Via autofàgia-lisosomal com a diana terapèutica potencial en la malaltia de Parkinson

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:Els sistemes de control de qualitat cel·lular han guanyat molta atenció en les últimes dècades. Entre aquests, l'autofàgia és un mecanisme natural d'autoconservació que elimina contínuament components cel·lulars tòxics i actua com un procés anti-envelliment. És vital per a la supervivència cel·lular i per preservar l'homeòstasi. S'ha informat de diverses vies d'autofàgia canònica o no canònica depenent del tipus cel·lular que mostren diferents graus de selectivitat pel que fa als substrats objectiu. Aquí, oferim una revisió actualitzada de la maquinària d'autofàgia i discutim el paper de diverses formes d'autofàgia en les malalties neurodegeneratives, amb un enfocament particular en la malaltia de Parkinson. Descrivim troballes recents que han portat a la proposta d'estratègies terapèutiques dirigides a l'autofàgia per alterar el curs de la progressió de la malaltia de Parkinson.

Paraules clau:autofàgia; lisosomes; malaltia neurodegenerativa; malaltia de Parkinson; autoimmunitat

Feu clic aquí per saber-ne més

1. Introducció

Tot i que alguns elements de la malaltia de Parkinson (MP) es van descriure fa molt de temps, la primera descripció mèdica clara d'aquesta malaltia va ser publicada el 1817 per James Parkinson [1]. Des de llavors, s'han fet esforços substancials per entendre la patogènesi subjacent i els elements patològics d'aquesta malaltia complexa, en termes de canvis neuropatològics i anatomopatològics [2-5]. La MP és una malaltia multifactorial amb factors causals heterogenis, inclosos components genètics, ambientals, moleculars i cel·lulars. La MP es caracteritza per un ampli espectre de signes i símptomes motors i no motors. Inclouen tremolors en repòs, bradicinèsia, inestabilitat postural/marxa inestable i rigidesa, juntament amb trastorns psiquiàtrics, trastorns del son, trastorns disautònoms, dolor, anòsmia i trastorns cognitius. Els signes motors resulten principalment de la pèrdua de neurones dopaminèrgiques (DA) a la substància negra pars compacta (SNpc) i les inclusions intracel·lulars de -sinucleïna (c-syn) agregada i mal plegada, encapsulada o no en cossos de Lewy (LB) i neurites de Lewy ( LN) a les neurones[3,6](Figura 1; vegeu l'annex per a la definició).

Els símptomes de la MP es desenvolupen gradualment amb l'edat.què és un cistanchePoden començar amb un lleu tremolor a una mà i una sensació de rigidesa al cos; La bradicinèsia és freqüent. Estudis recents confirmen que més del 3% de la població general a partir dels 65 anys està afectada per la MP. En el 5% -10% dels casos, però, els símptomes de la MP apareixen abans; això s'anomena PD d'inici jove (YOPD). Els homes tenen un 50% més de probabilitats de desenvolupar EP que les dones, però el risc per a les dones sembla augmentar amb l'edat.

Figura 1. Trobades neuropatològiques en la malaltia de Parkinson. (A, B) Mesencèfal post mortem i pont d'un pacient control (A) i d'un pacient amb PD (B): SN semblava més pàl·lid a B a causa de la denervació dopaminèrgica. (C), SN, tinció H&E (×250). (D): Tinció H&E (×250) de LB en una neurona cortical. La fletxa negra mostra una LB. Abreviatures no descrites al text: H&E, hematoxilina i eosina.

La causa principal de la MP segueix sent desconeguda.bioflavonoidesAlguns casos de MP s'han relacionat amb mutacions genètiques, però és difícil establir causes hereditàries clares d'aquesta malaltia. De fet, només el 15 per cent dels pacients amb PD tenen antecedents familiars de la malaltia. Alguns gens s'han associat amb formes diferents, típiques o més rares de la malaltia, que inclouen formes d'aparició juvenil o adulta, precoç o tardana, autosòmica recessiva, dominant o lligades a l'X [4,7-9]. També s'han identificat factors de risc causals associats a grups ètnics concrets. Els gens més freqüentment relacionats amb la PD inclouen GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7, HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 i VPS13C[4,{19} }]. La majoria d'aquests gens codifiquen proteïnes que estan vinculades directament o indirectament a mecanismes de control de qualitat que són vitals per mantenir l'homeòstasi cel·lular, les vies de transport vesicular, els processos d'autofàgia i el sistema endo-lisosomal. També s'han associat altres alteracions genètiques amb la PD, inclosos els canvis epigenètics, com la metilació de l'ADN, la remodelació de la cromatina, les modificacions d'histones, els microARN i els ARN llargs no codificants [4,14].

2. Patogènesi i Patologia

Els estudis clinicopatològics revelen la lenta progressió de la MP des de la regió ventrolateral de l'SNpc, amb posterior difusió a altres regions cerebrals [15]. Els símptomes clínics de la MP es poden detectar quan la degeneració de les neurones DA progressa dins de l'SNpc. Els LB s'observen als llocs de dany neuronal (figura 1). En la fisiologia normal, la -syn dipositada en aquestes estructures realitza funcions centrals en l'endocitosi; tràfic de vesícules; síntesi, emmagatzematge i alliberament de dopamina; Ca2 més homeòstasi; dinàmica dels microtúbuls; i altres processos [16]. Així, l'activitat neuronal depèn completament de -syn, i també de l'homeòstasi mitocondrial. Tot i que -syn està present predominantment als LB eosinòfils citosòlics, també s'ha detectat en mitocondris, lisosomes i altres orgànuls en cervells de PD post mortem. La presència de LB al sistema nerviós perifèric, entèric i central (SNC) s'ha implicat tant en els símptomes motors com no motors de la MP [17,18].comprar cistancheLes mutacions puntuals en la seqüència -syn o altres insults patològics condueixen a la formació d'oligòmers, que després poden agrupar-se com a agregats més grans. Aquests agregats poden alterar nombroses vies cel·lulars i moleculars a les neurones, en particular, que impliquen processos d'autofàgia i proteasòmics, com ara la funció mitocondrial, el tràfic de vesícules, els orgànuls i la degradació de proteïnes, tot això condueix a la neurodegeneració. Posteriorment, com a resultat de la neurodegeneració, els agregats o-syn es dipositen al SN, on activen la microglia [19]. Aquesta activació incontrolable pot generar senyals proinflamatoris [20] que poden conduir a una major neurodegeneració quan s'arriba a un llindar crític.

Cistanche pot anti-envelliment

2.1.Manifestacions neuropsiquiàtriques de la MP

No existeix cap prova específica per diagnosticar la MP. En conseqüència, el diagnòstic es basa en la història clínica, la revisió de signes i símptomes i una exploració neurològica i física (requadre 1). Els signes motors de la MP solen començar al voltant dels 60 anys [21], però el YOPD no és rar, especialment en algunes formes hereditàries [22]. La bradicinèsia unilateral o asimètrica i/o els tremolors en repòs són els primers símptomes de la malaltia [23]. El tremolor en repòs està present en els músculs relaxats i desapareix durant l'acció i el son. Es pot augmentar per càlcul mental. La bradicinèsia, definida per la lentitud del moviment i la disminució de l'amplitud o la velocitat, comporta dificultats amb els moviments repetitius, la micrografia, la marxa de petits passos i dificultats en la parla (hipofonia i disàrtria), que aniran sorgint a mesura que evolucioni la malaltia.cistanchLa rigidesa pot causar dolor i contribuir a la deformitat postural (flexió de la columna toracolumbar). La progressió és lenta amb l'extensió bilateral d'acinèsia, tremolor i hipertonia, seguida d'inestabilitat postural, congelació de la marxa, caigudes i, en alguns pacients, camptocòrmia. Alguns signes no motors (premotors) poden ocórrer diversos anys abans dels primers símptomes motors; aquests inclouen depressió, hiposmia, restrenyiment o trastorns del son amb moviments oculars ràpids [24]. L'ansietat i l'apatia poden estar presents des de l'inici de la MP, mentre que la disautonomia severa (hipotensió ortostàtica, disfunció urinària per hiperactivitat del detrusor), fragmentació del son, trastorns cognitius (trastorns disexecutius) i al·lucinacions sorgeixen més tard i contribuiran a la pèrdua d'autonomia. 24,25].

2.2. Tractaments actuals per a la MP i gestió clínica

El tractament simptomàtic és l'única opció clínica disponible actualment [26], amb teràpies que tenen com a objectiu compensar el dèficit dopaminèrgic. Els fàrmacs dopaminèrgics (levodopa associada a inhibidors de la dopa-decarboxilasa, agonistes dopaminèrgics o inhibidors de la monoaminooxidasa tipus B), utilitzats individualment o en règims de politeràpia, són molt eficients durant les primeres etapes de la malaltia. Tanmateix, la gestió es fa més difícil a mesura que avança l'any. De fet, els tractaments dopaminèrgics, que milloren els signes motors, poden tenir complicacions molt incapacitants. Després de diversos anys de tractament amb levodopa es produeix un fenomen de desgast (falla de dosi final) i discinesia [27]. Els trastorns del control d'impulsos (jocs d'atzar o compres patològiques, hipersexualitat [28], al·lucinacions o psicosi també poden complicar els tractaments dopaminèrgics). i es troben amb més freqüència amb agonistes de la dopamina [29] Altres tractaments, com els inhibidors de la catecol-O-metiltransferasa per tractar les fluctuacions motores o l'amantadina per a la discinesia [26] es poden utilitzar més tard a mesura que avança la malaltia. Tractament de segona línia (infusió subcutània contínua). d'apomorfina, administració jejunal contínua de gel droxidopa, estimulació nuclear subtalàmica bilateral) es proposa quan les fluctuacions motores i la discinesia esdevenen significatives [30] Aquests tractaments tenen com a objectiu aconseguir una estimulació dopaminèrgica estriatal estable però no tenen impacte en la progressió de la malaltia. A més, alguns símptomes axials. (disàrtria, inestabilitat postural) no són sensibles a la dopa i la gestió clínica de les els símptomes segueixen sent difícils [31,32].

Dècades d'investigacions han donat lloc al desenvolupament d'estratègies terapèutiques, que sens dubte han millorat la qualitat de vida dels pacients. Tanmateix, alentir la progressió de la malaltia segueix sent un repte i una prioritat persistent [33], i s'esperen amb impaciència nous enfocaments que modifiquen la malaltia [3,34]. Tot i que fa temps que se sap que les funcions del proteasoma i de l'autofàgia, incloses la macroautofàgia i l'autofàgia mediada per chaperones (CMA), contribueixen a l'eliminació de -syn [35, 36l, la desregulació d'aquests processos segueix sent poc entesa a la PD.cistanche AustràliaDiverses mutacions gèniques i alteracions de proteïnes implicades en la MP estan estretament lligades a l'autofàgia, especialment a les vies de la mitofagia i de l'autofàgia-lisosomal. En aquesta revisió, ens centrem en la implicació de l'autofàgia en la MP, comentem les principals preguntes sense resposta en el camp i proposem noves direccions per a possibles intervencions terapèutiques dirigides a les vies de l'autofàgia.

3. Autofàgia

L'autofàgia és un important sistema de degradació intracel·lular mitjançant el qual els materials citoplasmàtics es lliuren al lisosoma per a la seva degradació. A partir de la ruta per la qual el contingut es lliura als lisosomes, s'han definit diverses formes d'autofàgia. Aquestes diferents formes també tenen diferents graus de selectivitat per a les càrregues dirigides (Taula 1; Figura 2). Els tres tipus principals de processos d'autofàgia són macroautofàgia, CMA i microautofàgia/EMI. Sigui quina sigui la via de lliurament, la funció principal d'aquests processos és degradar el material no desitjat que és defectuós, pot ser tòxic o s'ha produït en excés, i així mantenir l'homeòstasi cel·lular.

3.1.La Maquinària d'Autofàgia

Els mecanismes de l'autofàgia s'han investigat a fons i han estat revisats en detall per nombrosos autors [61-63]. Les característiques generals de les tres vies es presenten a la figura 2. Els avenços recents relacionats amb els processos autofàgics canònics i no canònics, especialment en sistemes de mamífers, s'han afegit a la nostra comprensió dels mecanismes que poden tenir un paper important en malalties neurodegeneratives com la MP. No obstant això, molts dels descobriments moleculars en què es basa la nostra comprensió actual de la regulació de l'autofàgia van sorgir a partir d'anàlisis amb llevats. A les cèl·lules, les tres formes d'autofàgia coexisteixen i juguen un paper vital en el manteniment de l'homeòstasi cel·lular. Tanmateix, la gran majoria dels resultats disponibles en aquest camp es relacionen amb la macroautofàgia. Aquest procés s'ha dividit en els següents passos: nucleació, allargament, formació d'autofagosoma, fusió autofagosoma-lisosoma i degradació (Figura 2). Cada pas està finament regulat genèticament i té el seu propi paper específic per mantenir la naturalesa dinàmica del procés. Per exemple, una sèrie de proteïnes conservades relacionades amb l'autofàgia actuen de manera jeràrquica per mediar la formació d'autofagosoma. Després de la inducció aigües amunt, la maquinària d'autofàgia entra en contacte amb la membrana/fagòfor d'aïllament. Els orígens primerencs i el reticle endoplasmàtic (ER) de la font complexa definitiva, el complex de Golgi, els endosomes i els mitocondris] de la membrana d'aïllament naixent segueix sent un tema de debat [64]. Un estudi ultraestructural que va implicar experiments de microscòpia electrònica va confirmar que un subdomini especialitzat de l'ER contribueix a la generació de fagòfors [65]. S'han identificat unes 40 proteïnes relacionades amb l'autofàgia (ATG) com a implicades en aquest procés dinàmic, s'organitzen jeràrquicament, començant des de l'inici del procés i avançant fins a la maduració dels autofagosomes. Aquestes proteïnes treballen juntes en diversos complexos funcionals, en particular (i) el complex Unc-51-com la cinasa 1(ULK1)/ATG1 cinasa; (ii) el complex de fosfatidilinositol (PI)3-quinasa de classe II; (ii) el complex ATG2-ATG18 d'unió a PI(3)P; (iv) els dos sistemes de conjugació (sistema de conjugació ATG12 i sistema de conjugació de la proteïna associada a microtúbuls 1A/1B-cadena lleugera 3 (MAP1LC3)/ATG8); i (v) la maquinària de fusió (figura 2).

De fet, diverses proteïnes anomenades ATG tenen funcions alternatives més enllà de l'autofàgia [66]. Així, per exemple, la lipidació de MAP1LC3 (un mecanisme que s'ha utilitzat durant molt de temps per avaluar l'activitat autofàgica [67,68]) també està implicada en mecanismes cel·lulars no autofàgics com ara fagocitosi, LAP, micropinocitosi o infecció viral. Aquests processos es coneixen com a processos autofàgics no canònics [69]. En aquests processos no canònics, les funcions dels quals encara es caracteritzen de manera incompleta [70,71] MAP1LC3 es conjuga a membranes simples (conjugació ATG8 de membrana única, SMAC) i els constituents citosòlics no es lliuren al lisosoma [72].

3.2. L'autofàgia neuronal contribueix a la fisiologia neuronal

Hi ha proves convincents que recolzen la idea que l'autofàgia neuronal té un paper decisiu en diversos aspectes del desenvolupament de les neurones i en la preservació de l'activitat neuronal [73-75]. A les cèl·lules post-mitòtiques com les neurones, l'autofàgia és especialment important per a la supervivència i l'homeòstasi, perquè aquestes cèl·lules no poden eliminar les substàncies tòxiques acumulades i els orgànuls danyats durant la divisió cel·lular. L'autofàgia, així com el sistema proteasòmic [76], és, per tant, un dels mecanismes vitals de control de qualitat que asseguren la longevitat de les cèl·lules neuronals. L'autofàgia presinàptica a la terminal de l'axó també és essencial per al manteniment i la plasticitat sinàptica [77].

Entre les cèl·lules nervioses, només les neurones corticals, les cèl·lules de Purkinje i les neurones hipotalàmiques poden augmentar el seu contingut d'autofagosoma amb un estímul. Les raons precises d'aquest mecanisme de nínxol es desconeixen actualment [62,78]. Una possible explicació és trivial i relacionada amb el fet que, com per a alguns altres tipus de cèl·lules, mesurar l'autofàgia a les neurones, especialment al cervell, segueix sent un repte [79,80]. Alternativament, com que les cèl·lules nervioses estan diferenciades terminalment —amb una capacitat regenerativa menor que altres cèl·lules—, són menys autofàgiques. Tanmateix, els estudis sobre cervells de ratolins amb deficiència d'autofàgia van proporcionar proves que la proteïna sequestosome-1 (SQSTM1)/p62 i les proteïnes poliubiquitinades s'acumulen a la majoria de cèl·lules neuronals[81]. En canvi, la deficiència de SQSTM1 no provoca una manca completa d'autofàgia. Per tant, sembla que el contingut d'autofagosoma depèn del tipus de cèl·lules i del tipus d'estrès.

3.3. Autofàgia i Malalties Neurodegeneratives

Com s'ha introduït anteriorment, per prevenir la disfunció neuronal i sinàptica, les neurones han desenvolupat mecanismes per eliminar components i orgànuls tòxics i defectuosos. Aquests mecanismes són essencials per mantenir un alt grau de neurotransmissió i la integritat del proteoma funcional a les neurones. L'autofàgia és fonamental en aquest sistema de protecció. La pèrdua funcional de l'autofàgia relacionada amb l'edat fa que les neurones siguin més vulnerables a l'estrès i pot provocar la mort cel·lular [82]. La interrupció patològica de les vies de l'autofàgia també pot provocar trastorns neurodegeneratius que poden estar o no relacionats amb l'envelliment.

L'autofàgia compromesa s'ha documentat en moltes malalties neurodegeneratives, com ara la PD, la malaltia d'Alzheimer (AD), la malaltia de Huntington (HD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) (per obtenir revisions exhaustives, vegeu [63.84]). Investigant els mecanismes que relacionen l'autofàgia amb aquestes malalties, s'ha observat, per exemple, que els ratolins amb deficiència específica d'Atg5 a les cèl·lules neuronals desenvolupen dèficits progressius en la funció motora alhora que acumulen cossos d'inclusió citoplasmàtica a les neurones[85]. De la mateixa manera, en ratolins amb deficiència d'Atg7, Atg5 o Ambral, es va trobar que la ubiquitina s'acumula al SNC i les inclusions citoplasmàtiques es van associar amb disfuncions motores i defectes del tub neuronal en embrions de ratolí [86]. La mutació de gens vinculats a processos autofàgics, per exemple, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitina ligasa PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1, també s'ha implicat en moltes malalties neurodegeneratives. En particular, s'han documentat defectes en la mitofagia que també s'observen en malalties inflamatòries sistèmiques i específiques d'òrgans, en malalties neurodegeneratives [87]. A més d'aquestes mutacions genètiques, s'han relacionat alteracions significatives en l'expressió de proteïnes amb malalties neurodegeneratives. Per exemple, l'expressió anormal de la proteïna cèl·lula epitelial glandular 1 (GABARAPL1/GEC1) s'ha associat amb malalties neurodegeneratives [88]. 3.4. Autofàgia i malaltia de Parkinson

Entre les característiques patològiques de la PD es troben els LB que contenen proteïna -syn agregada anormalment. Les mutacions o la triplicació del gen que codifica -syn (SNCA) són rares, però estan clarament implicades en l'inici i la progressió de la MP. Curiosament, qualsevol fallada que afecti un dels components del procés degradatiu, directament o indirectament, perjudica els altres processos d'autofàgia. Se sap que el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) és la principal via de degradació de la -syn monoubiquitinada, mentre que la via de la macroautofàgia degrada la a-syn deubiquitinada [89,90]. Per tant, a la PD, tant els mitocondris com els lisosomes tenen un paper crucial (figura 3). 3.4.1.Paper de la mitofagia en la PD

Com a orgànul productor d'energia, el mitocondri és fonamental per a diverses malalties neurodegeneratives, inclosa la MP [91-95]. Diverses investigacions van revelar que les mutacions genètiques associades a la MP (per exemple, PRKN, PINK1 i altres) també estan estretament relacionades amb defectes mitocondrials, inclosos els defectes en la mitofàgia (taula 2)[9]. El tipus de dany causat als mitocondris depèn naturalment del tipus d'a-syn (formant agregats o no, produïts a partir de formes mutades o natives de SNCA). Estudis posteriors van confirmar que o-syn afecta la interacció de la membrana associada als mitocondris amb l'ER. Aquesta interacció té un paper fonamental en la regulació del Ca4 més la senyalització i l'apoptosi. A més, l'o-syn anormal interfereix amb el receptor-coactivador gamma 1-alfa activat pel proliferador de peroxisomes, que té un paper crucial en la biogènesi mitocondrial i en l'apoptosi. La disfunció mitocondrial amb la implicació de factors relacionats amb a-syn s'ha discutit àmpliament en altres llocs [9,97,98].

Figura 3. Deteriorament de l'autofàgia en la MP. S'han observat formes deteriorades d'autofàgia a la MP. Les mutacions genètiques de -syn estan relacionades amb el deteriorament del procés d'autofàgia. Molts factors, com ara factors genètics, tràfic mitocondrial defectuós, estrès oxidatiu, cicle ATP disfuncional, dinàmica mitocondrial desregulada i mitogènesi alterada pertorben els mitocondris sans. Els mitocondris danyats/disfuncionals permeten que PINK1 recluti PRKN, que al seu torn activa altres proteïnes essencials, com OPTN i ubiquitina, Rab7, i altres iniciant així un procés de control de qualitat, és a dir, la mitofagia. La funció del Rab7 està regulada pel TBC1D15/17 (pertany a la família TBC amb funcions Rab-GAP), que també regula les funcions de conformació i objectiu de la membrana d'aïllament mitjançant la reticulació amb Fis1 i MAP1LC3B. Els passos seqüencials de la mitofàgia són la formació del fagòfor, la maduració en el mitoautofagosoma i la fusió del mitoautofagosoma amb el lisosoma. L'autofàgia convencional també té un paper essencial en la degradació (tant ingènua com agregada) -sin. x-syn s'uneix selectivament al receptor de reconeixement de patògens, TLR-4, que activa la via de senyalització aigües avall després de l'activació de NF-kB, per estimular la producció de SQSTM1/p62. El SQSTM1 produït s'uneix al -syn interioritzat i inicia el procés d'autofàgia. La desregulació del procés d'autofàgia condueix a l'acumulació de -syn al costat de SQSTM1. A part de la mitofàgia i la macroautofàgia, la CMA també degrada selectivament -syn, que conté un motiu semblant a KFERQ. La inhibició selectiva de la CMA o el funcionament alterat de la CMA afecten la degradació -syn. Abreviatures no descrites al text: Fill, Mitocondrial fission 1 protein; GAP, proteïnes activadores de GTPasa; IKK, IkB quinasa; MyD88, proteïna de diferenciació mieloide 88; Rab, superfamília Ras de petites proteïnes G; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, proteïna adaptadora del receptor Toll-interleucina 1.

S'han proposat defectes en la via de la mitofagia, especialment PARK2 (mutacions PRKN) i PARK6 (mutacions PINK1), com a causa principal de la MP familiar. En condicions de salut, PINK1, que es localitza al mitocondri, es trasllada a la membrana interna mitocondrial on es degrada. En determinades condicions desconegudes, els mitocondris es fan malbé i perden potencial de membrana (figura 3). Això condueix a l'activació de PINK1 i el reclutament de PRKN, que ajuda a induir la mitofagia mentre actua sobre altres proteïnes de la membrana mitocondrial OPTN i la proteïna de punt nuclear 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Les mutacions PRKN són la causa més freqüent de YOPD autosòmica recessiva, seguides de les mutacions en PINK1. Al costat del seu paper en la mitofàgia, PRKN té un paper essencial en el processament dels lípids i la ubiqüitinació de la GTPasa Rab7, que regulen la dinàmica lisosomal [125-128]. La deficiència de PRKN provoca una degeneració neuronal DA en ratolins i els fibroblasts embrionaris derivats de ratolins amb deficiència de PINK1- mostren una disfunció lisosomal [129]. A més, les mutacions en PINK1 i PRKN condueixen a defectes en el procés de mitofagia [62]. Tanmateix, els estudis encara han d'explicar per què PRKN no es recluta als mitocondris de les neurones DA en condicions despolaritzades [130]. Una conseqüència de les disfuncions de la mitofagia a les neurones és l'estrès incontrolat (és a dir, la generació d'espècies reactives d'oxigen), que provoca la mort de les cèl·lules neuronals. D'acord amb aquest efecte, l'orientació als defectes de la mitofagia pot ser beneficiós en la MP. S'ha demostrat, per exemple, que un inhibidor de la deubiquitinasa mitocondrial USP30, que regula negativament la mitofagia mediada per PRKN, augmenta selectivament el flux de mitofagia, per la qual cosa podria ser d'interès per al desenvolupament de nous enfocaments terapèutics [131,132].

A més de l'efecte principal de les mutacions PINK1 i PRKN, les mutacions SNCA s'han estudiat en el context de la mitofagia. -syn interacciona amb les proteïnes Miro (proteïnes adaptadores de la membrana mitocondrial externa, útils en la motilitat mitocondrial) i interfereix amb el procés de degradació de Miro, que és un pas essencial en el procés de mitofagia[133]. Els estudis en ratolins i llevats que contenen mutacions a l'SCNA van confirmar el paper de -syn en la mort neuronal, mitjançant la disfunció mitocondrial [134,135].

El factor de transcripció del factor potenciador de miòcits 2D (MEF2D) és un altre regulador mitocondrial essencial (taula 2). És un factor central en la transmissió de senyals extracel·lulars i l'activació de programes genètics en resposta a una àmplia gamma d'estímuls en diversos tipus de cèl·lules, incloses les neurones. MEF2D és un regulador crític de l'expressió del gen IL-10, implicat en el control negatiu de la resposta inflamatòria microglial i en la prevenció de la citotoxicitat mediada per la inflamació[136]. La reducció de l'expressió de MEF2D s'ha relacionat directament amb nivells reduïts de nicotinamida adenina dinucleòtid deshidrogenasa 6 (NADH), un component del complex mitocondrial I. L'anàlisi post mortem de mostres cerebrals de pacients amb PD va revelar nivells reduïts tant de MEF2D com de NADH [137].

Una sèrie d'altres mutacions genètiques, incloses les deficiències en el factor inductor de l'apoptosi mitocondrial (AF) i el factor de transcripció mitocondrial A (TFAM;[138] que pertorben les vies endo-lisosomals, també afecten la fisiologia i la funció mitocondrial, donant lloc, per exemple, a una mitofàgia deteriorada, fosforilació oxidativa disfuncional, dinàmica mitocondrial desregulada, mitogènesi alterada, desequilibri de calci, tràfic mitocondrial alterat i inducció d'estrès oxidatiu (taula 2) Les vies d'autofàgia independents de PRKN estan implicades en el procés de mitofagia selectiva mitjançant receptors, mediats per lípids i Vies mediades per la ubiquitina lligasa [97,139,140] Actualment no se sap fins a quin punt aquestes vies estan relacionades amb la MP.

Aquest article està extret de Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells