotip APOL1 fetal augmentava el risc de preeclampsia durant l'embaràs, mentre que el genotip matern no tenia cap efecte significatiu. En nens negres amb malaltia glomerular, la taxa de part prematur va augmentar més de quatre vegades en pacients amb alt risc d'APOL1, donant suport encara més a un paper potencial d'APOL1 a la placenta, tot i que el genotip APOL1 generalment no va tenir cap efecte significatiu en el part prematur en nens negres amb malaltia glomerular. nens negres sense malaltia renal.

Suplements de Cistanche

Càrrega global de la nefropatia APOL1

La gran majoria dels informes sobre l'epidemiologia d'APOL1 provenen dels Estats Units. Altres estudis d'Àfrica han demostrat que la nefropatia APOL1 és freqüent en altres poblacions d'ascendència africana i que qualsevol factor no genètic que contribueixi a la malaltia ectòpica ha d'estar geogràficament generalitzat. A l'Àfrica, els al·lels de risc APOL1 estan molt concentrats a l'Àfrica occidental, mentre que es troben amb menys freqüència a l'Àfrica oriental i meridional. Per exemple, algunes poblacions de Nigèria o Ghana poden tenir una freqüència d'al·lel de variant de risc combinada de més del 50% (25% per a genotips d'alt risc), mentre que els individus d'Etiòpia, Sudan i Somàlia tenen una probabilitat molt baixa de tenir dos APOL1. variants de risc. Així, un individu de Nigèria i un individu d'Etiòpia avaluats en una clínica renal per a una disfunció renal tenen probabilitats prèvies a la prova significativament diferents de tenir nefropatia APOL1, que poden influir en la presa de decisions clíniques i en la política de salut pública.

Estudis recents de pacients negres de raça mixta en diàlisi al Brasil han demostrat que els al·lels de risc APOL1 també són comuns en poblacions mundials geogràficament diverses i contribueixen a la càrrega de la malaltia renal en aquestes poblacions. Com que els hispans solen tenir algun grau d'ascendència africana, poden tenir genotips d'alt risc APOL1 i estar en risc de patir nefropatia APOL1. La presència de variants de risc APOL1 varia àmpliament entre les poblacions hispàniques, amb una freqüència molt més alta a les poblacions del Carib en relació amb el percentatge d'ascendència africana que a les poblacions mexicanes o centreamericanes.

Què tan freqüent és la malaltia renal associada a APOL1-?

Aproximadament el 75 per cent dels pacients negres amb FSGS tenen un genotip APOL1 d'alt risc. Entre els pacients negres amb FSGS primari, és més probable que tinguin una malaltia relacionada amb l'apol{3}. De la mateixa manera, aproximadament el 50 per cent dels pacients negres amb ESKD atribuïble a la hipertensió tenen un genotip APOL1 d'alt risc. Aquestes variants es comparen habitualment amb altres variants de malaltia renal amb grans mides d'efecte. Si un nefròleg fa la pregunta clínica "Quina és la causa de la malaltia del meu pacient", la resposta ve determinada per l'estat del genotip de risc APOL1. Això s'aplica no només als africans o als negres, sinó també als grups amb ascendència africana significativa, com els hispans. Hi ha proves que alguns pacients amb FSGS que s'identifiquen com a blancs poden tenir al·lels de risc renal APOL1 i ascendència africana recent no reconeguda, encara que es necessiten més dades sobre la freqüència amb què això passa. Observem que un nombre sorprenent de panells de proves de diagnòstic FSGS encara no inclouen la variant de risc APOL1, cosa que pot conduir a un infradiagnòstic.

El risc durant tota la vida de malaltia renal clínicament significativa en individus amb tots dos al·lels de risc APOL1 segueix sent incert. A l'era anterior a la TARGA, aproximadament el 50 per cent dels portadors del VIH i ambdós al·lels de risc van desenvolupar HIVAN. a la població general, aproximadament el 4% dels individus amb genotips d'alt risc desenvolupen FSGS, en comparació amb aproximadament el 0,25% dels individus negres amb genotips no d'alt risc. Algunes estimacions suggereixen que la probabilitat de vida d'ESKD en portadors de genotips d'alt risc pot arribar al 15%, una xifra que cal millorar. Atès que la CKD i la proteinúria augmenten significativament el risc de mort per malaltia cardiovascular abans de l'ESKD, sospitem que els individus amb genotips d'alt risc APOL1 tenen almenys el doble de probabilitats de desenvolupar una malaltia renal clínicament significativa que el 15 per cent estimat per ESKD.

Les variants de risc APOL1 són inusuals perquè són comunes i robustes. La nefropatia APOL1 no és una malaltia mendeliana, però el genotip APOL1 també és més predictiu que la majoria de variants genètiques que causen malalties complexes comunes com la diabetis, la hipertensió o la malaltia renal crònica. Aquesta característica fa que l'aplicació de les proves genètiques APOL1 sigui un repte sense molts precedents clars. A continuació, descrivim una sèrie d'escenaris clínics i intentem considerar els beneficis i els inconvenients d'aplicar la prova APOL1 a l'atenció clínica. Fins que no es desenvolupin teràpies específiques d'APOL1-, les proves APOL1 poden ajudar els metges a entendre l'etiologia de la malaltia renal d'un pacient, però en la majoria dels casos, encara no es poden utilitzar per guiar el tractament (excepte per a possibles decisions relacionades amb el trasplantament). Ens agradaria subratllar que aquests exemples es basen en el judici clínic proporcionat principalment pels conjunts de dades observacionals existents i que generalment es necessitaran millors dades i proves sistemàtiques per validar la seva eficàcia.

Herba Cistanche

El trasplantament: del mecanisme a la utilitat clínica

Les dades del trasplantament contribueixen a la comprensió de la biologia de l'APOL1. Diversos estudis han demostrat que els ronyons donants de risc APOL1-fallen a una taxa més alta que els ronyons sense risc, mentre que no s'ha demostrat que el genotip APOL1 receptor afecti la supervivència de l'empelt (figura 4). Aquestes observacions són coherents amb la idea que l'APOL1 renal, més que l'APOL1 circulant produït principalment pel fetge, és un contribuent clau a la nefropatia APOL1. Les dades experimentals dels sistemes model i la manca de correlació entre els nivells circulants d'APOL1 i la malaltia renal donen suport encara més a les dades de trasplantament humà que el renal, més que l'APOL1 circulant, és el principal motor de la nefropatia APOL1.

La importància clínica d'aquestes dades és menys directa. Un estudi multicèntric en curs, APOLLO, té com a objectiu determinar els resultats del trasplantament d'APOL1 tant en receptors com en donants. Mentrestant, molts centres han començat a realitzar proves genètiques APOL1 en l'àmbit del trasplantament, i les recomanacions clíniques es basen sovint en els resultats d'aquestes proves.

Per als donants, els informes han demostrat una major incidència d'insuficiència renal postdonació en genotips APOL1 d'alt risc en comparació amb genotips de baix risc. No està clar fins a quin punt la major prevalença en aquests donants reflecteix el fet que la donació de ronyó és el segon atac que desencadena la nefropatia APOL1, que la pèrdua de reserva renal revela una disfunció renal subclínica preexistent o que els donants amb genotips d'alt risc solen tenir una major prevalença d'antecedents familiars de malaltia renal a l'inici. Ara alguns centres estan descoratjant activament la donació en portadors de genotips d'alt risc més joves (50-anys). També val la pena tenir en compte que el benefici substancial de millors resultats per als receptors de ronyons de donant viu en comparació amb la diàlisi continuada (o fins i tot en comparació amb rebre un ronyó de donant mort) en alguns casos pot superar un cert grau de risc per al donant. Com a mínim, sembla necessari donar tant al donant com al receptor el dret a saber si el donant pot estar en major risc del que seria el cas habitual.

Tot i que l'estat d'APOL1 del receptor no sembla tenir un impacte significatiu en la supervivència de l'empelt, les dades d'assajos més grans i dissenyats de manera prospectiva encara estan pendents per consolidar aquesta troballa. Mentrestant, els receptors i els equips de trasplantament poden haver de pesar el genotip APOL1 de l'empelt a l'hora de decidir rebre un ronyó. L'ús del genotip APOL1 del ronyó del donant pot alterar significativament l'índex de risc renal del donant. A mesura que es disposi de més dades, es farà més clara una comprensió més completa de la importància del genotip APOL1 en una sèrie de genotips de donant i receptor i de les causes de la malaltia renal primària.

Referències

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Associació de variants ApoL1 tripanolítices amb malaltia renal en afroamericans. Science 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: les mutacions Missense en el gen APOL1 estan molt associades amb la malaltia renal en fase final risc atribuït prèviament al gen MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoproteïna L1 i malaltia renal en afroamericans. Tendències Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: nefropatia APOL1: una història detectivesca de genètica de poblacions i medicina evolutiva. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: La família de l'apolipoproteïna L de gens de mort cel·lular programada i immunitat va evolucionar ràpidament en primats en llocs discrets d'interaccions hoste-patogen. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: Una breu història d'APOL1: Un gen en evolució. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: L'apolipoproteïna LI és el factor lític del tripanosoma del sèrum humà. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: immunitat innata humana contra tripanosomes africans. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: rols diferents dels components de l'apolipoproteïna dins del complex de factor lític del tripanosoma revelat en un nou model de ratolí transgènic. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genètica de la insuficiència renal i la història en evolució d'APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: La toxicitat de la variant de risc de l'apolipoproteïna L1 (APOL1) depèn del fons de l'haplotip. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Infecció humana per Trypanosoma evansi vinculada a la manca d'apolipoproteïna LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: els al·lels nuls APOL1 d'un poble rural de l'Índia no es correlacionen amb la glomerulosclerosi. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: L'apolipoproteïna L1 del factor immunitari innat restringeix la infecció pel VIH-1. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution del factor tripanolític de primats APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: nefropatia APOL1: del gen als mecanismes de lesió renal. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Activitat del factor lític del tripanosoma: un nou component de la immunitat innata. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: El factor lític del tripanosoma, una lipoproteïna d'alta densitat antimicrobiana, millora la infecció per Leishmania. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Els nivells d'apolipoproteïna plasmàtica L1 no es correlacionen amb la ERC. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Characterization of circulating APOL1 protein complexs in African Americans. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Les vies d'immunitat innata regulen el gen de la nefropatia Apolipoprotein L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: el tractament amb oligonucleòtids antisentit millora la proteinúria induïda per IFN-g en ratolins transgènics APOL1-. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Les variants de risc de malaltia renal APOL1 causen citotoxicitat per esgotament potassi cel·lular i indueix les proteïnes quinases activades per l'estrès. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwallleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pérez-Morga D, Pays E: Acoblament de la permeabilització de la membrana lisosomal i mitocondrial en la tripanòlisi per APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: toxicitat apolipoproteïna L1 independent del domini BH3 rescatada per proteïnes de supervivència BCL2 [la correcció publicada apareix a Am J Physiol Cell Physiol: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: L'apolipoproteïna L1 confereix permeabilitat iònica canviable de pH a les vesícules fosfolípids. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: El factor tripanolític humà APOL1 forma canals selectius de cations determinats pel pH en bicapa lipídica planar: rellevància per a la lisi del tripanosoma. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Les variants de risc renal APOL1 indueixen una disfunció mitocondrial. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellular APOL1 risk variants cause citotoxicitat acompanyada d'esgotament d'energia. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Les variants de risc renal APOL1 indueixen la mort cel·lular mitjançant la translocació mitocondrial i l'obertura del porus de transició de la permeabilitat mitocondrial. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: l'expressió transgènica de variants de risc APOL1 humana en podòcits indueix malaltia renal en ratolins. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 i malaltia renal: de la genètica a la biologia. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: variants genètiques APOL1 en la glomeruloesclerosi segmentària focal i la nefropatia associada al VIH. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: les variants de risc APOL1 estan fortament associades amb nefropatia associada al VIH en sud-africans negres. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarcon GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Consorci de nefritis lúpica – End-Stage Renal Disease Consortium: la malaltia renal en fase terminal en afroamericans amb nefritis lúpica s'associa amb APOL1. Artritis Rheumatol 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: variants de risc de l'apolipoproteïna L1 associades a la glomerulopatia col·lapse associada al lupus eritematós sistèmic. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Efecte histopatològic dels al·lels de risc APOL1 en la glomerulopatia membranosa associada a PLA2R. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: El tractament amb IFN-alfa, -beta o -gamma s'associa amb la glomeruloesclerosi segmentària focal col·lapsant. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: variants APOL1 associades a un augment del risc d'ERC entre els afroamericans. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Avaluació del risc basada en la població d'APOL1 sobre malaltia renal.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: genotip APOL1 i diferències de raça en l'albuminúria incident i disminució de la funció renal. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-malaltia glomerular associada entre els nens afroamericans: una col·laboració de les cohorts de la malaltia renal crònica en nens (CKiD) i la Xarxa d'Estudis de Síndrome Nefròtic (NEPTUNE). Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: els genotips de risc APOL1 estan associats a primeres dany renal en nens a l'Àfrica subsahariana. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; Consorci d'estudis FSGS-CT: característiques clíniques i histologia de la nefropatia associada a l'apolipoproteïna L1-a l'assaig clínic FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: una investigació de genotips de risc APOL1 i part prematur en cohorts de població afroamericana. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Les altes freqüències poblacionals de variants de risc APOL1 s'associen amb una major prevalença de malaltia renal crònica no diabètica en la població igbo del sud-est de Nigèria. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-malaltia renal associada al Brasil. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Efecte de l'ascendència africana genètica sobre eGFR i malaltia renal. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: al·lels específics de l'ascendència africana i risc de malaltia renal en hispans / llatins. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Freqüències mundials de variants de risc renal APOL1. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: risc genètic d'APOL1 i malaltia renal en nens i adults joves d'ascendència africana. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Les variants del gen de l'apolipoproteïna L1 en donants d'òrgans morts s'associen amb insuficiència de l'al·lograft renal. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: genotip APOL1 i resultats del trasplantament renal de donants afroamericans morts. Trasplantament 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The Supervivència del gen APOL1 i al·loempelt després del trasplantament de ronyó. AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: El genotip APOL1 dels receptors de trasplantament de ronyó afroamericans ho fan no afecta 5-anys de supervivència de l'al·loempelt. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: La majoria d'ApoL1 és secretada pel fetge. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: nivells plasmàtics de la variant de risc APOL1 no s'associen amb malaltia renal en una cohort basada en la població. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: La xarxa de resultats del trasplantament renal a llarg termini APOL1-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: genotip APOL1 i funció renal dels donants vius negres. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein Risc de malaltia renal L1 i crònica en els joves donants potencials de ronyó vius. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Consideracions pràctiques per al genotip APOL1 en l'avaluació del donant de ronyó viu. Trasplantament 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Efecte de la substitució de la raça amb el genotip de l'apolipoproteïna L1 en el càlcul de l'índex de risc del donant de ronyó. . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman i Martin R. Pollak