Aplicació d'inhibidors de C5 a les malalties glomerulars el 2021

Resum

La via del complement és un mecanisme essencial en la immunitat innata, però també està implicada en múltiples patologies. Per a les malalties renals, una forta evidència d'una desregulació de la via alternativa en la síndrome urèmica hemolítica atípica (SHUa) va provocar l'ús d'eculizumab, el primer inhibidor anti-C5 disponible a la pràctica clínica. Una investigació fonamental intensiva va donar lloc al desenvolupament de nous fàrmacs posteriors, com ara inhibidors de C5 d'acció prolongada, medicaments orals o antagonistes de C5aR, el receptor de C5a. Les noves dades en el domini de la inhibició de C5-en malalties glomerulars encara són limitades i se centren principalment en 1) l'eficàcia de l'eculizumab, un inhibidor de C5 d'acció prolongada en el SHUa, i 2) l'ús d'avacopan, un antagonista de C5aR. , en la vasculitis d'anticossos citoplasmàtics antineutròfils. Diversos estudis nous en curs o prevists per als propers anys avaluaran l'eficàcia de la inhibició de C5 en la microangiopatia trombòtica secundària, la glomerulopatia C3, la nefropatia membranosa o la nefropatia per immunoglobulina A.

Paraules clau

Vasculitis associada a ANCA, Inhibidors del complement, Inhibidors C5, Síndrome hemolítica urèmica, Malalties renals, Microangiopaties trombòtiques

Introducció

Les teràpies anticomplement es van desenvolupar per primera vegada per tractar l'hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN), un trastorn de cèl·lules mare hematopoètiques clonals, que provoca l'absència de CD59, un regulador del sistema del complement, a les superfícies dels glòbuls vermells afectats. Els pacients amb HPN experimenten hemòlisi intravascular dependent del complement que es resol principalment amb l'administració d'eculizumab, un anticòs anti-C5 humanitzat [1]. Aquesta va ser la primera indicació innovadora d'aquest fàrmac.

El segon avenç es va produir quan es va introduir eculizumab en el camp de la nefrologia. Després que es va demostrar que hi ha una desregulació de la via alternativa en la síndrome urèmica hemolítica atípica (SHUa), es va utilitzar eculizumab per tractar la malaltia. Va mostrar resultats impressionants, amb una reducció de la malaltia renal en fase final del 50% a 1 any en cohorts històriques al 6% -15% després del tractament [2-5].

En bloquejar la part terminal del sistema del complement, la immunitat innata s'inactiva parcialment, especialment contra els bacteris encapsulats. Tot i que aquestes teràpies són aleshores un factor de risc per a les infeccions meningocòcciques invasives, la infecció es pot prevenir de manera eficient mitjançant la vacunació i l'antibioteràpia profilàctica.

Aquesta revisió se centrarà en les troballes més recents sobre l'ús de fàrmacs anti-C5 en la malaltia glomerular. S'han desenvolupat diversos altres inhibidors del complement (inhibidors de la via de la lectina, factor B, etc.) que actualment s'estan avaluant —o seran avaluats en el futur— per a les malalties glomerulars. No obstant això, aquests no es tractaran en la present revisió.

Feu clic aquí per saber què és el Cistanche

Sistema de complements: bàsics

El sistema del complement es pot activar a través de tres vies: la via clàssica, la via de la lectina que uneix la manosa i la via alternativa (Fig. 1). D'aquests, la via clàssica s'activa després del reconeixement de complexos immunes per part de C1q, i la via de la lectina s'activa principalment per superfícies microbianes, mentre que la via alternativa s'activa espontàniament pel fenomen de "tick-over". La via alternativa amplifica la resposta de les dues primeres vies o pot ser activada per la properdina.

Figura 1. Sistema de complements: un resum. El sistema del complement es pot activar a través de tres vies: la via clàssica, la via de la lectina que uneix la manosa i la via alternativa. La via clàssica s'activa després del reconeixement de complexos immunitaris, i la via de la lectina s'activa principalment per superfícies microbianes, mentre que la via alternativa s'activa espontàniament pel fenomen de "tick-over". La via alternativa amplifica la resposta de les dues primeres vies. Aquestes vies condueixen a la formació d'una convertasa C3, que escinda C3 en C3a i C3b. Després s'incorpora C3b per formar una convertasa C5, que escinda C5 en C5a i C5b. C3a i C5a són molècules proinflamatòries. C5b, juntament amb C6, C7, C8 i C9, condueix a la formació del complex d'atac a la membrana (MAC), que dóna lloc a la lisi cel·lular.

Aquestes vies condueixen a la formació d'una C3 convertasa (C4bC2a per a les vies clàssica i de la lectina o C3bBb per a la via alternativa) que escinda C3 en C3a i C3b. Després s'incorpora C3b per formar una C5 convertasa (C4bC2aC3b per a les vies clàssiques i de la lectina o C3bBbC3b per a la via alternativa) que escinda C5 en C5a i C5b. C3a i C5a, anomenades anafilatoxines, són molècules proinflamatòries que, després de la lligadura als seus receptors de cèl·lules inflamatòries, desencadenen l'alliberament de citocines proinflamatòries i agents vasoactius. Mentrestant, el propi C3b promou l'opsonització. Juntament amb C6, C7, C8 i C9, C5b condueix a la formació del complex d'atac a la membrana, donant lloc a la lisi cel·lular (cèl·lules endotelials, bacteris, etc.) [6].

El sistema de complement, particularment el tic-over espontani, requereix un control estricte, que assumeixen inhibidors com el factor H, el factor I, la proteïna quimiotàctica dels monòcits (MCP) i el CD55. Aquestes proteïnes estan implicades en múltiples punts de control per contenir la reacció [6].

La deposició glomerular del complex d'atac a la membrana s'ha informat en una gran proporció de pacients amb diverses malalties renals, però es localitza de manera variable segons la malaltia, com ara al llarg de la paret capil·lar en la nefropatia membranosa i el lupus; al mesangi en nefropatia i lupus per immunoglobulina A (IgA); o a tot el glomèrul en la glomerulopatia C3 (C3G), el SHUa i la vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils (ANCA). És temptador provar l'eficàcia de les teràpies anti-C5 en aquestes condicions, però el paper causal del sistema del complement encara no està clar en la majoria d'aquestes malalties (taula 1) [7].

La majoria de les teràpies desenvolupades fins ara per orientar C5 inhibeixen la divisió de C5 en C5a i C5b, però altres fàrmacs tenen un mecanisme d'acció diferent; per exemple, l'avacopan bloqueja el receptor C5a i el cemdisiran inhibeix la producció de C5 als hepatòcits. Les propietats d'aquests fàrmacs inhibidors de C5 es mostren a la figura 2.

Figura 2. Teràpies anti-C5. (A) Un resum dels diferents mecanismes d'inhibició de la via terminal. Cemdisiran, un inhibidor de l'ARN, bloqueja la producció de C5 als hepatòcits. Eculizumab, eculizumab, crovalimab i nomacopan inhibeixen la divisió de C5 en C5a i C5b. Avacopan és un antagonista del receptor C5a implicat en les vies d'inflamació. (B) Un resum de les diferents característiques de les teràpies anti-C5 en malalties renals.

SHUa, síndrome urèmica hemolítica atípica; ANCA, anticossos citoplasmàtics antineutròfils; IgAN, nefropatia per immunoglobulina A; IV, intravenós; MAb, anticossos monoclonals; MAC, complex d'atac de membrana; RNAi, inhibidor de l'àcid ribonucleic; SC, subcutani; TMA, microangiopatia trombòtica.

Extracte de Cistanche

Síndrome hemolítica urèmica atípica

Durant gairebé 10 anys, la teràpia anti-C5 per al SHUa ha produït resultats impressionants, amb un descens significatiu del nombre de pacients en diàlisi crònica després del SHUa, un augment simultani del nombre de pacients amb funció renal preservada i un augment similar de la nombre de pacients amb empelts en funcionament després del trasplantament per SHUa [8]. El 2021, es van disposar de noves dades sobre el perfil de seguretat, les conseqüències de la suspensió i els beneficis d'eculizumab, un nou inhibidor anti-C5.

Pel que fa a la seguretat d'eculizumab, una anàlisi de seguretat d'{{0}}anys d'una cohort de registre de 865 pacients (535 adults i 330 nens) tractats amb Més o igual a 1 s'ha informat de dosis d'eculizumab per a la indicació de SHUa [9]. Aquest grup es va comparar amb 456 pacients amb SHUa que mai havien estat tractats (307 adults i 149 nens). La infecció meningocòccica es va produir en un nen i dos adults, la qual cosa representa 0,11 i 0,17 esdeveniments, respectivament, per cada 100 pacient-any. Dels tres pacients amb malalties meningocòcciques invasives, dos no havien rebut profilaxi antibiòtica. Altres pacients també tenien risc d'infecció greu (per exemple, infeccions per aspergil·los o infeccions per bacteris encapsulats com Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae), amb una taxa de 7,48 esdeveniments per 100 pacients-anys en adults i 5,15 esdeveniments per cada 100 pacients-anys. 100 pacient-anys en nens. En comparació, el grup control va tenir 6,17 i 1,12 esdeveniments, respectivament, per 100 pacients-any. La mort es va produir en el 4,7% dels adults tractats i en l'1,8% dels nens tractats. La infecció va continuar sent la principal causa de mort, sent responsable del 33 per cent dels casos. A la cohort tractada, la mort va ser menys freqüent en el grup d'adults no tractats (9,9 per cent), però més freqüent que en nens no tractats (0 per cent). Aquesta diferència es podria explicar per la hipotètica fragilitat dels pacients adults no tractats i per una malaltia menys greu en l'entorn pediàtric [9].

La informació significativa sobre les infeccions meningocòcciques invasives s'ha confirmat en un estudi de registre que inclou pacients amb HPN i SHUa [10] i aquells amb neuromielitis òptica [11]. Es va informar respectivament com a 0,25 i 0,54 esdeveniments per cada 100 pacient-any. A causa de la vacunació sistemàtica contra els diferents serotips de meningococ, ACYW i B, i a l'ús de la profilaxi amb penicil·lina, la taxa d'infecció ha disminuït habitualment des del 2010 i la taxa de mortalitat s'ha mantingut molt baixa.

Tenint en compte el risc d'infecció i el cost del tractament, s'ha de discutir la suspensió de l'eculizumab i ponderar-la amb el risc de recurrència del SHUa. Un estudi prospectiu recent [12] que va incloure 55 pacients (tant pediàtrics com adults) amb antecedents de SHUa tractats amb eculizumab va estudiar el resultat després de la interrupció del fàrmac. Entre aquests pacients, el 51 per cent tenia una variant del gen del complement associada a SHUa. Dels pacients sense variants genètiques, només un va experimentar recaiguda. Aquest cas únic es va reclassificar després de l'estudi com a púrpura trombocitopènica trombòtica congènita (activitat ADAMTS13 al 5 per cent i una variant patògena en el gen ADAMTS13). Entre els pacients que tenen una variant en els gens del complement, les recaigudes van ser més freqüents (12 de 28 pacients, 42,9 per cent). Aquestes recaigudes es van produir principalment durant o després d'una infecció. Per tant, els pacients han de ser controlats acuradament, especialment al voltant dels episodis infecciosos. La taxa de recaiguda es podria sobreestimar perquè el 16% dels pacients ja havien experimentat una recaiguda superior o igual a 1 abans de la inclusió [13]. L'anàlisi multivariant va mostrar un major risc de recaiguda per als pacients tractats amb eculizumab amb un C5b9 soluble en plasma superior o igual a 300 ng/ml a l'inici de l'estudi. Aquestes recaigudes es van tractar amb eculizumab i 11 de 13 pacients van recuperar els seus nivells basals de creatinina. Durant tot l'estudi, eculizumab no es va administrar durant una mitjana de 24 mesos i l'estalvi de costos es va estimar en 32 €,000,000 [12].

Ravulizumab, un altre anticòs monoclonal humanitzat que s'adreça al mateix epítop de la proteïna C5 que l'eculizumab, ha mostrat resultats prometedors en aHUS [14]. Aquest fàrmac es va dissenyar a partir d'eculizumab per tenir una semivida més llarga, donant lloc a una taxa d'infusió cada 8 setmanes en lloc de cada 2 setmanes amb eculizumab. Aquest estudi de fase III (ALXN1210-aHUS-311) va demostrar que eculizumab podria induir una resposta completa de microangiopatia trombòtica (TMA) en el 53,6 per cent dels pacients en 26 setmanes. Es va observar una millora de la funció renal en el 68% dels pacients, i el deslletament de la diàlisi va ser possible en el 58% dels pacients en diàlisi a l'inici. Aquest estudi va ser un assaig d'un sol braç i no va ser dissenyat per comparar natalizumab i eculizumab. En l'estudi C10-004 que avaluava l'efecte de l'eculizumab en el SHUa, es van obtenir els resultats següents [2]: es va aconseguir una resposta completa de TMA en el 56% dels pacients, qualsevol millora de la funció renal en el 54% dels pacients i entre els dialitzats a la línia de base, el 83 per cent podria ser deslletat d'aquesta tècnica. Tanmateix, la diferència en les taxes de deslletament de la diàlisi entre natalizumab i eculizumab (58 per cent enfront del 83 per cent) va generar preocupacions [15]. Això es podria explicar per les diferents definicions i poblacions incloses en els dos estudis. Les poblacions es van diferenciar amb la inclusió de 1) centres asiàtics amb una resposta renal significativament menys completa i 2) menys pacients amb una variant patògena en gens relacionats amb el complement (57 per cent en el grup eculizumab vs. 31 per cent en el grup eculizumab) [16] ]. El temps mitjà per aconseguir una resposta completa de TMA també es va incrementar entre els pacients tractats amb eculizumab (86 dies enfront de 57 dies). Durant el període d'extensió de l'estudi ALXN1210-aHUS-311 [16], quatre pacients més van aconseguir respostes completes de TMA, augmentant el grup de resposta al tractament fins al 61 per cent del nombre total de pacients i el nivell renal. la resposta va ser de llarga durada. El perfil de seguretat de ranibizumab és similar a l'eculizumab en els estudis inicials i ampliats, però encara requereix confirmació en cohorts més grans. Ravulizumab també s'ha estudiat en nens i adolescents i sembla segur i eficaç en un estudi prospectiu no controlat que inclou 18 pacients que no han rebut prèviament inhibidors del complement [17].

El crovalimab monomolècula s'examinarà en un estudi de fase III (COMMUTE-a i -p) per a la indicació del SHUa en adults o pacients pediàtrics. El crovalimab és un inhibidor de C5 d'acció prolongada que es pot administrar per via subcutània.

La conclusió és la següent.

• Les teràpies anti-C5 comporten un risc de complicacions infeccioses a la vida real, però el risc d'infecció meningocòccica invasiva es pot modular amb vacunacions adequades i profilaxi antibiòtica.

• L'eculizumab es pot suspendre en pacients amb SHUa, provocant una taxa de recaiguda de<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• El ravulizumab, una altra teràpia anti-C5, amb una semivida més llarga, és eficaç en el SHUa, però la seva no inferioritat en comparació amb eculizumab no s'ha establert fins ara en assaigs comparatius.

Cistanche en pols

Altres microangiopaties trombòtiques

Mentre que el paper causal de la via alternativa està ben descrit a l'aHUS, és menys clar en altres formes de TMA, per exemple, la síndrome urèmica hemolítica associada a la toxina Shiga (STEC-HUS) o TMA secundàries [18]. Si la via alternativa no és el moviment primum de les lesions renals, aleshores les teràpies anti-C5 no serien efectives.

Durant el brot de STEC-HUS del 2011 al nord d'Europa (principalment Alemanya), l'eculizumab es va avaluar en dos grans estudis retrospectius i no va mostrar eficàcia per als resultats renals o la mortalitat [19,20]. Múltiples informes de casos i sèries de casos han demostrat un benefici potencial de l'eculizumab en TMA secundàries, però tots els informes són retrospectius, sense grups de control i l'eficàcia relativa està subjecta a un biaix de publicació [21,22].

No es mostren perfils de pacients similars en estudis genètics de SHUa o altres formes de TMA. Mentre que una variant rara (freqüència d'al·lel < 0,1 per cent) en els gens del complement o en els anticossos anti-factor H es troba entre el 50 i el 60 per cent dels pacients amb SHUa, només està present en el ~ 5 per cent dels STEC -HUS i casos de SHU secundari [23,24]. En canvi, el SHUa primari es pot trobar després del trasplantament renal com a recurrència de la malaltia inicial, durant o després de l'embaràs i durant la hipertensió maligna; en aquests casos, es troben variants rares en, respectivament, el 29 per cent, el 56 per cent i el 51 per cent dels pacients [25–27]. És important recordar que les anàlisis genètiques en TMA són complexes d'interpretar i requereixen l'experiència d'un laboratori especialitzat. A més, com que els resultats no estan disponibles ràpidament, la gestió terapèutica no es pot retardar fins que no es realitzi l'anàlisi genètica.

Per evitar aquest problema, diferents grups d'estudi han desenvolupat una prova funcional com l'anàlisi ex vivo [28]. Consisteix a incubar sèrum de pacient in vitro sobre cèl·lules endotelials cultivades (principalment cèl·lules endotelials microvasculars dèrmiques humanes immortalitzades [HMEC-1]) i quantificar els dipòsits de C5b9 mitjançant microscòpia confocal. S'han publicat resultats prometedors pel que fa al SHUa, amb una elevada deposició de C5b9 observada en la fase aguda del SHUa, que disminueix després de la remissió. Curiosament, quan les cèl·lules HMEC-1 s'activen per l'adenosina difosfat, els pacients en remissió o fins i tot aquells que són portadors asimptomàtics de variants patògenes en els gens del complement van mostrar un augment de la deposició de C5b9 [28]. Aquesta prova s'ha avaluat en pacients amb hipertensió maligne i va demostrar que, en 26 pacients, 18 tenien una deposició massiva de C5b9; a més, aquest subgrup va incloure tots els pacients amb una variant patògena en els gens del complement (9 de 18, 50 per cent) [29]. Aquesta prova també s'ha avaluat en altres TMA secundàries, i es va trobar activació del complement ex vivo en una proporció de pacients que variava entre el 59 i el 100 per cent [30–32], amb alguna evidència indirecta de l'eficàcia d'eculizumab. Cal subratllar que aquesta prova funcional és difícil de realitzar i reproduir en laboratoris no especialitzats, per la qual cosa encara s'ha de desenvolupar una prova robusta que permeti la identificació ràpida del SHUa mediat pel complement. A més, no hi ha proves clíniques sòlides de l'eficàcia dels fàrmacs anti-C5 en HUS secundari.

Aquest any, Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, EUA) va llançar un assaig clínic aleatoritzat i controlat amb placebo per avaluar l'eficàcia d'eculizumab en alguns TMA secundaris (NCT04743804), però excloent, per exemple, pacients embarassades o que tenen càncer. AKARI Therapeutics (Nova York, NY, EUA) també avaluarà el nomacopan en la TMA pediàtrica associada al trasplantament de cèl·lules mare hematopoietiques durant un assaig de fase III, obert i no controlat (NCT04784455). Aquests estudis augmentaran el nostre coneixement de la inhibició de C5 en TMA secundaris.

Suplement de Cistanche

Glomerulopatia C3

La C3G, inclosa la malaltia de dipòsit dens (DDD) i la glomerulonefritis C3 (C3GN), és una altra malaltia que implica la desregulació de la via alternativa. Alguns pacients porten una variant rara en gens relacionats amb el complement, i d'altres tenen autoanticossos que potencialitzen C3 i/o C5 convertasa, com els factors nefrítics C3 i C5 [33]. Aquesta malaltia teòricament podria beneficiar-se de la inhibició de C5.

La incidència d'aquesta malaltia rara és difícil d'estimar i pot variar entre 1 i 3 casos, respectivament, per 1,000,000 persones [33] i, ja que la classificació en C3G encara no està ben definida , és problemàtic realitzar assaigs controlats aleatoris. Fins ara, dos estudis retrospectius [34,35] i dos assaigs prospectius no controlats han intentat avaluar l'eficàcia d'eculizumab en aquesta indicació [36,37]. El primer estudi del 2012 va ser un estudi de prova de concepte que va avaluar l'eficàcia de l'eculizumab en sis pacients (tres amb DDD i tres amb C3GN) amb una biòpsia de protocol després d'1 any de tractament. Com a marcador predictiu potencial de la resposta al tractament, els autors van suggerir un nivell elevat de C5b9 soluble en el sèrum a l'inici de l'eculizumab. Aquest sC5b9 elevat només afectava a tres pacients dels sis; dos dels quals van tenir una bona resposta clínica [36]. Els dos assaigs següents van ser sèries retrospectives, el primer va informar set pacients (cinc amb C3GN i dos amb DDD) [35] i el segon va avaluar els 26 pacients amb C3G tractats amb eculizumab d'un registre francès [34]. Welte et al. [35] van informar de resultats favorables (millora o estabilització de la funció renal) en cinc dels seus set pacients. L'estudi del registre francès va informar d'una resposta clínica global en un 23% i una resposta clínica parcial en un altre 23% dels pacients, respectivament. Els factors associats a la resposta clínica global van incloure una proporció més gran de glomerulonefritis ràpidament progressiva, amb una taxa de filtració glomerular estimada baixa a l'inici de l'eculizumab i la presència de creixents cel·lulars a les biòpsies. No es va observar cap diferència estadística en el nivell sèric de C5b9 soluble en aquest estudi [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Només tres dels 10 pacients van aconseguir una resposta al tractament (dos parcials i una completa remissió), definida per una reducció del 50 per cent de la proteinúria i l'excreció de<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Queda per determinar si la part proximal de la cascada del complement, per exemple, C3, C3a i C3b, realment no té un paper important en aquesta malaltia. Per respondre a aquesta pregunta, hi ha plans per estudiar tres molècules en C3G: iptacopan, un inhibidor del factor B; danicopan, un inhibidor del factor D; i el narsoplimab, un inhibidor de la via de la lectina.

En conclusió, l'eculizumab podria ser beneficiós per a alguns pacients, com els que tenen formes creixents de C3G. Tanmateix, aquestes observacions es basen en un nombre reduït de pacients i no s'han de considerar recomanacions.

Vasculitis d'anticossos citoplasmàtics antineutròfils

Se sap que la patogènesi de la vasculitis associada a ANCA implica el sistema del complement. Els neutròfils tenen un paper central en aquesta malaltia i, després de ser cebats per citocines, són responsables de lesions endotelials. Al mateix temps, els neutròfils indueixen l'alliberament de properdina i factor B, que són crucials per a l'activació de la via alternativa. La via alternativa dóna lloc a la generació de C5a, que amplifica la resposta inflamatòria mitjançant el reclutament i la preparació d'altres neutròfils [38,39].

En un model experimental de virus adenoassociats en ratolins, es va trobar que C5a i C5aR eren actors clau en les lesions vasculars [40]. Posteriorment, l'avacopan, un antagonista oral dels receptors C5a, es va avaluar en dos estudis de fase II (CLEAR i CLASSIC). L'estudi CLEAR va mostrar la no inferioritat de l'avacopan per a la resposta clínica i el perfil de seguretat en aquesta patologia [41]. Tot i que l'assaig es va designar com a estudi de no inferioritat, hi va haver signes d'una major eficàcia per a l'avacopan quan es va considerar el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). L'estudi va incloure 67 pacients dividits en tres grups d'estudi: dosis altes de prednisona (60 mg al dia), dosis més baixes de prednisona (20 mg al dia) més 30 mg d'avacopan dues vegades al dia i 30 mg d'avacopan dues vegades al dia sol. L'estudi CLASSIC va avaluar dues dosis diferents d'avacopan (10 o 30 mg dues vegades al dia) en combinació amb l'atenció estàndard (SOC) vs. SOC sol [42]. També va mostrar un bon perfil de seguretat i una dosi més alta d'avacopan semblava reduir el temps de remissió.

Recentment, hi ha hagut informes d'un estudi de fase III (ADVOCATE) [43] dissenyat per comparar corticosteroides amb avacopan, ambdós amb ciclofosfamida o rituximab. El grup de corticosteroides va rebre una dosi gradual de prednisona fins al dia 140, adaptada al pes i edat de cada pacient. Això va correspondre a una dosi inicial de 60 mg de prednisona per a un adult amb un pes superior o igual a 55 kg. El grup d'avacopan va rebre 30 mg dues vegades al dia durant les 52 setmanes del període d'estudi. Tots dos grups també van rebre un placebo i rituximab durant 4 setmanes o ciclofosfamida durant 12 setmanes, seguit d'azatioprina a la setmana 15. Es va autoritzar l'ús de glucocorticoides durant el període de cribratge i el 75% dels pacients van rebre una dosi equivalent a prednisona de 46,7 ± 53,2 mg/dia en el grup avacopan.

No es van observar diferències entre els dos grups pel que fa a la remissió a la setmana 26 (72,3 per cent enfront del 70,1 per cent, respectivament, per avacopan i corticoides), però avacopan va ser superior per aconseguir una remissió sostinguda a la setmana 52 (65,7 per cent enfront del 54,9 per cent, respectivament) . Aquest és un avenç important per a les teràpies anti-complement perquè podria reduir la morbiditat infecciosa associada a aquesta malaltia (qualsevol infecció en el 68,1 per cent enfront del 75,6 per cent, respectivament, i qualsevol infecció oportunista greu en el 3,6 per cent enfront del 6,7 per cent, respectivament; per avacopan i prednisona).

No obstant això, el règim de reducció gradual del grup de prednisona és qüestionable amb la interrupció dels glucocorticoides a la setmana 20. La interrupció va ser més ràpida que en altres estudis sobre vasculitis ANCA, com exemplifica l'estudi PEXIVAS, que va conservar els glucocorticoides almenys fins a la setmana 52, fins i tot a la setmana 52. règim de dosis reduïdes [44]. Una metaanàlisi també va demostrar que els cursos més llargs de glucocorticoides es van associar amb menys recaigudes [45]. Aquest ràpid deslletament dels glucocorticoides podria augmentar la taxa de recaigudes a la setmana 52 quan, al mateix temps, es disposava de tractament continu en el grup avacopan. D'altra banda, podria subestimar el risc infecciós d'un règim més llarg de glucocorticoides.

En conclusió, l'avacopan podria substituir en part els glucocorticoides en la vasculitis ANCA per reduir els coneguts efectes secundaris de la cortisona, amb els límits descrits anteriorment, és a dir, una infusió de glucocorticoides en pacients amb avacopan i un ràpid deslletament de glucocorticoides a l'altre grup.

Càpsules de Cistanche

Nefropatia per immunoglobulina A i nefritis lúpica

La nefropatia per IgA (IgAN) és una causa molt freqüent de glomerulonefritis a tot el món i, en conseqüència, de malaltia renal crònica. El sistema del complement sembla estar implicat en la malaltia, amb estudis d'importància a tot el genoma que identifiquen la família de gens CFHR com a locus de susceptibilitat, amb efectes oposats observats per a gens CFHR individuals; per exemple, la deficiència homozigota de CFHR1/CFHR3 és protectora, mentre que els nivells plasmàtics millorats de FHR5 són un factor de risc independent [46]. S'observen deposicions mesangials freqüents d'IgA amb C3 i C5b9, i fins i tot hi ha una possible correlació entre la intensitat de la deposició de C5b9 i la gravetat de la malaltia [7].

Els estudis experimentals en un model de ratolí IgAN també van demostrar que les soques eliminatòries de C3aR o C5aR tenien una deposició menor d'IgA al mesangi. L'ús d'antagonistes de C3aR i C5aR va reduir la proliferació cel·lular induïda per IgA in vitro i la producció d'interleucina -6 i MCP-1, que estan implicades en les vies d'inflamació [47]. Pocs informes de casos informen d'un efecte positiu potencial de la inhibició de C5 [48,49], però encara no s'ha publicat cap assaig de control aleatoritzat.

El 2015 es va iniciar un estudi de fase II per a l'avaluació de l'antagonista C5aR avacopan a IgAN (NCT02384317), però encara no hi ha resultats disponibles. Es preveu un estudi de cemdisiran (NCT03841448) per a aquesta indicació. Cemdisiran és un inhibidor de l'ARN que s'adreça específicament al fetge i bloqueja la producció hepàtica de C5. L'eficàcia i la seguretat d'eculizumab (NCT04564339) s'avaluarà en pacients amb nefritis lúpica proliferativa o IgAN en assaigs clínics de fase II.

La nefritis lúpica és una manifestació clínica freqüent del lupus eritematós sistèmic. Aquesta malaltia s'associa amb la deposició del complex immune amb el component del complement de la via clàssica ("patró full house") als ronyons. Alguns models de ratolí han demostrat que podria ser beneficiós dirigir-se a C3aR o C5aR per reduir la inflamació renal [50].

En conclusió, altres malalties glomerulars com la IgAN o la nefritis lúpica podrien beneficiar-se de les teràpies anti-complement, però fins ara no hi ha proves reals d'eficàcia disponibles.

Conclusió

En els últims anys, hi ha hagut resultats notables de la inhibició de C5 en el SHU primari, inclosos els desencadenats per l'embaràs o després del trasplantament de ronyó, i hi ha hagut resultats interessants de l'antagonista C5aR en la vasculitis ANCA. L'eficàcia d'aquests fàrmacs s'ha d'estudiar en assaigs clínics més grans i avaluar-se en el context de la TMA secundària. Actualment hi ha diversos assaigs en curs. Els nous inhibidors de C5 d'acció prolongada, com el ranibizumab o el crovalimab, poden alleujar la càrrega dels tractaments crònics. Les formes subcutània i oral dels inhibidors del complement també poden millorar la tolerància i el compliment del tractament. És important destacar que el bloqueig C5 requereix un seguiment acurat, així com una vacunació antimeningocòccica i una antibioteràpia profilàctica per reduir el risc infecciós inherent a aquests fàrmacs.

Referències

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. L'inhibidor del complement eculizumab en l'hemoglobinúria paroxística nocturna. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Eculizumab inhibidor del complement terminal en pacients adults amb síndrome urèmica hemolítica atípica: un assaig obert d'un sol braç. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Inhibidor terminal del complement eculizumab en la síndrome hemolítica urèmica atípica. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Eficàcia i seguretat de l'eculizumab en la síndrome urèmica hemolítica atípica a partir de les extensions d'2-anys dels estudis de fase 2. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Complement. Primer de dues parts. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Deposition of the membrane attack complex in healthy and diseased human kidneys. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. L'ús del bloqueig del complement altament individualitzat ha revolucionat els resultats clínics després del trasplantament de ronyó i l'epidemiologia renal de la síndrome urèmica hemolítica atípica. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab safety: five-year experience from the global atypical hemolytic uremic syndrome registry. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab en l'hemoglobinúria paroxística nocturna i la síndrome urèmica hemolítica atípica: 10-anàlisi de farmacovigilància anual. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Seguretat i eficàcia a llarg termini d'eculizumab en aquaporina-4 NMOSD positiu per a IgG. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Suspensió d'eculizumab en nens i adults amb síndrome hemolítico-urèmica atípica: un estudi multicèntric prospectiu. Blood 2021;137:2438–2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab i SHUa: parar o no. Sang 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. L'inhibidor de C5 d'acció prolongada, eculizumab, és eficaç i segur en pacients adults amb síndrome urèmica hemolítica atípica que no han complementat el tractament amb inhibidors. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. El ravulizumab és el nou tractament d'elecció per a la síndrome hemolítica urèmica atípica (SHUa)? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Eficàcia i seguretat a llarg termini de l'inhibidor C5 del complement d'acció prolongada eculizumab per al tractament de la síndrome urèmica hemolítica atípica en adults. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. L'inhibidor de C5 d'acció prolongada, eculizumab, és eficaç i segur en pacients pediàtrics amb síndrome urèmica hemolítica atípica que no han complementat el tractament amb inhibidors. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Complement en microangiopatia trombòtica secundària. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Millor cura de suport i intercanvi de plasma terapèutic amb o sense eculizumab en la síndrome hemolítica-uràmica induïda per E. coli O104:H4 que produeix toxina Shiga: una anàlisi del registre alemany STEC-HUS. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validació d'estratègies de tractament per a la síndrome urèmica hemolítica induïda per Escherichia coli enterohemorràgica O104:H4: un estudi de casos i controls. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Els inhibidors del complement són útils en síndromes hemolítics urèmiques secundàries. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Els inhibidors del complement no són útils en les síndromes hemolítics urèmiques secundàries. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Variants gèniques complementàries i síndrome urèmica hemolítica associada a Escherichia coli productora de toxina Shiga: estudi genètic i clínic retrospectiu. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Els síndromes urèmics hemolítics atípics i secundaris tenen presentacions diferents i no tenen factors de risc genètics comuns. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Síndrome hemolítica urèmica durant l'embaràs i el postpart. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Impacte de l'emergència hipertensiva i variants del complement rar en la presentació i el resultat de la síndrome urèmica hemolítica atípica. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Microangiopatia trombòtica de novo associada a mutacions de complement després del trasplantament de ronyó. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dinàmica d'activació del complement en SHUa i com controlar la teràpia amb eculizumab. Blood 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostic and risk factors for complement defects in hypertensive emergency and thrombotic microangiopathy. Hipertensió 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Una prova ex vivo d'activació del complement a l'endoteli per a la teràpia individualitzada amb eculizumab en la síndrome urèmica hemolítica. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Activació del complement i microangiopaties trombòtiques. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Paisatge funcional i genètic de la disregulació del complement al llarg de l'espectre de la microangiopatia trombòtica i les seves implicacions potencials en els resultats clínics. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. Glomerulopatia C3: entendre una malaltia renal rara impulsada pel complement. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Patrons de resposta clínica a eculizumab en pacients amb glomerulopatia C3. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Tractament de la glomerulopatia C3 amb eculizumab. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab per a la malaltia de dipòsits densos i la glomerulonefritis C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Bloqueig de la convertasa C5 en la glomerulonefritis membranoproliferativa: un assaig clínic d'un sol braç. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogènesi i intervencions terapèutiques per a la vasculitis associada a ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: recent insights from animals models. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. El bloqueig del receptor C5a (CD88) protegeix contra MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Assaig aleatoritzat de l'inhibidor del receptor C5a avacopan en la vasculitis associada a ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Tractament adjunt amb avacopan, un inhibidor oral del receptor c5a, en pacients amb vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Grup d'Estudi ADVOCAT. Avacopan per al tractament de la vasculitis associada a ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Intercanvi de plasma i glucocorticoides en vasculitis severa associada a ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Efectes de la durada de la teràpia amb glucocorticoides sobre la taxa de recaiguda en la vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils: una metaanàlisi. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Persona F, Skerka C. Complement inhibitors in clinical trials for glomerular diseases. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. L'orientació als receptors C3a/C5a inhibeix la proliferació de cèl·lules mesangials humanes i alleuja la nefropatia per immunoglobulina A en ratolins. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Ús d'eculizumab en la nefropatia per IgA creixent: prova de principi i enigma? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Tractament amb eculizumab per al rescat de la funció renal en la nefropatia IgA. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. El sistema de complement és una diana terapèutica potencial en la malaltia reumàtica. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Departament de Cures Intensives i Nefrologia Aguda, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, París, França