El terme CAKUT ha sobreviscut a la seva utilitat: el cas per a la fiscalia

Resum

CAKUT significa Anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari, i l'acrònim va aparèixer per primera vegada en un article de revisió publicat l'any 1998. Des de llavors, CAKUT s'ha convertit en un terme conegut a la literatura mèdica, especialment a les revistes de nefrologia. Penso que el terme CAKUT es va concebre no com una simple descripció de diverses malalties, sinó més aviat com una abreviatura d'un paquet conceptual atrevit que vinculava l'aparició de diversos tipus de malformacions anatòmiques amb els coneixements de la investigació en biologia genètica i del desenvolupament. A més, el receptor d'angiotensina II tipus 2 es va veure com una molècula paradigmàtica en la patobiologia de CAKUT. Afirmo que l'acrònim, tot i que apareix com una idea intel·lectualment bona en el moment en què es va concebre, ha sobreviscut la seva utilitat. Per arribar a aquestes conclusions, em centro en les complexes observacions de recerca que van conduir a la teoria darrere de CAKUT, i després em pregunto si aquests fonaments científics encara es mantenen ferms. A més, s'observa que no tots els metges han adoptat l'acrònim, i especulo per què és així. Passo a demostrar que hi ha una incompatibilitat entre el significat semàntic de CAKUT i les malalties per a les quals el terme va ser concebut originalment. En canvi, suggereixo que l'acrònim UTM, que significa Malformació del tracte urinari, és més senzill i menys ambigu d'utilitzar. Finalment, afirmo que l'ús continuat de l'acrònim és un pas regressiu per a les disciplines de nefrologia i urologia, que ens porta dos segles enrere quan totes les malalties renals s'anomenaven simplement malaltia de Bright.

Paraules clau

Acrònim · Malaltia de Bright · Bufeta · Displàsia · Gen · Ronyó · Malformació · Semàntica · Urèter

Introducció

A través dels seus estudis de dissecció realitzats fa cinc segles, Andreas Vesalius va observar que el ronyó estava connectat amb la bufeta urinària per l'urèter, proporcionant així la base anatòmica per a la idea que aquests òrgans actuaven com una unitat funcional única que fabrica i després excreta l'orina [1]. ]. Aquesta concepció d'un tracte urinari superior i inferior harmonitzat ressonarà amb les experiències clíniques del dia a dia dels nefròlegs pediàtrics i també dels uròlegs pediàtrics que habitualment atenen nens que neixen amb malformacions estructurals tant dels ronyons com de l'urètre, la bufeta o la uretra. En conjunt, aquestes malformacions congènites tenen una prevalença d'uns 4 per cada 1000 naixements [2], i els ronyons malformats són la causa més freqüent de la malaltia renal crònica (ERC) en l'etapa 5 en nens petits [3]. És important destacar que aquests trastorns també poden presentar-se amb insuficiència renal a l'edat adulta [4], context en què el seu origen congènit no sempre s'aprecia immediatament [4, 5]. Actualment es reconeix que un petit subconjunt de malformacions renals i del tracte urinari inferior tenen causes monogèniques definides [6, 7].

CAKUT significa Anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari, i l'acrònim es va utilitzar per primera vegada a la literatura mèdica l'any 1998 [8]. Des de llavors, CAKUT s'ha convertit en un terme conegut a la literatura mèdica, especialment a les revistes de nefrologia. Penso que l'acrònim CAKUT, tot i que semblava una bona idea en el moment en què es va concebre, ha sobreviscut la seva utilitat. Per arribar a aquesta conclusió, aquest article se centra primer en la recopilació d'observacions de recerca que van convergir per conduir a la justificació del terme CAKUT. Aleshores em pregunto si aquests fonaments científics han resistit la prova del temps. A més, s'observa que no tots els metges han adoptat les sigles, i penso per què hauria de ser així. Passo a demostrar que hi ha una incompatibilitat entre el significat semàntic de CAKUT i les malalties per a les quals el terme va ser concebut originalment. En canvi, suggereixo l'acrònim UTM, que significa Malformació del tracte urinari, que és més senzill i menys ambigu. Finalment, afirmo que l'ús continuat de l'acrònim CAKUT és un pas regressiu per a les disciplines de nefrologia i urologia, que ens porta dos segles enrere quan totes les malalties renals eren simplement anomenades malaltia de Bright [9].

Feu clic aquí per saber què és el Cistanche

Com va néixer l'acrònim CAKUT

L'acrònim CAKUT va aparèixer per primera vegada a la literatura mèdica l'any 1998 en un article de revisió de Yerkes et al. [8]. Les dades clíniques i els experiments de laboratori que sustentaven les bases científiques de l'acrònim no es van detallar, però, fins l'any següent en un article de recerca original del mateix grup de recerca amb seu al Centre Mèdic de la Universitat de Vanderbilt, Nashville, EUA [10]. El document d'investigació es titulava "Rol of the angiotensin type 2 receptor gen in congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT, of mouses and men" i, segons Google Scholar, s'havia citat més de 300 vegades fins a finals de 2021. És informatiu analitzar, i de vegades citar directament, aquestes dues [8, 10] i publicacions relacionades de CAKUT [11, 12] d'aquest grup de recerca.

Nishimura et al. [10] va escriure "Els CAKUT diagnosticats prenatalment es classifiquen com a estenosi o atresia de la unió ureteropelvica (UPJ); ronyons displàstics multiquístics (MD), reflux vesicoureteral (RVU), megaureter (MU), duplicació ureteral i altres anomalies ureterals menys freqüents; i bufeta. obstrucció de la sortida" i "Hi ha diverses característiques conegudes però desconcertants en aquestes anomalies. Moltes es troben amb més freqüència en els homes". En el mateix article, van continuar escrivint "Com que sovint hi ha múltiples CAKUT simultàniament, es creu que aquestes anomalies comparteixen un mecanisme patogènic comú. Aquestes anomalies sovint es produeixen en un patró familiar". Els autors van raonar que el seu estudi de recerca actual explicava aquestes observacions i que el nou acrònim CAKUT que van crear després encapsulava l'esperit d'aquestes troballes.

Nishimura et al. [10] va informar que existia un polimorfisme comú d'AGTR2 que codifica el receptor d'angiotensina II, tipus 2. Es va demostrar que la variant pertorba l'eficiència de l'empalmament de l'ARNm d'AGTR2. A més, van concloure que "... existeix una associació molt forta entre la incidència d'anomalies congènites del ronyó i el tracte urinari i la mutació". Aquestes anàlisis es van dur a terme en individus caucàsics dels EUA i Alemanya que inclouen controls sans i pacients amb UPJ. El mateix document de recerca va explorar les vies urinaris de ratolins amb una mutació nul·la d'AGTR2 i els autors van escriure que aquests ratolins "... tenen fenotips que s'assemblen notablement a CAKUT humà". Al voltant d'una cinquena part dels homes i el 5% de les dones tenien "CAKUT molt identificable", principalment hidronefrosi, megaureter o displàsia renal. A més, en la cistometria, el VUR es va induir a pressions hidrostàtiques més baixes en ratolins mutants nuls en comparació amb ratolins de tipus salvatge. La investigació de ratolins embrionaris mutants nuls AGTR2 va mostrar una prevalença alterada de la mort de cèl·lules apoptòtiques al voltant de la tija de l'urètre [10]. De fet, altres havien demostrat anteriorment que el control lliure de la mort cel·lular programada està implicat en l'escultura de nefrones en desenvolupament [13].

Un article de seguiment del grup d'investigació CAKUT [11] va informar que en el 60 per cent dels embrions de ratolí mutant nul AGTR2, hi havia un lloc anormal d'iniciació del brot uretèric (UB) del conducte pronefric o Wolfan. L'UB és el tub epitelial que madura per formar l'uroteli a la tija de l'urèter així com els conductes col·lectors del ronyó [14]. Es preveia que la gemació mal col·locada donaria lloc a una displàsia renal o un RVU: el primer perquè la punta de l'UB no s'enganxaria completament amb el mesènquima metanèfric per induir nefrones, i el segon perquè l'arrel de la UB no formaria una unió sense reflux. amb la bufeta. La hipòtesi de l'origen de la UB equivocada es va relacionar amb les observacions clíniques històriques de Mackie i Stephens [15] que van assenyalar que, en individus amb ronyons dúplex, la displàsia renal es correlacionava amb la inserció aberrant de l'extrem distal de l'urètre, que presumiblement resultava d'un origen aberrant de la UB.

En un article de revisió que resumeix els seus avanços estudis de recerca de CAKUT, Ichikawa i els seus col·legues [12] van escriure que "El brot ectòpic de l'urètre del conducte de Wolfan és el primer pas en fals ontogènic que condueix a moltes, si no totes, anomalies congènites del ronyó i l'orina. tracte (CAKUT)". Aquest document s'havia citat més de 200 vegades fins a finals de 2021, segons l'avaluació de Google Scholar.

Suplement de Cistanche

Deconstruint el concepte CAKUT

Per tant, el terme CAKUT es va concebre no com una simple descripció de diverses malalties, sinó més com una abreviatura d'un paquet conceptual atrevit que vinculava l'aparició de diversos tipus de malformacions anatòmiques amb els coneixements de la investigació en biologia genètica i del desenvolupament. A més, el receptor 2 de l'angiotensina II es va veure com una molècula paradigmàtica en la patobiologia de CAKUT. Amb el benefici de la retrospectiva, anem a considerar ara si els conceptes científics subjacents de CAKUT encara són vàlids.

En primer lloc, es pot qüestionar seriosament si el gen AGTR2 és realment un actor clau en les malformacions humanes. Es va trobar una associació estadísticament significativa entre la transició AGTR2 AG a la variant de l'intró 1 en una cohort italiana amb VUR, hipoplàsia renal, MD o UPJ [16]. En canvi, no es va trobar una relació tan significativa en individus japonesos amb hipoplàsia renal, VUR o UPJ [17]. A més, en una anàlisi completa del genoma de més de 300 famílies amb dos o més germans amb RVU i/o nefropatia de reflux, Cordell et al. no va trobar cap associació significativa amb polimorfismes d'un sol nucleòtid a AGTR2 [18]. A més, una metaanàlisi d'estudis de polimorfismes del sistema renina-angiotensina en malalties renals [19] no va donar suport a una associació amb la variant AGTR2 estudiada per Nishimura et al. [10]. Finalment, no sembla que s'hagin informat a la literatura mèdica sobre malformacions del tracte urinari humà mutacions obertament patògenes d'AGTR2 (per exemple, variants sense sentit, canvi de marc o supressió) que serien paral·leles a les mutacions nul·les de ratolins mutants AGTR2 [10, 11].

En segon lloc, una raó clau per la qual l'enllaç AGTR2/CAKUT semblava atractiu per a Nishimura et al. [10] va ser que havien escrit "Molts (tipus de CAKUT) es troben amb més freqüència en els homes" juntament amb el fet que el gen AGTR2 es troba al cromosoma X; en conseqüència, es preveu que els homes que portin una variant AGTR2 al seu únic cromosoma X tindrien la malaltia més greu que una dona que porti una variant i una còpia normal. La seva simple afirmació sobre la distribució del sexe a CAKUT [10], però, desmenteix una realitat més matisada. És correcte que hi ha una forta preponderància masculina en la hipoplàsia renal, almenys en determinades poblacions [17]. L'obstrucció congènita de la sortida de la bufeta (BOO) també va ser concebuda per Nishimura et al. [10] com a dins de l'espectre CAKUT. De fet, la vàlvula uretral posterior (PUV) és una de les principals causes d'insuficiència renal en homes joves [20] i és una malaltia exclusivament masculina. Els ratolins amb mutacions nul·les d'AGTR2 no tenen, però, BOO congènit [10]. Per tant, aquesta inclusió de BOO congènita ja es trobava incòmode dins de la concepció original de CAKUT, però aquesta contradicció amb prou feines va ser emfatitzada pel grup de recerca. Finalment, el VUR era una entitat important dins de l'espectre CAKUT concebut originalment [10], però el VUR familiar és lleugerament més freqüent en les dones [21].

En tercer lloc, com es manté la teoria de l'origen UB fora de lloc com a causa de les diferents malformacions en el terme CAKUT? Certament, hi ha altres exemples d'estudis de biologia del desenvolupament on mutacions de gens diferents de l'AGTR2 han relacionat malformacions renals amb un origen aberrant de brots. Un exemple el proporcionen els ratolins mutants de forkhead box C1 (FOXC1) que neixen amb urèters dúplex i ronyons malformats [22]. D'altra banda, altres evidències indiquen que el fenotip CAKUT més greu, és a dir, l'agenesia renal (és a dir, un ronyó absent normalment acompanyat d'un urèter absent) pot ser causat no per un origen ectòpic de la UB, sinó per una manca d'emergència de UB a partir de el conducte de Wolffan amb la mort posterior dels precursors de la nefrona al mesènquima metanèfric [23, 24]. Per exemple, la síndrome de Fraser presenta habitualment agènesi renal [25] i és causada per mutacions de la subunitat 1 del complex de la matriu extracel·lular de Fraser (FRAS1) o gens relacionats com FREM2 [25, 26]. Aquests codifiquen proteïnes que, en salut, recobreixen la superfície de la UB emergent i que milloren la senyalització del factor de creixement entre el mesènquima metanèfric i el brot [23, 24]. Un altre exemple el proporciona la displàsia renal causada per mutacions del factor nuclear hepatòcit 1B (HNF1B); aquesta és actualment una de les causes definides genèticament més comunes d'un CAKUT [27]. El modelatge de la malformació renal en ratolins mutants [28] o amb la tecnologia organoide derivada de cèl·lules mare pluripotents humanes [29] suggereix que la patobiologia fonamental és causada per una diferenciació aberrant de túbuls dins del propi ronyó en lloc de ser iniciada per un origen UB fora de lloc.

Finalment, els treballs emergents suggereixen que les UB ectòpiques no expliquen la BOO congènita. Tot i que les possibles bases genètiques de PUV encara estan per definir [30], s'ha postulat que una inserció aberrant de l'extrem distal del conducte de Wolfan a la uretra proximal és la patobiologia subjacent que genera la PUV [31]. D'altra banda, els urèters duplicats que serien coherents amb l'ectopia UB no s'associen normalment amb la PUV. A més, la BOO congènita associada, per exemple, a la disinergia vesical o la hipercontractilitat del detrusor pot ser causada per mutacions de gens implicats en la innervació de la bufeta [32] o la maduració del múscul llis del detrusor [33], és a dir, res a veure amb la biologia de la UB.

Extracte de Cistanche

La variabilitat dels fenotips CAKUT dins de famílies úniques

S'ha observat que quan CAKUT s'executa en famílies, el tipus particular de malformació pot variar entre els individus afectats [34]. Per exemple, Kerecuk et al. [5] va descriure una expressivitat variable sorprenent en una família de tres generacions amb malaltia autosòmica dominant. Algunes persones tenien una displàsia renal severa que conduïa a l'estadi 5 de la CKD, mentre que altres tenien una hipoplàsia renal lleu amb un impacte mínim en la funció excretora del ronyó [5]. S'han descrit exemples encara més extrems on portar una variant gènica només es va associar amb una malformació renal en un subconjunt d'individus [35].

El que podria explicar aquesta variabilitat s'està investigant. Una explicació podria ser que un fenotip més greu requereix que la persona afectada porti variants en més d'un gen, tal com es descriu per a Paired box 2 i Sine oculis 1 [36]. Una altra explicació implica l'exposició del ronyó en desenvolupament a influències ambientals nocives que varien entre embarassos. De fet, els estudis clínics humans, així com els experiments amb animals, suggereixen que una disminució de la ingestió materna dels principals components de la dieta com les proteïnes [37, 38], la diabetis mellitus materna [39-41] o la ingesta alterada de vitamines durant l'embaràs [40, 38]. 42] pot comprometre el desenvolupament del ronyó.

Així, l'expressivitat variable pot tenir orígens genètics i/o ambientals complexos. Aquí es reconeix que aquest concepte es pot explicar més fàcilment a les famílies aconsellant-les que tenen una propensió a un trastorn anomenat 'CAKUT', un terme que inclou diferents fenotips. D'altra banda, si bé és correcte que, per exemple, la hipoplàsia i la displàsia renal es poden produir en un parent [5], el "concepte CAKUT" podria semblar menys útil com a eina d'assessorament genètic en altres circumstàncies. Per exemple, una família amb BOO congènita causada per PUV seria molt poc probable que tingués un major risc d'agènesi renal, o viceversa, perquè es tracta de malalties amb mecanismes molt diferents.

Una qüestió del significat de les paraules que formen CAKUT

S'ha comentat que la comunitat mèdica se sent atreta per l'ús d'acrònims [43] i que "Dins de les ciències de la salut, l'ús d'acrònims per part dels investigadors té una llarga tradició, amb la probable intenció de marcar el seu treball a la ment de companys investigadors, clínics. , editors o laics". [44]. La idea darrere de certes sigles és senzilla; per exemple, HNF1B és l'acrònim de la molècula anomenada factor nuclear hepatòcit 1B [27]. Tot i que el significat d'aquest exemple és clar, i la seva utilitat com a taquigrafia estàndard no es discutirà, aquests atributs són molt menys clars per a CAKUT. De fet, com s'ha comentat anteriorment, el terme CAKUT es va encunyar per cobrir un concepte d'investigació translacional, vinculant ratolins i humans, tant com per referir-se a una malaltia o grup de malalties.

Els clínics i els científics són professionals que solen exigir un llenguatge precís en el seu treball diari, però el terme CAKUT els serveix bé d'aquesta manera? Què significa exactament l'acrònim CAKUT i fins i tot les paraules individuals tenen sentit semàntic? Comencem desglossant les paraules i frases individuals utilitzant diccionaris establerts [45, 46]. La definició de l'adjectiu "congènit" és "present des del naixement" i "anomalia" és un substantiu que significa "alguna cosa que es desvia del que és normal". També és útil la definició de l'Organització Mundial de la Salut [47] que "les anomalies congènites es poden definir com a anomalies estructurals o funcionals que es produeixen durant la vida intrauterina". Aquí, es pot veure immediatament una ambigüitat en el terme CAKUT. Yerkes et al. [8] i Nishimura et al. [10] estaven utilitzant el terme per descriure anomalies estructurals o malformacions, però no anomalies funcionals que es van produir davant d'una anatomia bruta intacta. Aquest últim inclouria lògicament trastorns importants com la síndrome nefròtica congènita [48], les malalties funcionals dels túbuls renals que es presenten abans del naixement [49] i la trombosi venosa renal prenatal [50]. A més, fins i tot pel que fa a malformacions estructurals grosses, Yerkes et al. [8] i Nishimura et al. [10] no va incloure les malalties renals poliquístiques que es presenten abans del naixement amb ronyons engrandits [51, 52].

Avançant en el desglossament del significat de les paraules individuals que formen CAKUT, la paraula "ronyó" hauria de suposar poc desafiament per als lectors d'aquesta revista. La definició del diccionari és "un d'un parell d'òrgans de vertebrats situats a la cavitat corporal prop de la columna vertebral que excreta els productes de rebuig del metabolisme". En canvi, la definició de la frase "tracte urinari" pot ser menys familiar i la definició del diccionari és "El tracte per on passa l'orina i que consisteix en els túbuls renals i la pelvis renal del ronyó, els urèters, la bufeta i la uretra". Encara més explícitament, segons l'Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i Renals [53], el 'tracte urinari' comprèn: "Els òrgans del cos que produeixen, emmagatzemen i descarreguen l'orina. Aquests òrgans inclouen els ronyons, els urèters, bufeta i uretra". En altres paraules, la paraula "ronyons" dins de CAKUT és redundant.

Tot plegat, un acrònim més precís per descriure la col·lecció de trastorns CAKUT concebut originalment per Yerkes et al. [8] i Nishimura et al. [10] serien simplement "malformacions del tracte urinari" o "UTM". Aquí, estic fent servir la paraula "malformació" a la seva definició de diccionari de "desenvolupament estructural irregular o anormal". Dins d'aquest terme, inclouria semànticament presentacions congènites de la malaltia renal poliquística a més de la displàsia renal, la hipoplàsia renal, la UPJ, el VUR i la BOO congènita.

Càpsules de Cistanche

Qui utilitza el terme CAKUT?

Segons va avaluar una cerca de PubMed el 23 de desembre de 2021, des de 1998 s'havien publicat 545 articles que tenien "CAKUT" al títol de l'article i/o al resum. Des dels seus inicis, l'any 1998, l'ús de les sigles sembla haver arribat a un altiplà, amb entre 81 i 89 publicacions anuals registrades en els darrers tres anys de la cerca. Classificant les revistes per tema, CAKUT va ser més popular a les revistes renals, amb un total de 26 articles a Pediatric Nephrology, 22 a Kidney International i 15 al Journal of the American Society of Nephrology. La segona especialitat més popular semblava ser la genètica, per exemple amb vuit publicacions a l'American Journal of Medical Genetics, set a l'American Journal of Human Genetics i sis a Human Molecular Genetics. Tenint en compte tots els articles, la paraula "gen" més "CAKUT" va aparèixer al títol o al resum en 235 (43 per cent) del total de 545. Cal destacar que en aquest subconjunt de CAKUT/gen, al voltant del 20 per cent de les publicacions provenien només de tres grups de recerca prolífics. Això és coherent amb les observacions de Pottegård i els seus col·legues [44] que els autors sovint adopten acrònims mèdics per "marcar", i així ajudar a posseir i donar a conèixer el seu treball.

Una perspectiva molt diferent s'aprecia a l'hora de mirar les revistes d'urologia, amb pocs articles que invoquen "CAKUT". Sorprenentment, el Journal of Pediatric Urology, una publicació amb molts articles sobre malformacions del tracte urinari, només tenia cinc articles amb "CAKUT" al títol o al resum. A més, el Journal of Urology, una publicació amb una subsecció dedicada a la urologia pediàtrica, només tenia cinc articles sobre "CAKUT". Així, les revistes d'urologia rarament utilitzen l'acrònim, molt probablement perquè per si sol no transmet informació anatòmica útil i els cirurgians necessiten conèixer el diagnòstic anatòmic precís com ara PUV, UPJ o VUR. També és l'experiència d'aquest autor, que ha treballat en diversos departaments de nefrologia del Regne Unit des de l'inici del terme CAKUT, que l'acrònim no s'utilitza generalment a la pràctica clínica diària, per exemple, tal com s'escriu a les notes de la clínica o a les cartes de referència. En canvi, els diagnòstics anatòmics específics s'utilitzen en notes de la clínica, resums de pacients hospitalitzats i notes d'operacions. Resumint aquestes observacions, "CAKUT" s'utilitza normalment en el context d'un article d'investigació centrat en les possibles bases genètiques, en lloc de l'anatomia precisa, de les malformacions del tracte urinari.

Un pas retrògrad per als nefròlegs

Tal com va revisar amb gran detall Cameron [9], fa dos-cents anys, Richard Bright es va convertir en una figura influent en la medicina d'avantguarda. Observacions enllaçades brillants d'edema perifèric i albuminúria a la vida amb ronyons malalts a la taula d'autòpsia. Així va néixer la 'malaltia de Bright' i, posteriorment, aquest terme va dominar el camp emergent de la nefrologia durant més d'un segle. Igual que la teoria de la UB ectòpica per explicar la gènesi de tots els tipus de CAKUT, Bright va plantejar la hipòtesi que els seus pacients amb malaltia renal compartien una patobiologia comuna que implicava una fase primerenca que implicava un augment del flux sanguini. En retrospectiva, ara creiem que els casos originals de Bright, i d'altres per als quals el terme es va utilitzar posteriorment com a diagnòstic, poden haver tingut qualsevol d'una sèrie de malalties renals específiques, com ara els diferents tipus de glomerulonefritis, nefropatia diabètica, amiloïdosi, etc. com la síndrome d'Alport. De fet, els nefròlegs moderns mai utilitzarien el terme "malaltia de Bright" perquè s'enorgulleixen de fer-ne qualsevol de diverses desenes de diagnòstics renals específics, ajudats per informació de, per exemple, biòpsies renals i anàlisis genètiques.

Tenint en compte l'anterior, ens hem de preguntar per què un nefròleg modern voldria utilitzar el terme "CAKUT" quan aquest conté una gamma tan àmplia de malformacions estructurals i, a més, tenint en compte que, com s'ha comentat anteriorment, no hi ha un mecanisme de biologia del desenvolupament únic o causa genètica que vincula totes aquestes malformacions. Una altra manera de considerar-ho és preguntar-se si els nefròlegs moderns adoptarien un nou acrònim que cobreixi les malalties adquirides després del naixement per complementar, o com a imatge mirall, el terme CAKUT. Anomenem aquest terme "AAKUT", o anomalies adquirides del ronyó i el tracte urinari. AAKUT inclouria totes les anomalies estructurals del tracte, inclosa la hidronefrosi secundària a un càlcul uretèric o un engrandiment de la pròstata, així com les distorsions brutes de la forma del ronyó produïdes per la malaltia renal autosòmica dominant o els episodis cicatrius recurrents de pielonefritis. Aquest autor creu que AAKUT mai seria adoptat per les comunitats clíniques i de recerca actuals i seria vist com un pas regressiu enrere a l'era de la "malaltia de Bright". Si un està d'acord amb aquesta línia de pensament, per què mai voldria utilitzar CAKUT?

Suplement de Cistanche

Resum

La taula 1 resumeix algunes de les principals objeccions que hem fet a l'ús de l'acrònim CAKUT. Afirmem que és hora de qüestionar seriosament si el terme s'ha de perpetuar en la pràctica clínica o en la investigació perquè el seu significat és ambigu i el terme no té precisió anatòmica. A més, no hi ha cap raó científica convincent per creure que el grup de malalties que engloba CAKUT tingui un únic mecanisme de malaltia, tal com es creia originalment. Si voleu un terme més senzill per descriure les anomalies anatòmiques, feu servir "Malformacions del tracte urinari". Tanmateix, no utilitzeu l'acrònim UTM com a substitut d'especificar la malformació exacta, ni com a terme d'argot pseudocientífic per implicar una patobiologia comuna del desenvolupament.

Referències

1. Androutsos G (2005) La urologia a les plaques anatòmiques d'Andreas Vesalius (1514–1564). Prog Urol 15:544–550

2. Bakker MK, Bergman JEH, Fleurke-Rozema H, Streefand E, Gracchi V, Bilardo CM, De Walle HEK (2018) Diagnòstic prenatal d'anomalies del tracte urinari, un estudi de cohort al nord dels Països Baixos. Prenat Diagn 38:130–134

3. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologia de la malaltia renal crònica en nens. Pediatr Nephrol 27:363–373

4. Neild GH (2009) Què sabem de la insuficiència renal crònica en adults joves? I Malaltia renal primària Pediatr Nephrol 24:1913–1919

5. Kerecuk L, Sajoo A, McGregor L, Berg J, Haq MR, Sebire NJ, Bingham C, Edghill EL, Ellard S, Taylor J, Rigden S, Flinter FA, Woolf AS (2007) Herència autosòmica dominant de no-syndromic Hipoplàsia i displàsia renal: variació dramàtica de la gravetat clínica en un sol parent. Nephrol Dial Transplant 22:259–263

6. Nigam A, Knoers NVAM, Renkema KY (2019) Impacte de la seqüenciació de nova generació en la nostra comprensió de CAKUT. Semin Cell Dev Biol 91:104–110

7. Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, Roberts NA (2019) Trastorns congènits del tracte urinari humà: coneixements recents d'estudis genètics i moleculars. Front Pediatr 7:136

8. Yerkes E, Nishimura H, Miyazaki Y, Tsuchida S, Brock JW 3r, Ichikawa I (1998) Paper of angiotensin in the congenital anomalies of the kidney and urinary tract in the mouse and the human. Kidney Int Suppl 67:S75–S77

9. Cameron JS (1972) La malaltia de Bright avui: la patogènesi i el tractament de la glomerulonefritis. I Br Med J 4:87–90

10. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley TE, Yoshida H, Ichiki T, Threadgill D, Phillips JA 3r, Hogan BM, Fogo A, Brock JW 3r, Inagami T, Ichikawa I (1999) ) Paper del gen del receptor de l'angiotensina tipus 2 en anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari, CAKUT, de ratolins i homes. Mol Cell 3:1–10

11. Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3r, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th (2001) Expressió del receptor d'angiotensina tipus II i brotació ureteral. J Urol 166:1848–1852

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y (2002) Canvi de paradigma de les teories anatòmiques clàssiques a les visions biològiques cel·lulars contemporànies de CAKUT. Kidney Int 61:889–898

13. Coles HS, Burne JF, Raf MC (1993) Mort de cèl·lules normals a gran escala en el ronyó de rata en desenvolupament i la seva reducció pel factor de creixement epidèrmic. Desenvolupament 118:777–784

14. Woolf AS (2019) Growing a new human kidney. Kidney Int 96:871–882

15. Mackie GG, Stephens FD (1975) Ronyons duplex: una correlació de la displàsia renal amb la posició de l'orifici ureteral. J Urol 114:274–280

16. Rigoli L, Chimenz R, di Bella C, Cavallaro E, Caruso R, Briuglia S, Fede C, Salpietro CD (2004). Pediatr Res 56:988–993

17. Hiraoka M, Taniguchi T, Nakai H, Kino M, Okada Y, Tanizawa A, Tsukahara H, Ohshima Y, Muramatsu I, Mayumi M (2001) No hi ha proves per a la alteració del gen AT2R en anomalies del tracte urinari humà. Kidney Int 59:1244–1249

18. Cordell HJ, Darlay R, Charoen P, Stewart A, Gullett AM, Lambert HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship TH, Woolf AS, Kenda RB, Goodship JA, UK VUR Study Group (2010) Enllaç i associació del genoma sencer exploració en reflux vesicoureter primari no sindròmic. J Am Soc Nephrol 21:113–123

19. Braliou GG, Grigoriadou AM, Kontou PI, Bagos PG (2014) El paper dels polimorfismes genètics del sistema renina-angiotensina en les malalties renals: una metaanàlisi. Comput Struct Biotechnol J 10:1–7

20. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, Innocenti ML, Somenzi D, Trivelli A, Caridi G, Izzi C, Scolari F, Mattioli G, Allegri L, Ghiggeri GM (2009). ) Resultat renal en pacients amb anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari. Kidney Int 76:528–533

21. Lambert HJ, Stewart A, Gullett AM, Cordell HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship JA, Goodship TH, Woolf AS, UK VUR Study Group (2011) Reflux vesicoureteric primari, no sindròmic i nefropatia en parells de germans: un Regne Unit cohort per a un banc d'ADN. Clin J Am Soc Nephrol 6:760–766

22. Kume T, Deng K, Hogan BL (2000) Els gens murins de forkhead/hèlix alades Foxc1 (Mf1) i Foxc2 (Mfh1) són necessaris per a l'organogènesi primerenca del ronyó i el tracte urinari. Desenvolupament 27: 1387–1395

23. Pitera JE, Scambler PJ, Woolf AS (2008) Fras1, una proteïna associada a la membrana basal mutada en la síndrome de Fraser, media tant l'inici del ronyó dels mamífers com la integritat dels glomèruls renals. Hum Mol Genet 17:3953–3964

24. Pitera JE, Woolf AS, Basson MA, Scambler PJ (2012) Sprouty1 haploinsufficiency prevents renal agenesis in a model of Fraser syndrome. J Am Soc Nephrol 23:1790–1796

25. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, Pearce K, Hennekam RC, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group (2008) Estudi molecular de 33 famílies amb síndrome de Fraser noves dades i revisió de mutacions . Am J Med Genet A 146A:2252–2257

26. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, Smart N, Rutland P, Prescott N, Hopkins J, Bentley E, Shaw A, Roberts E, Mueller R, Jadeja S, Philip N, Nelson J, Francannet C, Perez-Aytes A, Megarbane A, Kerr B, Wainwright B, Woolf AS, Winter RM (2003) Scambler PJ (2003) Síndrome de Fraser i fenotip blebbed del ratolí causat per mutacions en FRAS1/Fras1 que codifiquen un putatiu extracel·lular proteïna de la matriu. Nat Genet 34:203–208

27. Adalat S, Hayes WN, Bryant WA, Booth J, Woolf AS, Kleta R, Subtil S, Clissold R, Colclough K, Ellard S, Bockenhauer D (2019) Les mutacions HNF1B estan associades amb una tubulopatia semblant a Gitelman que es desenvolupa durant infantesa. Kidney Int Rep 4:1304–1311

28. Niborski LL, Paces-Fessy M, Ricci P, Bourgeois A, Magalhães P, Kuzma-Kuzniarska M, Lesaulnier C, Reczko M, Declercq E, Zürbig P, Doucet A, Umbhauer M, Cereghini S (2021) Hnf1b diferencialment haploins afecta els gens objectiu del desenvolupament en un nou model de ratolí de quists renals i diabetis. Dis Model Mech 14:047498

29. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, Wolvetang EJ, McMahon AP, Holm TM, Davidson AJ (2018) Un mètode senzill basat en bioreactors per generar organoides renals a partir de cèl·lules mare pluripotents. Informes sobre cèl·lules mare 11:470–484

30. Faure A, Bouty A, Caruana G, Williams L, Burgess T, Wong MN, James PA, O'Brien M, Walker A, Bertram JF, Heloury Y (2016) Variants del nombre de còpies d'ADN: un predictor potencialment útil de les primeres insuficiència renal d'inici en nens amb vàlvules uretrals posteriors. J Pediatr Urol 12:227.e1–7

31. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS (2006) L'anatomia i l'embriologia de les vàlvules uretrals posteriors. J Urol 175:1214–1220

32. Roberts NA, Hilton EN, Lopes FM, Randles MJ, Singh S, Gardiner NJ, Chopra K, Bajwa Z, Coletta R, Hall RJ, Yue WW, Schaefer F, Weber S, Henriksson R, Stuart HM, Hedman H, Newman WG, Woolf AS (2019) Lrig2 i Hpse2, mutats en la síndrome orofacial, patró nervis a la bufeta urinària. Kidney Int 95:1138–1152

33. Houweling AC, Beaman GM, Postma AV, Gainous TB, Lichtenbelt KD, Brancati F, Lopes FM, van der Made I, Polstra AM, Robinson ML, Wright KD, Ellingford JM, Jackson AR, Overwater E, Genesio R, Romano S, Camerota L, D'Angelo E, MeijersHeijboer EJ, Christofels VM, McHugh KM, Black BL, Newman WG, Woolf AS, Creemers EE (2019) Les variants de pèrdua de funció de la miocardina causen una mega escala congènita en humans i ratolins. J Clin Invest 129:5374–5380

34. Westland R, Renkema KY, Knoers NVAM (2020) Integració clínica del diagnòstic del genoma per a anomalies congènites del ronyó i el tracte urinari. Clin J Am Soc Nephrol 16:128–137

35. Usami S, Abe S, Shinkawa H, Defenbacher K, Kumar S, Kimberling WJ (1999) Mutació sense sentit EYA1 en una família japonesa de síndrome de branquiòpodes-renal. J Hum Genet 44:261–265

36. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiené A, Mir S, Montini G, Peco-Antic A, Wühl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R (2006) Prevalència de mutacions en els gens del desenvolupament renal en nens amb hipoplàsia renal: resultats de l'estudi ESCAPE. J Am Soc Nephrol 17:2864–2870

37. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA, Bossuyt PM, Krediet RT, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP (2005) Microalbuminúria en adults després de l'exposició prenatal a la fam holandesa. J Am Soc Nephrol 16:189–194

38. Welham SJ, Riley PR, Wade A, Hubank M, Woolf AS (2005) Programes de dieta materna expressió gènica renal embrionària. Physiol Genomics 22:48–56

39. Dart AB, Ruth CA, Sellers EA, Au W, Dean H (2015) Diabetis mellitus materna i anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari (CAKUT) en el nen. Am J Kidney Dis 65:684–691

40. GroenIn'tWoud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA (2016) Factors de risc materns implicats en anomalies congènites específiques del ronyó i tracte urinari: un estudi de casos i controls. Defectes de naixement Res A Clin Mol Teratol 106:596–603

41. Hokke SN, Armitage JA, Puelles VG, Short KM, Jones L, Smyth IM, Bertram JF, Cullen-McEwen LA (2013) Morfogènesi de ramificació uretèrica alterada i dotació de nefrones en descendència d'embaràs diabètic i tractat amb insulina. PLoS One 8:e58243

42. Lee LM, Leung CY, Tang WW, Choi HL, Leung YC, McCaffery PJ, Wang CC, Woolf AS, Shum AS (2012) Un mecanisme teratogènic paradoxal per a l'àcid retinoic. Proc Natl Acad Sci USA 109:13668–13673

43. Berkwits M (2000) Capture! Xoc! Emocionar! Acrònims d'assaigs clínics i el 'branding' de la investigació clínica. Ann Intern Med 133:755–762

44. Pottegård A, Haastrup MB, Stage TB, Hansen MR, Larsen KS, Meegaard PM, Meegaard LH, Horneberg H, Gils C, Dideriksen D, Aagaard L, Almarsdottir AB, Hallas J, Damkier P (2014) Search for humourIstic and Acrònims extravagants i noms completament inadequats per a assaigs clínics importants (SCIENTIFIC): estudi sistemàtic qualitatiu i quantitatiu. BMJ 349:g7092

45. Merriam-Webster (2022) https://www.merriam-webster.com/dicti només/. Accés el 10 de febrer de 2022

46. ​​Britannica (2022) https://www.britannica.com/. Accés el 10 de febrer de 2022

47. Organització Mundial de la Salut (2022) Anomalies congènites. https:// www.who.int/health-topics/congenital-anomalies#tab=pestanya_1. Accés el 10 de febrer de 2022

48. Autio-Harmainen H, Väänänen R, Rapola J (1981) Estudi amb microscòpia electrònica d'escaneig de la glomerulogènesi humana normal i els glomèruls fetals en la síndrome nefròtica congènita de tipus finlandès. Kidney Int 20:747–752

49. Bamgbola OF, Ahmed Y (2020) Diagnòstic diferencial de les síndromes perinatals de Bartter, Bartter i Gitelman. Clin Kidney J 14:36–48

50. Moaddab A, Shamshirsaz AA, Ruano R, Salmanian B, Lee W, Belfort MA, Espinoza J (2016) Diagnòstic prenatal de trombosi de la vena renal: informe de cas i revisió de la literatura. Fetal Diagn Ther 39:228–233

51. Boyer O, Gagnadoux MF, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P (2007) Pronòstic de la malaltia renal poliquística autosòmica dominant diagnosticada a l'úter o al néixer. Pediatr Nephrol 22:380–388

52. Digby EL, Liauw J, Dionne J, Langlois S, Nikkel SM (2021) Etiologies i resultats dels ronyons hiperecogènics diagnosticats prenatalment. Prenat Diagn 41:465–477

53. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (2022) The urinary tract & how it works. https://www.niddk.nih. gov/health-information/urologic-diseases/urinary-tract-how-itworks. Accés el 10 de febrer de 2022

Adrian S. Woolf 1,2

1a Divisió de Biologia de Matrius Cel·lulars i Medicina Regenerativa, Escola de Ciències Biològiques, Facultat de Biologia, Medicina i Salut, Universitat de Manchester, Edifici Michael Smith, Oxford Road, Manchester M13 9PT, Regne Unit

2 Royal Manchester Children's Hospital, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester, Regne Unit