L'inhibidor ASK1 NQDI-1 disminueix l'estrès oxidatiu i la neuroapoptosi mitjançant la via de senyalització ASK1/p38 i JNK en lesions cerebrals primerenques després d'una hemorràgia subaracnoidea en rates Part 2

Discussió

El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures DPPH i pot eliminar espècies reactives d'oxigen, prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures i també té un bon efecte reparador sobre el dany dels anions dels radicals lliures de timina.

Feu clic a Cistanche en urdú sobre ANTI ENVELLIMENT

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

En el present estudi, els nivells d'expressió de proteïnes d'ASK1 i p-ASK1 es van elevar després de SAH. L'inhibidor d'ASK1 NQDI-1 va millorar la funció neurològica a curt i llarg termini després de la SAH i va disminuir l'estrès oxidatiu i l'apoptosi neuronal mitjançant la inhibició de la fosforilació ASK1 i la via de senyalització ASK1 / p38 i JNK a l'EBI després de la SAH.

ASK1 és membre de la família MAP3K i la seva activació en resposta a nombrosos tipus d'estrès cel·lular media diferents tipus de dany cel·lular (31). Per a certes malalties que impliquen estrès oxidatiu i apoptosi, la disminució de l'expressió proteica d'ASK1 o la inhibició de la seva fosforilació poden tenir un paper beneficiós en disminuir l'estrès oxidatiu i l'apoptosi (32). No obstant això, segons el que sabem, el paper i el mecanisme d'acció subjacent d'ASK1 i el seu inhibidor NQDI-1 no s'han informat anteriorment a SAH. El present estudi va demostrar que els nivells d'expressió de proteïnes d'ASK1 i p-ASK1 van augmentar significativament després de la modelització de SAH, cosa que va suggerir que ASK1 pot tenir un paper en l'EBI després de la SAH. A més, ASK1 es va co-expressar en neurones, microglia i astròcits, cosa que va suggerir un ampli paper per a ASK1 en una varietat de cèl·lules neuronals després de SAH.

NQDI-1 és un inhibidor específic d'ASK1 i el seu paper funcional s'ha demostrat prèviament mitjançant assaigs de quinasa in vitro (11,33). En un model de ratolí de pancreatitis aguda, NQDI-1 disminueix la necrosi de les cèl·lules fol·liculars pancreàtiques mitjançant la disminució de la producció de ROS i els nivells d'expressió de la proteïna pseudocinasa de la serina/treonina quinasa 3 que interaccionen amb el receptor i el domini de la cinasa de llinatge mixt p (34) . En la lesió cerebral isquèmica, la inhibició de NQDI-1 d'ASK1 disminueix l'activitat de la metaloproteinasa 9 de la matriu i la posterior apoptosi neuronal a les cèl·lules endotelials del cervell (35). En el present estudi, es van injectar diferents concentracions de NQDI-1 per via intracerebroventricular, cosa que va millorar significativament la puntuació de la prova modificada de Garcia i del feix d'equilibri, cosa que va suggerir que NQDI-1 va conduir a millores en la funció neurològica a curt termini després de la SAH.

Per a la funció neurològica a llarg termini, es van utilitzar dos mètodes per avaluar la funció durant diferents períodes (36). La prova de Rotarod es va utilitzar per avaluar l'equilibri coordinat de la locomoció els dies 7, 14 i 21. A velocitats inicials de 5 o 10 rpm, la latència de caiguda de les rates del grup SAH més vehicle va ser significativament més curta en comparació amb la del grup simulat. grup i el tractament amb NQDI-1 va provocar un augment significatiu. La prova del laberint d'aigua de Morris es va utilitzar per avaluar la memòria espacial i la capacitat d'aprenentatge de les rates durant la quarta setmana. Durant la fase d'entrenament dels dies 1-5, les rates del grup SAH van nedar durant temps significativament més llargs i més distàncies en comparació amb el grup simulat i el tractament amb NQDI-1 van disminuir aquest fenomen. Durant la fase de prova, no es van demostrar diferències significatives en la velocitat de natació entre grups de rates. Després de l'eliminació de la plataforma, es va observar i comptar el temps dedicat a explorar el quadrant objectiu per a cada grup de rates. Després de SAH, les rates van cercar el quadrant objectiu durant un temps més curt, cosa que va indicar que el modelatge de SAH va conduir a una localització i memòria espacial més ambigües a les rates i va deteriorar la capacitat de memòria a llarg termini, mentre que el tractament amb NQDI-1 va demostrar millores en aquests resultats. L'experiment Rotarod i els resultats de la prova del laberint d'aigua de Morris van suggerir que NQDI-1 va millorar la funció neurològica a llarg termini després de la SAH.

L'estrès oxidatiu i la neuroapoptosi són canvis patològics clau de l'EBI després de la SAH (37). A les cèl·lules en estat estacionari, les ROS són principalment subproductes de la respiració produïda per la cadena respiratòria d'electrons mitocondrials i els nivells moderats de ROS reparen l'ADN danyat i tenen un paper fisiològic en la promoció de la supervivència cel·lular (38). A causa de la SAH, a causa de l'autooxidació de la sang a l'espai subaracnoide, la catàlisi de ROS per hemo i la disfunció mitocondrial intracel·lular, els electrons s'escapen al citoplasma i el sistema antioxidant és insuficient per compensar, la qual cosa provoca l'acumulació de grans quantitats de ROS a les neurones. cèl·lules (39), que condueix a danys per estrès oxidatiu. Per tant, les estratègies terapèutiques que tenen com a objectiu l'estrès oxidatiu i l'apoptosi es poden considerar direccions terapèutiques efectives després de la SAH. En el present estudi, ROS i l'estrès oxidatiu dels teixits cerebrals es van avaluar mitjançant DHE, que s'oxida en etidio i produeix un senyal fluorescent vermell (40). El percentatge de cèl·lules positives per DHE va augmentar significativament al grup SAH més vehicle, mentre que es va demostrar una disminució en el percentatge de cèl·lules positives per DHE al grup SAH més NQDI-1, cosa que va suggerir que NQDI-1 va disminuir l'estrès oxidatiu. L'apoptosi es va avaluar mitjançant TUNEL i el percentatge de cèl·lules neuronals positives per TUNEL després del modelatge SAH va augmentar significativament, mentre que NQDI-1 va disminuir significativament el percentatge de cèl·lules neuronals positives per TUNEL. Es pot plantejar la hipòtesi que el tractament NQDI-1 va disminuir l'estrès oxidatiu i l'apoptosi en EBI després de SAH.

Es va avaluar l'efecte de NQDI-1 sobre ASK1 i el possible mecanisme molecular subjacent. Primer es van avaluar els efectes de NQDI-1 sobre els nivells d'expressió de proteïnes d'ASK1 i p-ASK1. La proporció de p-ASK1/ASK1 no va canviar després de SAH, cosa que va suggerir que els canvis en la fosforilació d'ASK1 eren similars als dels nivells d'expressió de proteïna ASK1. El tractament amb NQDI-1 va demostrar una disminució significativa dels nivells d'expressió de proteïna p-ASK1, però no va demostrar cap efecte sobre ASK1 en comparació amb el grup de vehicles SAH més, la qual cosa va suggerir que NQDI-1 va exercir els seus efectes neuroprotectors principalment mitjançant la inhibició de la fosforilació ASK1. Posteriorment, es van reduir els nivells d'expressió de proteïnes de p-ASK1 i ASK1 mitjançant ASK1 siRNA, després de la qual cosa els nivells d'expressió de proteïnes de p-p38 i p-JNK es van reduir significativament, cosa que va suggerir que ASK1 es va activar principalment mitjançant la fosforilació.

Les vies de senyalització p38, MAPK i JNK s'expressen àmpliament al teixit cerebral (41). P38, MAPK i JNK activats milloren l'apoptosi induïda pel factor de necrosi tumoral, participen en el sistema Fas/FasL, fosforilen P53 i indueixen la translocació mitocondrial de BAX i altres vies per promoure l'apoptosi (42). La inhibició de l'activació de la fosforilació de p38 MAPK i JNK disminueix l'estrès oxidatiu i l'apoptosi neuronal, alleuja l'EBI i millora el pronòstic del model de rata SAH (43). Després de la injecció de l'inhibidor de p38 BMS-582949, els resultats de WB van demostrar que va inhibir significativament la fosforilació de p38 i va reduir significativament els nivells d'expressió d'estrès oxidatiu i proteïnes associades a l'apoptosi. Tanmateix, BMS-582949 no va provocar una diferència significativa en els nivells d'expressió de proteïnes de p-ASK1, ASK1 o p-JNK. De la mateixa manera, l'inhibidor de JNK SP600125 va inhibir significativament la fosforilació de JNK, però no va demostrar cap efecte significatiu sobre els nivells d'expressió de proteïnes p-ASK1, ASK1 o p-p38. Aquests resultats van suggerir que p38 i JNK estaven aigües avall de p-ASK1 i que ASK1 va causar estrès oxidatiu i apoptosi després de SAH mitjançant p38 i JNK activats per la fosforilació.

Hi havia certes limitacions associades al present estudi. En primer lloc, NQDI-1 només es va administrar una vegada mitjançant injecció intracerebroventricular 1 h després de SAH; per tant, l'estudi actual no era adequat per determinar la finestra terapèutica òptima per al tractament amb NQDI-1 i es requereixen estudis futurs per abordar aquest problema. En segon lloc, el present estudi va ser un estudi pilot per avaluar l'efecte de la inhibició d'ASK1 sobre la funció neurològica i per explorar si NQDI-1 va tenir un efecte terapèutic després de la SAH. El paper de ASK1 en astròcits o microglia i la farmacocinètica de NQDI-1 requereixen més dilucidació en estudis futurs. La prova del laberint d'aigua de Morris només es va realitzar durant la quarta setmana després de l'SAH; per tant, és possible que no s'hagin avaluat els possibles canvis en la capacitat primerenca de la memòria espacial i la capacitat d'aprenentatge. Finalment, IF es va utilitzar per avaluar la co-localització ASK1; tanmateix, només es van avaluar 2 animals/grup experimental. La petita mida de la mostra és una limitació del present estudi que pot donar lloc a conclusions inadequades i només s'hauria d'utilitzar per a una avaluació qualitativa, en lloc de quantitativa.

En conclusió, l'inhibidor ASK1 NQDI-1 va disminuir l'estrès oxidatiu i l'apoptosi i va millorar la funció neurològica a curt i llarg termini després de la SAH mitjançant la inhibició de la fosforilació ASK1 i les vies de senyalització p38 i JNK. NQDI-1 pot ser un agent terapèutic potencial per al tractament de la HSA.

Agraïments

No aplicable.

Finançament

El present estudi va comptar amb el suport de la Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (subvenció núm. 81870944), el Pla de Ciència i Tecnologia de Beijing Assumpte: Projecte de Promoció de la Innovació Col·laborativa de Beijing-Tianjin-Hebei (subvenció núm. Z181100009618035), la Fundació Nacional de Ciències Naturals de Xina (subvenció núm. 81771233), Pla d'ascens de l'Administració municipal d'hospitals de Beijing (subvenció núm. DFL20190501) i Programa de recerca i promoció de tècniques adequades per a la intervenció de persones xineses d'alt risc amb ictus (subvenció núm. GN-2020R0007).

Disponibilitat de dades i materials

Els conjunts de dades utilitzats i/o analitzats durant l'estudi actual estan disponibles a l'autor corresponent a petició raonable.

Aportacions dels autors

JD, WY, JJ, FL i AL van participar en el disseny experimental. JD, JJ, JW i XY van realitzar els experiments i van recollir i analitzar les dades. XY, FL i AL van interpretar les dades. JD i WY van redactar el manuscrit. XY, FL i AL van revisar el manuscrit i corregir l'idioma. Tots els autors han llegit i aprovat el manuscrit final. JD, JW i FL confirmen l'autenticitat de totes les dades en brut.

Aprovació ètica i consentiment per participar

Tots els procediments experimentals van ser aprovats pel Comitè Institucional de Cura i Ús d'Animals de la Universitat Central del Sud (aprovació núm. 2019sydw0104).

Consentiment del pacient per a la publicació

No aplicable.

Interessos competitius

Els autors declaren que no tenen interessos en competència.

Referències

1. Lawton MT i Vates GE: Hemorràgia subaracnoidea. N Engl J Med 377: 257-266, 2017.

2. Col·laboradors d'ictus GBD 2019: càrrega global, regional i nacional de l'ictus i els seus factors de risc, 1990-2019: una anàlisi sistemàtica per a l'estudi de la càrrega global de la malaltia 2019. Lancet Neurol 20: 795-820, 2021.

3. Osgood ML: Hemorràgia subaracnoidea aneurismàtica: Revisió de la fisiopatologia i estratègies de gestió. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.

4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I i Zhang JH: Lesió cerebral precoç o vasoespasme? Una visió general dels mecanismes comuns. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017.

5. Merlini E, Coleman MP i Loreto A: La disfunció mitocondrial com a desencadenant de la mort axonal programada. Trends Neurosci 45: 53-63, 2022.

6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska-Ośko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K i Kaczyńska K: Estrès oxidatiu mitocondrial: factor causal i objectiu terapèutic en moltes malalties. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.

7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H i Takekawa M: MTK1 SAPKKK sensible a l'estrès serveix com a sensor redox que media l'activació retardada i sostinguda dels SAPK per estrès oxidatiu. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.

8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT i Ma CG: l'inhibidor de la Rho cinasa fasudil atenua l'apoptosi induïda per A 1-42 mitjançant la via del senyal ASK1/JNK en cultius primaris de neurones de l'hipocamp. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019.

9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG i Yarmoluk SM: identificació de 3H-naphtho[1,2,3-de]quinoline-2,7-diones com a inhibidors del senyal d'apoptosi quinasa reguladora 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ i Freeman TA: la inhibició de la cinasa reguladora del senyal d'apoptosi 1 altera l'epidermis de la ferida i millora la regeneració del cartílag auricular. PLoS One 12: e0185803, 2017.

11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C i Xiao X: NQDI-1, un inhibidor de ASK1 atenua la lesió cerebral hipòxica-isquèmica perinatal aguda mitjançant la modulació de la mort cel·lular. Mol Med Rep 13:4585-4592, 2016.

12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D, et al: L'agonista del receptor MC RO27-3225 inhibeix la piroptosi neuronal dependent de NLRP1 mitjançant el Via ASK1/JNK/p38 MAPK en un model de ratolí d'una hemorràgia intracerebral. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.

13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S, et al: Microcystin-LR indueix lesions ovàriques i apoptosi en ratolins mitjançant l'activació del senyal d'apoptosi- que regula la via P38/JNK mediada per la cinasa 1. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021.

14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY i Chen CJ: l'estrès del reticle endoplasmàtic contribueix a l'apoptosi del glioma induïda per indometacina. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.

15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM i Kaplowitz N: nous coneixements sobre el paper i el mecanisme de la senyalització de la cinasa c-Jun-N-terminal en la patobiologia de les malalties del fetge. Hepatologia 67: 2013-2024, 2018.

16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, et al: Reporting animal research: Explicació i elaboració de les directrius ARRIVE 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.

17. McPherson C: Regulació de la cura i investigació dels animals? L'opinió del NIH. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.

18. Boivin GP, ​​H ick m an n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR i Bratcher NA: Revisió del CO2 com a agent d'eutanàsia per a rates i ratolins de laboratori. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499, 2017.

19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F i Liu A: L'àcid hidroxàmic suberoylanilide suprimeix el dany axonal i la disfunció neurològica després d'una hemorràgia subaracnoidea mitjançant l'eix HDAC1/HSP70/TDP-43. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022.

20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J i Zhang JH: viaExendin-4 preserva la integritat de la barrera hematoencefàlica del receptor 1 del pèptid similar al glucagó/factor nuclear depenent de la proteïna quinasa activada ‑Inhibició de Kappa B/Matrix Metalloproteinase-9 després d'una hemorràgia subaracnoidea a la rata. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.

21. Craft TK i DeVries AC: paper de IL-1 en el comportament depressiu post-ictus en ratolins. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.

22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C i Zhang JH: Exendin-4 atenua la mort neuronal mitjançant la via GLP-1R/PI3K/Akt a principis lesió cerebral després d'una hemorràgia subaracnoidea en rates. Neurofarmacologia 128: 142-151, 2018.

23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, et al: Discovery of 4‑(5‑(cyclopro-pylcarbamoyl)‑2‑ metilfenilamino)-5-metil-N-propilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (BMS-582949), un inhibidor clínic de la p38 MAP cinasa per al tractament de malalties inflamatòries. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010.

24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y, et al: SP600125, un inhibidor d'antrapirazolona de la cinasa N-terminal de Jun. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.

25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH i Shi H: T0901317, un agonista dels receptors X hepàtics, atenua l'apoptosi neuronal en lesions cerebrals primerenques després d'una hemorràgia subaracnoïdal en rates a través del fetge. Receptors X/factor regulador de l'interferó/modulador P53 de la via de l'apoptosi/proteïna semblant a la dinamina-1. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.

26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P, et al: La desuccinilació de lisina mediada per Sirtuin 5 protegeix el metabolisme mitocondrial després de l'hemorràgia subaracnoidea en ratolins. Traç 52: 4043-4053, 2021.

27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J i Zhang JH: mitjançant el receptor de melanocortina 1 atenua la lesió cerebral precoç després de l'hemorràgia subaracnoidea mitjançant el control del metabolisme mitocondrial via AMPK/SIRT1/PGC-1 en rates. Theranostics 11: 522-539, 2021.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W, et al: AVE 0991 atenua l'estrès oxidatiu i l'apoptosi neuronal mitjançant Mas/PKA/CREB/ Via UCP-2 després d'una hemorràgia subaracnoidea en rates. Redox Biol 20: 75-86, 2019.

29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G i Li H: mitjançant la inhibició de la metilació de l'ADN alleuja la pèrdua auditiva induïda pel cisplatí mitjançant la disminució de l'apoptosi dependent dels mitocondris induïda per l'estrès oxidatiu LRP1-PI3K / via AKT. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022.

30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D i Kamp MA: Proposta de definició d'isquèmia secundària experimental per a l'hemorràgia subaracnoidea del ratolí. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020.

31. Ogier JM, Nayagam BA i Lockhart PJ: inhibició ASK1: una estratègia terapèutica amb beneficis multisistema. J Mol Med (Berl) 98: 335-348, 2020.

32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY, et al: Astaxanthin millora l'estrès oxidatiu i l'apoptosi neuronal mitjançant SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 /p38 després d'una lesió cerebral traumàtica en ratolins. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.

33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S i Zhu C: la inhibició del factor inhibidor de la migració dels macròfags (MIF) suprimeix la cinasa 1 que regula el senyal de l'apoptosi per protegir-se del fetge. lesió per isquèmia/reperfusió. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.

34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G, et al: NQDI-1 protegeix contra la necrosi cel·lular acinar en tres models experimentals de ratolí agut. pancreatitis. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.

35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE i Koo BN: el bloqueig de la cinasa 1 que regula el senyal d'apoptosi atenua l'activitat de la metaloproteinasa 9 de la matriu a les cèl·lules endotelials del cervell i l'apoptosi posterior a les neurones després d'una lesió isquèmica. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.

36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z i Zhang JH: Aggf1 atenua la neuroinflamació i la interrupció de la BBB mitjançant PI3K/Akt/NF-κB via després de l'hemorràgia subaracnoidea en rates. J Neuroinflammation 15: 178, 2018.

37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X i Huang Y: efectes biològics i mecanismes de caspases en lesions cerebrals primerenques després d'hemorràgia subaracnoidea. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.

38. Checa J i Aran JM: Espècies reactives d'oxigen: impulsors de processos fisiològics i patològics. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020.

39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C i Chen S: nous mecanismes i objectius de l'hemorràgia subaracnoidea: un focus en els mitocondris. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.

40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J i Shi H: ACEA atenua l'estrès oxidatiu promovent la mitofagia mitjançant la via CB1R/Nrf1/PINK1 després de l'hemorràgia subaracnoidea en rates. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.

41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM i Ijomone OM: senyalització ERK/MAPK al cervell en desenvolupament: Perturbacions i conseqüències. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805, 2021.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM, et al: Un concepte renovat sobre la via de senyalització MAPK en càncers: els polifenols com a elecció de la terapèutica. Pharmacol Res 184: 106398, 2022.

43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH i Shi JX: la inhibició de la proteïna de resposta primària de diferenciació mieloide 88 redueix la lesió neuronal en les primeres etapes de l'hemorràgia subaracnoidea en un model experimental in vitro. J Physiol Pharmacol 73, 2022.

【Per a més informació: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】