Coinfecció bacteriana i viral a l'intestí: escenari de competència i el seu efecte sobre la immunitat de l'hoste

Resum:Els bacteris i els virus són patògens importants que causen infeccions intestinals, i els estudis sobre els seus mecanismes patògens tendeixen a centrar-se en un sol patogen. Tanmateix, les coinfeccions bacterianes i víriques es produeixen amb freqüència en els entorns clínics, i la infecció per un patogen pot afectar la gravetat de la infecció per un altre patogen, ja sigui directament o indirectament. La presència d'efectes sinèrgics o antagònics de dos patògens en la coinfecció pot afectar la progressió de la malaltia en diferents graus. La tríada d'interaccions bacteriana-viral-intestí implica múltiples aspectes de la senyalització inflamatòria i immune, l'autoimmunitat, la immunitat nutricional i el microbioma intestinal. En aquesta revisió, vam discutir els diferents escenaris desencadenats per diferents ordres d'infeccions bacterianes i víriques a l'intestí i vam resumir els possibles mecanismes de sinergia o antagonisme implicats en la seva coinfecció. També vam explorar els mecanismes reguladors de la coinfecció bacteriana-viral a la interfície immune intestinal de l'hoste des de múltiples perspectives.

Paraules clau: coinfecció bacteriana-viral; transmissió del senyal; autoimmunitat; immunitat nutricional; microbioma intestinal

Beneficis de cistanche per a homes enforteixen el sistema immunitari

1. Introducció

La diarrea és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat en humans a nivell mundial [1], que té un impacte més gran en els nens menors de 5 anys [2–4]. A més de les malalties humanes, diverses aus de corral i animals domèstics perden el seu valor econòmic a causa de la diarrea [5–8]. Les infeccions gastrointestinals poden ser causades per una varietat de patògens, com ara bacteris, virus i paràsits. Els possibles patògens causants inclouen rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI i GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella i Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Les coinfeccions d'aquests patògens sovint causen conseqüències més greus que les infeccions d'un sol patogen [10]. Tot i que els mecanismes de les infeccions individuals per aquests patògens s'han estudiat considerablement, se sap poc sobre els mecanismes reguladors de les coinfeccions entre ells [11]. La diarrea causada per la coinfecció bacteriana i viral és un problema de salut important als països en desenvolupament [12]. Comprendre els mecanismes de coinfecció és essencial per al desenvolupament d'estratègies de control de malalties més precises. Arpit Kumar Shrivastava et al. va realitzar proves patògenes en mostres de femta de 130 nens amb diarrea aguda d'una clínica pediàtrica de l'Índia i van demostrar que els organismes patògens eren principalment E. coli (30,07%), seguit de RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) i flagel·lats de Giardia (0,77%), i 44 de 130 casos (33,84%) estaven infectats amb dos o més patògens simultàniament [4]. Shilu Mathew et al. van provar els patògens de 70 pacients pediàtrics amb gastroenteritis i hi va haver diversos graus d'infeccions víriques i bacterianes mixtes, com ara RV, NoV, E. coli enteroagregativa (EAEC) i E. coli enteropatogènica (EPEC). En comparació amb les infeccions per RV i NoV soles, les coinfeccions EPEC i EAEC agreugen la freqüència de diarrea i vòmits [13].

Beneficis del suplement de cistanche: tractar el restrenyiment

Les coinfeccions provoquen una alteració de l'abundància de la flora intestinal, una disminució de la diversitat microbiana intestinal i un augment dels trastorns de la flora intestinal [14, 15], com ara amb una major abundància de Clostridiaceae i Streptococcaceae a l'intestí, la microbiota pot interactuar directament amb les cèl·lules epitelials. conduint a una sèrie d'esdeveniments en el procés inflamatori [13]. En canvi, Sabrina J. Moyo et al. van analitzar mostres de femta de 723 nens amb diarrea a Tanzània i van trobar que les coinfeccions sovint es produeixen a la diarrea, però que la patogenicitat d'un patogen de vegades es veu millorada per la coinfecció i disminuïda per altres, sense cap efecte de la coinfecció en- la gravetat de la diarrea [16]. Això és diferent de la percepció comunament entesa que com més patògens, més greu és la infecció, cosa que suggereix que hi ha alguns mecanismes reguladors encara inexplicables en la coinfecció. L'intestí alberga les superfícies mucoses més grans i actua com l'òrgan immune més gran del cos humà. L'intestí està exposat a un entorn complex en el qual està exposat contínuament a estímuls de múltiples antígens estrangers [17, 18]. El sistema immunitari innat o inespecífic de l'intestí és la primera línia de defensa del nostre cos i està format per cèl·lules immunitàries i altres efectors immunitaris. Les cèl·lules de la immunitat innata comprenen un grup divers de tipus cel·lulars, incloent cèl·lules epitelials intestinals (IEC) [19], macròfags mononuclears, cèl·lules dendrítiques, cèl·lules assassines naturals, mastòcits, granulòcits, cèl·lules M, etc. Els efectors immunitaris són principalment substàncies secretades per cèl·lules immunitàries, com la mucina, la immunoglobulina A secretora (sIgA) i les defensines [20]. Els IEC, els fagòcits mononuclears i el teixit limfoide associat a l'intestí tenen un paper important en la detecció d'elements del microbioma intestinal i en la regulació de la resposta immune [21]. A més d'això, hi ha evidència creixent que els nervis i neurotransmissors autònoms, així com els neuropèptids, modulen el sistema immunitari intestinal i, per tant, el procés inflamatori intestinal [22]. El sistema nerviós entèric (ENS) té una innervació generalitzada a altres òrgans del cos, inclòs el sistema nerviós central, mitjançant la traducció de senyals químics del medi ambient en impulsos neuronals per controlar i integrar totes les activitats del cos. Forma una xarxa complexa de neuroimmunitat entèrica per detectar i respondre a l'ecosistema dinàmic del tracte gastrointestinal [23]. Després de l'estimulació, l'intestí detecta (o reconeix) les molècules de patrons moleculars associades a patògens (PAMP) i les molècules de patrons moleculars associades a danys (DAMP) mitjançant alguns mecanismes diferents [24], regulant la transcripció gènica i les respostes inflamatòries [25]. Estudis recents d'interaccions virals-bacterianes van demostrar que les interaccions virus eucariotes-bacteris poden ser generalitzades i tenir implicacions greus per a la patogènesi microbiana, la qual cosa justifica una investigació addicional [10]. Les interaccions entre patògens coinfectants dins d'un hoste poden alterar la transmissió de patògens, i els seus efectes generalment depenen de l'ordre relatiu d'arribada dels patògens dins de l'hoste (efecte de preferència intrahoste) [26]. S'ha destacat repetidament l'estudi clínic i bàsic de la coinfecció bacteriana i viral a l'epiteli respiratori. Hi ha més casos clínics reportats de coinfecció a l'epiteli intestinal, però l'estudi dels mecanismes d'interacció es manté en l'etapa inicial [27]. En aquesta revisió, vam discutir els diferents escenaris de coinfecció bacteriana i viral a l'intestí i l'impacte de la coinfecció en la immunitat intestinal de l'hoste, i també vam resumir els mecanismes moleculars coneguts actualment i presentem qüestions destacades en el camp de la coinfecció amb l'intestí. patògens que poden aportar noves idees per a futures investigacions.

herba de cistanche- Tractar el restrenyiment

2. Els veritables "assassins" són els bacteris o els virus? L'ordre d'infecció és important

La investigació inicial sobre la coinfecció bacteriana-vírica va començar amb la "grip espanyola", on el 95% de la mortalitat es va atribuir a la coinfecció per Streptococcus pneumonia i Staphylococcus aureus. Els investigadors anteriors creien que es tractava d'un enfocament oportunista relativament senzill en què els bacteris latents naturalment, com l'Staphylococcus aureus, aprofitaven la immunitat reduïda causada per les infeccions víriques primàries per convertir-se en patògens. Tanmateix, això és massa simplista; mentre que la coinfecció sovint millora i allarga els símptomes, en alguns casos els pot alleujar [28]. Tot i que aquesta condició es troba en coinfeccions amb patògens respiratoris, també està present en una situació similar en coinfeccions a l'intestí.

2.1. Infecció viral seguida de bacteris/amenaça bacteriana

Quan les cèl·lules intestinals de l'hoste són envaïdes per virus, l'estat de la interrupció de les membranes cel·lulars i la supressió de la funció immune condueixen a una major vulnerabilitat a la infecció bacteriana a l'intestí; tanmateix, quan l'intestí és menys susceptible a la infecció per bacteris patògens i en estat defensiu, certs virus poden estimular el sistema immunitari de l'intestí. En aquesta secció, es descriuen els diferents efectes de les infeccions bacterianes secundàries després de les infeccions enterovirals.

2.1.1. El virus infecta primer i promou la infecció bacteriana

Les modificacions cel·lulars induïdes per virus que habiten de manera natural a l'intestí poden modular la capacitat d'altres patògens (per exemple, bacteris o virus) d'adherir-se i envair les cèl·lules epitelials i poden produir o afavorir infeccions més greus en humans. Les maneres en què els virus sinergitzen la infecció bacteriana inclouen mecanismes individuals o combinats, com ara la regulació positiva dels receptors cel·lulars, la interrupció de les barreres epitelials i la supressió del sistema immunitari [29,30]. El virus de la gastroenteritis transmissible (TGEV) és un coronavirus caracteritzat per diarrea i alta morbiditat, i la infecció persistent per TGEV indueix la transició epitelial-mesenquimal intestinal (EMT), és a dir, la conversió cel·lular de cèl·lules epitelials a cèl·lules mesenquimals promou la motilitat i la invasivitat i millora l'adhesió de l'enterococ. facials (E. facials) i E. coli enterotoxigènic (ETEC) K88 a les cèl·lules [31]. Els bacteris patògens s'uneixen primer al receptor bacterian fibronectina a través del mecanisme Zipper i s'uneixen a més a la proteïna de membrana integrina 5 per envair la cèl·lula. També envaeix l'hoste a través del buit cel·lular augmentat. La inversió de l'EMT regula l'expressió de la integrina 5 i la fibronectina i inhibeix l'adhesió d'ETEC K88 a IEC (Figura 1A) [7, 31]. Els RV són virus d'ARN de doble cadena que pertanyen a la família Reoviridae i infecten l'intestí prim per via oral. En un model de cèl·lules d'adenocarcinoma de còlon humà, la infecció per RV fa que les cèl·lules Caco-2 siguin més susceptibles a Yersinia pestis i Yersinia pseudotuberculosis a l'intestí prim en reforçar les interaccions primerenques entre cèl·lules i bacteris i la internalització. La proliferació intracel·lular de bacteris condueix a danys als orgànuls intracitoplasmàtics, donant lloc a una reducció de la síntesi d'antigen viral enmig de la coinfecció [32]. Aeromonas és un grup de varetes curtes gramnegatives de la família Vibrionaceae, que són patògens importants dels peixos i ocasionalment causen diarrea i infeccions extraintestinals en humans i animals [33]. La preinfecció de cèl·lules Caco-2 amb RV també pot afectar les propietats d'adherència d'algunes espècies d'Aeromonas a les cèl·lules hostes, i aquest efecte varia amb la durada de la infecció viral (figura 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) és un bacteri Gram positiu i un pas clau en la seva patogènesi és la invasió d'aquest microorganisme als IEC [35]. La coinfecció de RV o poliovirus (PV) i L. monocytogenes es va investigar a les cèl·lules Caco-2, on les cèl·lules infectades amb RV presentaven una interiorització millorada de L. monocytogenes i afavorien la replicació bacteriana, mentre que la infecció PV només tenia un efecte disruptiu lleuger sobre l'entrada bacteriana abans de la infecció, dificultant fins a cert punt la proliferació bacteriana (figura 1A) [36].

Figura 1. Coinfecció bacteriana i viral a l'intestí. (A) els virus promouen infeccions bacterianes;

2.1.2. El virus infecta primer i inhibeix la infecció bacteriana

En cas d'infeccions víriques, el sistema immunitari innat de l'hoste respon immediatament a l'estimulació del patogen; pot limitar la infecció patògena i, posteriorment, desencadenar senyals adequats per activar una resposta immune adaptativa per eliminar el microorganisme infectant. En canvi, quan la classe immunosupressora de virus colonitza per primera vegada l'intestí, suprimeix el sistema immunitari de l'hoste i facilita la colonització dels bacteris [37]. Per exemple, l'enterovirus 71, que pot colonitzar inicialment l'intestí i causar lesions sistèmiques, activa el sistema immunitari i suprimeix la infecció per altres patògens en una etapa posterior [37,38].

Barton et al. va informar que els ratolins infectats latentment amb el gamma-herpesvirus 68 del ratolí o el citomegalovirus del ratolí tenien efectes inhibidors sobre L. monocytogenes [39]. L'efecte inhibidor depèn de l'activació sistèmica dels macròfags i de la producció de citocines en el sistema immunitari innat subjacent, inclosa la producció de la citocina interferó-. A partir d'aquests resultats, es pot plantejar la hipòtesi que la infecció latent per virus ajusta l'hoste a un mode d'immunitat i prepara l'hoste per lluitar contra el repte dels bacteris [39,40]. Els astrovirus també poden imitar el paper de la microbiota per establir el llindar immune i protegir l'epiteli dels patògens intestinals induint l'expressió d'IFN tipus III en IEC [41]. La infecció de Nov pot tenir un paper protector en les lesions intestinals induïdes per DSS i les infeccions intestinals induïdes per Citrobacter murins mitjançant la inducció d'una resposta IFN-I ( / ) al còlon del ratolí i la promoció de la producció d'interleucina 22 (IL-22) per limfòcits naturals. (Figura 1B) [42].

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

2.1.3. El virus infecta primer i la seva replicació es veu afectada pels bacteris posteriors

Curiosament, els determinants de la infecció no estan d'acord amb l'ordre dels microorganismes infectats. En alguns casos, no és només el primer el que afecta el segon en coinfecció, sinó que el segon també pot actuar sobre el que colonitza primer. Ja l'any 1996, F. Superti et al. va trobar que la co-incubació amb L. monocytogenes a 37 ◦ C durant 5 h condueix a un augment de la síntesi d'antigen RV, però no va afectar la replicació de PV a les cèl·lules Caco-2 [36]. Aquest article va demostrar que la infecció de cèl·lules semblants als enteròcits per diferents enterovirus podria afectar la susceptibilitat de les cèl·lules a la invasió bacteriana secundària, però el mecanisme no es va explorar en profunditat. Nov i Salmonel·la són patògens importants que afecten la seguretat de la salut pública humana. Murine NoV (MNV) activa vies apoptòtiques mediades per caspases que maten les cèl·lules hoste i estableixen infeccions productives [43]. La salmonel·la és un patogen invasiu que colonitza les cèl·lules hoste, prevenint la mort cel·lular i millorant la supervivència cel·lular, establint així una infecció a llarg termini dins de les cèl·lules hoste [44]. La infecció de cèl·lules RAW 264.7 per NoV del ratolí provoca apoptosi i augment de la replicació de Salmonella Heidelberg mitjançant la divisió de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), caspases 3 i 9 [43,45]. No obstant això, la infecció per Salmonella Heidelberg va bloquejar el procés apoptòtic causat per MNV, i això podria estar relacionat amb l'activació de la via PI3K/Akt induïda per l'efector del sistema de secreció tipus III SopB (Figura 1C) [45].

2.2. Infeccions bacterianes seguides de virus

Les interaccions interfronteres entre bacteris i virus tenen un paper crucial a la interfície hoste-patogen. De manera similar a la 2.1, les infeccions bacterianes tenen dos efectes sobre les infeccions virals posteriors. D'una banda, els bacteris entèrics també poden ajudar a una àmplia gamma d'enterovirus en les infeccions, per exemple, molts bacteris entèrics milloren l'eficiència i l'aptitud de la miscibilitat PV promovent la recombinació de l'ADN viral [46]; determinats polisacàrids i lípids a la superfície dels bacteris entèrics poden millorar l'estabilitat tèrmica d'alguns virus entèrics [10]. D'altra banda, els bacteris entèrics poden inhibir la infecció viral, per exemple, la Salmonella inhibeix la replicació de Nov en els macròfags del ratolí [45]; la bacteriocina CRL35 (ECRL) secretada per E. fecalis inhibeix la síntesi de glicoproteïnes virals necessàries per a la infecció i replicació viral [47]; la presència de micro bacteriocines amb activitat antiviral en sobrenedants bacterians redueix significativament els títols virals in vitro [48].

2.2.1. Els bacteris infecten primer i promouen la infecció viral

La microbiota millora la replicació i la propagació dels enterovirus mitjançant diversos mecanismes. Normalment entenem que els bacteris poden suprimir la resposta immune innata per protegir els virus de l'eliminació [46,49]. La unió directa dels polisacàrids de la superfície bacteriana pot millorar l'estabilitat dels virions entèrics i augmentar l'adhesió viral als receptors hoste [50].

Algunes soques augmenten la coinfecció viral de cèl·lules de mamífers. La coinfecció viral mediada per bacteris s'associa amb l'adhesió bacteriana a les cèl·lules [50]. Els virus d'ARN com PV, enterovirus i NoV existeixen com a grups de virus genèticament diversos amb diferents adaptacions, i les mutacions en els seus ARN durant la replicació poden provocar resultats nocius [51]. Es va trobar que el PV entèric s'uneix directament a una varietat de bacteris, promovent així una infecció viral més forta de les cèl·lules hostes i mediant una recombinació viral més eficient. És important destacar que les soques bacterianes implicades amb virus en la causa de coinfeccions contribueixen a promoure la recombinació genètica entre dos virus diferents, eliminant així mutacions nocives, restaurant l'aptitud viral i produint descendència amb la capacitat de créixer en condicions limitants (figura 1D) [46] . Els enterovirus es poden unir als bacteris mitjançant polisacàrids de superfície bacteriana. Es creu que els antígens del grup sanguini del teixit (HBGA) expressats a l'epiteli intestinal són receptors o co-receptors de NoV humans (HuNoV) [52]. Els HuNoV interaccionen amb el glicà HBGA i s'uneixen a bacteris específics [53]. La unió dels enterovirus als components de l'embolcall bacterian també millora la seva estabilitat tèrmica (figura 1D) [54]. La unió directa dels polisacàrids de la superfície bacteriana millora l'estabilitat de les partícules d'enterovirus i augmenta la unió del virus als receptors hoste. Sharon K. Kuss et al. va trobar que la viabilitat de la PV va augmentar significativament després de la incubació amb bacteris Gram-negatius (E. coli) o Gram-positius (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials). L'exposició a B. cereus va donar lloc a una major adhesió de PV a les cèl·lules Hela i a un augment de la infectivitat en més d'un 500% [55]. Estudis posteriors van revelar que els components bacterians: lipopolisacàrids (LPS), peptidoglicà (PG) i altres polisacàrids que contenen N-acetilglucosamina van augmentar les unions de PV als seus receptors i la propagació viral (Figura 1D) [55]. Es dedueix que la unió als components bacterians augmenta l'estabilitat de la closca viral exposada a altes temperatures i afavoreix l'adaptació ambiental dels enterovirus [56].

Efectes de la cistànciaTubulosa- Tractar el restrenyiment

2.2.2. Els bacteris inhibeixen les infeccions víriques

Durant el procés de coinfeccions de NoV i Salmonella, es va trobar que la preinfecció de Salmonella enterica de cèl·lules RAW 264.7 va reduir la replicació de NoV en ratolins bloquejant la unió viral als macròfags a principis del cicle de vida viral i induint la producció de citocines antivirals com ara IL-6, IFN- , TNF- més tard [11,45,57]. A més dels bacteris vius, es va demostrar que certs components bacterians indueixen immunitat antiviral innata mitjançant receptors Toll-like (TLR). La immunitat antiviral innata induïda per FimH de tipus 1 adhesina pilus s'associa amb la producció d'IFN i requereix la implicació de MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 i la senyalització d'IFN tipus I (Figura 1C) [58]. La flagel·lina bacteriana, un component important del flagel bacterià, pot activar eficaçment l'expressió gènica de defensa de l'hoste en els IEC, que es considera un activador immune important a l'intestí i s'utilitza com a adjuvant en el desenvolupament de diverses vacunes [59,60]. Zhang et al. va informar que el tractament sistèmic d'un model de ratolí amb flagel·lina bacteriana podria prevenir i curar la infecció de RV. Aquesta protecció es pot estendre a altres infeccions per enterovirus, inclòs el virus euteri [61]. La inducció de la infecció antiviral per flagel·lina depèn de l'activació del receptor Toll-like 5 (TLR-5) i del receptor NOD-like C4 (NLRC{-4) a la superfície de les cèl·lules dendrítiques i de les inducció de aigües avall. citocines IL-22 i IL-18 [62]. La combinació de l'apoptosi induïda per IL-18-i la proliferació induïda per IL-22- dóna com a resultat un canvi més ràpid de cèl·lules epitelials de vellositats que la taxa d'infecció viral de noves cèl·lules (figura 1C) [61].

2.3. Mecanismes de sinergisme o antagonisme entre patògens enterrics

Cada cop és més evident que la comunicació entre els regnes i les interaccions entre bacteris i virus tenen un paper crític a la interfície hoste-patogen [50]. En general, l'efecte de la coinfecció amb patògens entèrics es divideix en dos aspectes principals: en primer lloc, la interacció directa entre patògens, com ara la unió de polisacàrids de superfície bacteriana a partícules virals, millora la seva estabilitat tèrmica [54,56]. En segon lloc, en l'acció indirecta, l'intestí hoste es veu afectat per la infecció per patògens i entra en un estat "pertorbat" susceptible a la infecció per altres patògens, com ara una barrera intestinal danyada, trastorns de la flora intestinal i la regulació de l'expressió del receptor de la superfície cel·lular [63], etc. (Figura 1E). També existeix antagonisme entre patògens, incloent, entre d'altres, la competència nutricional entre diferents patògens [64]; les secrecions de certs bacteris inhibeixen la síntesi de proteïnes virals essencials; el primer patogen infectat activa una defensa immune innata contra patògens posteriors [39,40]; presenta un estat de defensa immune o estimula l'hoste perquè alliberi una substància que no és perjudicial per a si mateix però que inhibeix la infecció d'aquest últim, com interferons, bacteriocines, pèptids antimicrobians amb activitat antiviral, etc. (Figura 1E) [29,57] .

3. Impacte de les interaccions dels patògens sobre la immunitat intestinal de l'hoste (una trobada magistral entre el patògen i l'intestí)

L'intestí és un tot gran i ordenat; durant la infecció, aquest equilibri es pot alterar. El vincle entre bacteris, virus i immunitat intestinal és complex i multidireccional, i la interacció entre aquests tres implica diferents mecanismes [65]. Aquesta revisió classifica àmpliament aquestes interaccions i descriu els detalls en cinc aspectes: cèl·lules intestinals i els seus efectors secretats, senyalització, autoimmunitat, immunitat nutricional i microbioma intestinal.

3.1. Cèl·lules immunitàries intestinals i les seves substàncies secretades

L'epiteli intestinal consta de sis cèl·lules diferenciades definides funcionalment: enterocits, cèl·lules enteroendocrines, cèl·lules de Paneth, cèl·lules tuft, cèl·lules de copa i cèl·lules microfold (M) [25]. Aquestes cèl·lules tenen papers en l'absorció de nutrients, la secreció d'hormones, la secreció de pèptids antimicrobians (AMP), la resposta quimiosensorial gustativa, la producció de moc i el mostreig d'antigens, respectivament [66]. Tot i que les cèl·lules epitelials no solen considerar-se cèl·lules immunes, són molt sensibles a la infecció i tenen un paper fonamental en l'establiment de defenses immunitàries a l'intestí mitjançant mecanismes tant autònoms com involuntaris [67]. Les unions estretes de cèl·lula a cèl·lula constitueixen la barrera intestinal per controlar l'entrada de la microbiota, nutrients i altres substàncies del lumen a l'organisme [18,68]. A la superfície dels enteròcits hi ha algunes proteïnes que poden actuar com a receptors de patògens [68,69]. En estimular el patogen, els enteròcits produeixen substàncies antimicrobianes, per exemple, inhibeixen la infecció local mitjançant factors secretats. A més, els enteròcits produeixen citocines i quimiocines que coordinen les respostes immunitàries i indueixen immunitat sistèmica a través de cèl·lules immunes residents en teixits [67]. Els virus i els patògens bacterians intracel·lulars (IBP) envaeixen monòcits/macròfags (MO/MP) i cèl·lules dendrítiques, cèl·lules epitelials, fibroblasts i cèl·lules endotelials de l'intestí. Tanmateix, aquestes cèl·lules diferenciades en última instància romanen en un estat metabòlic quiescent durant la infecció i no poden acomodar la replicació intracel·lular eficient de virus i IBP. Els virus i els IBP poden reprogramar el metabolisme de les cèl·lules hoste de maneres específiques de patògens per augmentar el subministrament de nutrients, energia i metabòlits que requereixen que el patogen permeti la replicació [70]. En resum, la majoria dels virus manipulen el metabolisme de la cèl·lula hoste mitjançant "canvis metabòlics pro-virals" per optimitzar els requisits biosintètics del virus. A més, les cèl·lules hostes han desenvolupat estratègies metabòliques per inhibir la replicació viral mitjançant "canvis metabòlics antivirals" [70,71]. Les cèl·lules tuft són cèl·lules quimiosensorials associades a la immunitat intestinal mitjançant la producció de citocines com la IL-25 [72]. CD300lf és un receptor de MNV. Es va trobar que les cèl·lules de clúster eren un tipus rar d'IEC que expressen CD300lf i són les cèl·lules diana del MNV intestinal del ratolí. Es va trobar que les citocines tipus 2 que indueixen la proliferació de cèl·lules en clúster promouen la infecció per MNV in vivo. Aquestes citocines poden substituir el paper de la flora comensal en la promoció de la infecció viral [73]. Les cèl·lules de microplegament epitelial (M) es troben a l'epiteli associat al fol·licle i poden mostrejar diverses substàncies, com ara antígens solubles i microorganismes, mitjançant la beguda citosòlica en fase líquida i l'endocitosi mediada pel receptor [74]. L'absorció d'antigen depenent de cèl·lules M està mediada, almenys en part, per receptors específics, com ara les 1-integrines, les proteïnes priòniques cel·lulars i la glicoproteïna-2 (GP2). La captació bacteriana depenent de GP2-inicia la secreció específica de l'antigen de cèl·lules M i pot mantenir l'homeòstasi immune intestinal mitjançant la mediació de la immunitat cel·lular [75]. El transport d'antigen dependent de cèl·lules M promou una resposta immune cel·lular contra la flora comensal intestinal per alleujar la colitis induïda per infeccions bacterianes patògenes en ratolins [76]. No obstant això, diversos patògens intestinals, com ara Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, virus euteri i proteïna priònica picor, utilitzen les cèl·lules M com a portal per a la invasió inicial [74]. En conseqüència, la captació d'antigen dependent de cèl·lules M té funcions tant beneficioses com perjudicials en el medi de la infecció de la mucosa i la defensa de l'hoste (figura 2).

Figura 2. Escenari de competència de coinfecció bacteriana i viral i el seu efecte sobre la immunitat de l'hoste

Les cèl·lules de Paneth són IEC especialitzats que limiten la invasió bacteriana secretant proteïnes antimicrobianes, inclosa la lisozima [77,78]. Els microorganismes patògens poden alterar l'aparell de Golgi, desencadenar l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER), interferir amb la secreció de proteïnes i inhibir el lliurament de proteïnes antimicrobianes, inhibint així la defensa antimicrobiana a l'intestí. Durant la infecció bacteriana, el lisozima es pot secretar mitjançant l'autofàgia secretora (una via secretora alternativa basada en l'autofàgia), evitant així la via secretora tradicional; L'estrès del reticle endoplasmàtic induït per bacteris desencadena l'autofàgia secretora a les cèl·lules de Paneth, que requereix senyals exògens de les cèl·lules immunitàries natives [77]. Els AMP són una gran classe de polipèptids petits, generalment carregats positivament, que estan contra les membranes cel·lulars de bacteris, fongs i altres microorganismes [67]. Les cèl·lules de Paneth de mamífers són els principals productors d'AMP a l'intestí. La infecció per salmonel·la provoca una major abundància de cèl·lules Paneth i IEC i activa àmpliament el programa antimicrobià [79]. Les cèl·lules de Paneth poden influir indirectament en la microbiota intestinal o en el resultat de la infecció viral mitjançant la regulació de les poblacions bacterianes. Les cèl·lules de Paneth també tenen un paper clau en la defensa de l'hoste en detectar microbis mitjançant TLR [78]. Així, les cèl·lules de Paneth tenen un paper integral en la formació del microbioma i la defensa de l'hoste. Els limfòcits naturals de tipus III (ILC3) estan presents als òrgans limfoides i a l'intestí i són necessaris per a la resistència a les infeccions bacterianes intestinals. El receptor 183 acoblat a proteïna G (GPR183) és un receptor quimiotàctic expressat a ILC3 en ratolins i humans. In vivo, la deficiència de GPR183 provoca una distribució desorganitzada d'ILC3 als ganglis limfàtics mesentèrics i redueix l'acumulació d'ILC3 a l'intestí i, per tant, els ratolins amb deficiència de GPR183- són més susceptibles a la infecció per bacteris intestinals patògens [80]. A més, ILC3 expressa el receptor 2 del pèptid intestinal vasoactiu (VIP) (VPAC2) i el VIP es va identificar per millorar la resistència a la infecció murina per Citrobacter mitjançant la promoció de l'expressió CCR9 d'ILC3 i el reclutament intestinal [81]. Salmonella Typhimurium (STM) és un patogen intestinal que desencadena la inflamació, i després la inflamació reprograma l'entorn metabòlic i immune de l'intestí, promovent així l'expansió de STm [82]. La mucosa intestinal secreta una sèrie de pèptids antimicrobians a la llum intestinal, inclosa la lectina antimicrobiana RegIII [83] i la nova proteïna bactericida SPRR2A (petita proteïna rica en prolina 2A) [84]. RegIII millora la inflamació de la mucosa augmentant els nivells de citocines TNF- i IL-6, quimiocines Kc i Mpi2 i lipocalina-2 en murí. La fase aguda de la infecció per STm promou la colonització intestinal sostinguda de STm [83]. RegIII també va alterar profundament la composició de la flora comensal durant la infecció, disminuint la proporció de bacils anafilàctics. Això fa que allarga la colonització persistent de bacteris patògens així com la durada de l'enteropatia durant les infeccions, mentre que la suplementació amb mimics específics o vitamina B6 accelera l'eliminació dels patògens intestinals i alleuja l'enteropatia [83]. La nova proteïna bactericida SPRR2A (petita proteïna rica en prolina 2A) difereix de la coneguda AMP induïda per la flora en la seva filogènia i mecanisme d'acció, està induïda per la immunitat antiparasitària tipus 2 i inhibeix selectivament els bacteris comensals i patògens grampositius. protegint la barrera intestinal contra la invasió bacteriana durant les infeccions per helmints intestinals [84]. Els interferons són produïts pels limfòcits. Els IFN de tipus I (IFN-/) i de tipus III (IFN-λ1-4) exerceixen efectes antivirals sinèrgics sobre les cèl·lules induint la transcripció de centenars de gens estimulats per IFN (ISG) antivirals i promovent l'eliminació viral [85]. Hi ha proves substancials que els alts nivells d'expressió d'IFN tipus I poden perjudicar les respostes immunitàries antimicrobianes i, en les coinfeccions virals-bacterianes, es creu que l'IFN tipus I és important per promoure infeccions bacterianes secundàries. Hi ha diferents mecanismes coneguts que estan associats amb l'IFN de tipus I, inclosa la inhibició de Th17 i les respostes dels neutròfils; reducció de la producció, reclutament i supervivència de neutròfils; inhibició dels agents quimiotàctics de neutròfils; i va reduir la producció d'IL-17 per les cèl·lules T [86]. Els IFN de tipus III (IFN-λ) es troben al centre de la tempesta d'infecció [85]. Els IFN tipus III protegeixen els ratolins adults i lactants de la infecció per enterovirus i la mort induïda per enterovirus [87]. El ratolí RV indueix l'expressió d'IFN-l i la producció d'IL-1 a l'IEC, mentre que la IL-1 derivada de l'IEC activa l'expressió d'IL{-22 a la població intestinal ILC3 de la làmina pròpia. IL-22 activa sinèrgicament STAT1 amb IFN-l per reduir la infecció entèrica del VD. El tractament combinat amb IL-22 i IL{-18 va protegir els ratolins de la infecció del VD i les lesions patològiques [67]. La infecció de Nov pot tenir un paper protector en la lesió intestinal induïda per DSS i la infecció intestinal induïda per Citrobacter murí provocant una resposta IFN-I al còlon del ratolí per promoure la producció d'IL-22 pels limfòcits naturals (Figura 2) [42] . L'IFN i l'IFN van prevenir la infecció sistèmica per NoV als ratolins, però només l'IFN-λ va controlar la infecció intestinal persistent, cosa que suggereix que l'IFN-λ inhibeix específicament el NoV intestinal [88]. Així, l'IFN-λ té un paper important en la protecció de la mucosa intestinal de la infecció viral [57]. A més, l'IFN-λ juga un paper en una varietat de malalties infeccioses bacterianes intracel·lulars i extracel·lulars, com ara L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella i Mycobacterium tuberculosis [89]. Per exemple, la infecció de la placenta del ratolí per Listeria monocytogenes va donar lloc a la regulació dels nivells d'expressió d'ARNm d'IFN-λ2/λ3 a la placenta, cosa que indica que l'IFN-III contribueix a la protecció epitelial de la infecció bacteriana (Figura 2) [90]. El receptor de vitamina D (VDR) pertany a una família de receptors nuclears que s'expressen molt a l'intestí prim i al còlon i exerceixen funcions crítiques en la immunitat local i sistèmica, la defensa de l'hoste i les interaccions hoste-microbi [91]. La senyalització VD-VDR manté la funció de barrera intestinal mitjançant diversos mecanismes, com ara la regulació de l'expressió de proteïnes d'unió estreta, la inhibició de l'apoptosi de l'IEC, la promoció de l'autofàgia a l'IEC i la millora de la reparació de la mucosa [91]. El VDR té efectes reguladors tant sobre les infeccions intestinals bacterianes com virals. Rong Lu et al. va trobar que el lisozima es va reduir significativament a les cèl·lules Paneth dels ratolins VDR knockout (VDR∆PC) específics de les cèl·lules Paneth, amb una inhibició del creixement bacterià patògen disminuïda i una resposta autofàgica reduïda; Els ratolins VDR∆PC tenien una inflamació millorada després de la infecció per Salmonel·la, i el deteriorament de la seva resposta autofàgica condueix a una defensa debilitat contra la invasió bacteriana patògena i promou la inflamació intestinal en ratolins [92]. Mitjançant la construcció de ratolins eliminadors amb supressió específica de VDR a IEC (VDR∆IEC), cèl·lules Paneth (VDR∆PC) i cèl·lules mieloides (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. va analitzar la composició bacteriana i viral i els metabòlits de cada grup de ratolins i va trobar que la supressió específica del teixit de VDR va alterar la població viral i va canviar funcionalment el receptor viral, cosa que va provocar una desregulació ecològica, una disfunció metabòlica i un risc d'infecció. L'expressió de TLR3/7, NOD1/2 i NLR6 es va regular a l'alça en els ratolins knockout, i el receptor de lectina de tipus C 4L (CLR4L) es va regular significativament (figura 2) [93]. En general, les alteracions significatives en els receptors de reconeixement de patrons (PRR) dels ratolins condicionals VDR knockout indiquen un impacte del VDR en l'homeòstasi intestinal i l'expressió PRRS. La manca de VDR a les cèl·lules de Paneth pot conduir a una desregulació viral, que pot provocar encara més una funció de barrera epitelial deteriorada. L'activació de VDR té un paper regulador en les interaccions enterovirus-hoste [91–93]. Això suggereix que el VDR podria ser un objectiu potencial per a l'estudi de les interaccions bacteri-viral-hoste.

3.2. Vies de senyalització immunitària i inflamatòria

El sistema immunitari innat coordina una àmplia gamma de PRR codificats per la línia germinal per detectar PAMP i DAMP [24, 94]. Els PRR es componen principalment de TLR, receptors de lectina de tipus C, sensors d'ADN citoplasmàtic (és a dir, GMP-AMP sintasis cícliques) i diversos altres receptors citoplasmàtics, com els receptors semblants a RIG-I o receptors semblants a Nod [24,95] . Les vesícules inflamatòries típiques són complexos multiproteïns citoplasmàtics implicats en la immunitat intrínseca, crucials per a la defensa i reparació de l'hoste [96]. S'ajunten principalment amb dominis d'unió de nucleòtids i proteïnes de repeticions riques en leucina (NLR), com ara NLRP1, NLRP3, NAIP i NLRP6 [62,97]. Després de l'activació, aquestes proteïnes sensorials recluten precaspasa-1 directament o indirectament mitjançant adaptadors ASC o NLRC4, donant lloc a la dimerització i activació de la caspasa-1. Posteriorment, el processament mediat per la caspasa de pro-interleucina (IL)-1, pro-IL{-18 i la proteïna formadora de porus gasdermin D (GSDMD) condueix a la maduració i l'alliberament d'aquestes citocines, així com com a cremada cel·lular (Figura 2) [97]. Hi ha hagut molts estudis sobre la interferència del patògen amb les vies de senyalització de l'hoste en la coinfecció respiratòria, com l'activació de l'eix de senyalització TLR2-MYD88-NLRP3 que media un augment de IL-1 durant la co -infecció pel virus de la grip A i Streptococcus pneumoniae [98], i existeix un mecanisme similar a l'intestí. Durant la infecció bacteriana patògena intestinal, les cèl·lules immunitàries innates dels ratolins s'activen i produeixen IL-23 i IL{-22 per promoure la producció de pèptids antimicrobians i l'eliminació bacteriana. La senyalització IL-36R promou IL-23/IL{-22/pèptid antimicrobià i IL-6/IL{-22/inhibició mediada per pèptids antimicrobians de la infecció bacteriana patògena intestinal mitjançant la integració de respostes immunitàries innates i adaptatives (figura 2) [99]. TLR3 està present als IEC i reconeix la infecció viral i indueix la senyalització de NF-κB i la producció d'IL-15 [67]. El dsRNA genòmic RV i el seu àcid policitidílic poliinosínic analògic sintètic (poli (I: C)) causen danys greus a la mucosa a l'intestí prim. En unir-se a TLR3, l'ARNds desencadena la secreció d'IL-15 per part dels IEC, que altera l'homeòstasi de la mucosa mucosa en actuar sobre els IEL de CD8 + [100]. L'expressió de TLR3 epitelial intestinal es correlaciona amb la susceptibilitat del VD. La propagació viral es va augmentar significativament en ratolins amb deficiència de TLR3 o Trif en comparació amb els controls en experiments d'infecció RV, i es va reduir l'expressió de gens proinflamatoris i antivirals (Figura 2) [101]. La senyalització TLR3 exerceix un doble efecte sobre la infecció intestinal, contribuint no només a la defensa de l'hoste sinó també a la patogènesi viral. TLR4 s'expressa a la superfície de diverses cèl·lules fagocítiques, incloent macròfags, monòcits de sang perifèrica, neutròfils i DC [24], ja sigui FimH "cabell" de tipus I [58] o LPS produït per bacteris Gram-negatius poden estimular TLR4 i mediar el vies de senyalització NF-κB i MAPK aigües avall (figura 2) [102]. TLR5 reconeix la flagel·lina extracel·lular i utilitza MyD88 per iniciar la senyalització MAPK i l'activació de NF-κB per estimular la secreció de citocines i desencadenar una resposta inflamatòria per eliminar els patògens [103]. La flagel·lina de F4 ETEC indueix l'expressió IL-17 mediada per TLR5-IL-17C en IEC i augmenta l'expressió de pèptids antimicrobians i proteïnes d'unió estreta d'una manera autocrina/paracrina que promou la defensa de la mucosa de l'hoste contra la infecció bacteriana [24,104] ]. A més, la flagel·lina activa l'activació de IL-22 i IL-18 a través de TLR5/NLRC4 (Figura 2) [62], provocant l'apoptosi induïda per IL-18-de la infecció viral així com la IL{{84} }proliferació induïda [61], inhibint així la infecció viral. Es va trobar que les vesícules inflamatòries epitelials NAIP/NLRC4 condueixen a la mort cel·lular heterogènia (incloent la mort per cremada mediada per caspasa-1-i l'apoptosi mediada per caspasa{-8/{-3) d'IEC per reduir la càrrega tisular de STm , per promoure l'expulsió de cèl·lules epitelials intestinals pot reduir la càrrega de STm provocant la mort o l'apoptosi de les cèl·lules epitelials intestinals i promovent l'expulsió de les cèl·lules epitelials intestinals, alleujant així la interrupció de la barrera epitelial intestinal induïda pel TNF (figura 2). La deficiència de NAIP/NLRC4 condueix a un augment dels nivells de TNF, una interrupció de la barrera epitelial intestinal i una regeneració de teixits deteriorada en ratolins [105]. Les vesícules inflamatòries NLRP6 estan implicades en la regulació de la secreció de moc, la producció de pèptids antimicrobians, les vies de senyalització NF-κB, MAPK i IFN i tenen un paper important en la defensa de l'hoste [106]. NLRP6 actua en diferents cèl·lules. En els IEC, NLRP6 detecta metabòlits associats a microbis, forma vesícules inflamatòries dependents d'ASC i promou l'alliberament i la secreció d'IL-18 aigües avall de pèptids antimicrobians (figura 2) [96]. A l'intestí, NLRP6 regula la producció d'IL-18, la funció de les cèl·lules ahuellades i l'homeòstasi de la flora i col·labora amb NLRP9 en la defensa contra els virus [106]. En els oòcits de copa, es va demostrar que NLRP6 regula la secreció de moc d'una manera depenent de la vesícula inflamatòria i de l'autofàgia per evitar la invasió dels bacteris intestinals [106,107]. De la mateixa manera, es va trobar que NLRP6 prevenia la infecció per enterovirus, amb un augment de la càrrega viral en ratolins knockout infectats sistèmicament amb virus de la miocarditis cerebral o MNV en ratolins knockout i control de Nlrp6. Es va demostrar que NLRP6 inhibeix la infecció per enterovirus a través de la via de l'interferó en unir-se a l'ARN viral mitjançant l'enzim DHX15 [108]. Lligands com l'ARN de doble cadena (dsRNA) produït per molts virus poden interactuar amb NLRP6 per induir la separació de fase líquid-líquid (LLPS). Les mutacions en una regió carregada positivament de NLRP6 són essencials per als LLP, que inhibeixen la formació de taques NLRP6 induïda per dsRNA, la divisió de GSDMD i la mort cel·lular, i perjudica les defenses antimicrobianes dels ratolins [107]. Els IEC de mamífers poden detectar el virus mitjançant MDA-5 i NLRP6 per activar la senyalització IFN tipus III o mitjançant TLR3 per activar la senyalització NF-κB [67]. Els RV infecten específicament IEC petits hostes i han desenvolupat estratègies per antagonitzar les vies de senyalització IFN i NF-κB [109]. NLRP9 s'expressa específicament en IEC i restringeix la infecció per RV [110]. NLRP9b reconeix fragments curts d'ARN de doble cadena mitjançant l'enzim Dhx9 que descapsula l'ARN i interacciona amb les proteïnes d'empalmament ASC i caspasa-1 per formar complexos de vesícules inflamatòries que promouen l'IL-18 i l'apoptosi induïda per la gastrina D [109] .

Sopa de Cistanche deserticola

3.3. Autoimmunitat intestinal: com la xarxa neuronal intestinal està implicada en les infeccions patògenes

L'ENS controla una varietat de funcions fisiològiques intestinals, com ara la motilitat intestinal, que es pot interrompre per la neuropatia induïda per la infecció o la mort de cèl·lules neuronals [22,23]. Les neurones associades a les entèriques estan estretament associades amb les cèl·lules immunitàries i controlen i regulen contínuament les funcions homeostàtiques intestinals, inclosa la motilitat i la percepció dels nutrients [111]. Les infeccions intestinals bacterianes poden provocar canvis inflamatoris persistents a l'intestí acompanyats d'una disminució del nombre de neurones mienteriques causada per l'apoptosi mediada per NLRP6- i caspasa-11-. En canvi, els macròfags mientèrics intestinals poden respondre ràpidament a la infecció intestinal per limitar la mort neuronal entèrica induïda per la infecció a través de la via de senyalització de l'2-arginasa adrenèrgica 1-de la poliamina [111]. La infecció per diferents patògens del tracte intestinal, inclosos bacteris i paràsits, indueix un fenotip protector en els macròfags de la capa mientèrica intestinal, jugant així un paper en la protecció de les cèl·lules neuronals entèries i les funcions fisiològiques intestinals durant les infeccions posteriors [112]. El manteniment de l'homeòstasi dels teixits i la reparació de lesions a l'intestí requereix l'acció combinada de múltiples tipus de cèl·lules, incloses les cèl·lules epitelials, les cèl·lules immunitàries, les cèl·lules estromals i les cèl·lules glials [23]. La glial i els pericits de l'intestí estan en estret contacte amb les cèl·lules endotelials vasculars i formen col·lectivament la barrera intestinal-vascular (GVB) [113]. Spadoni et al. va revelar que GVB coordina l'entrada d'antígens i bacteris al torrent sanguini; les cèl·lules glials intestinals poden transmetre i rebre senyals de neurones entèriques i IEC per mantenir el GVB, que té una molècula difusible vuit vegades més gran que la barrera hematoencefàlica; La infecció per Salmonel·la tifoide murina millora la via de senyalització de la -catenina a les cèl·lules epidèrmiques intestinals, però inhibeix la via de la -catenina a les cèl·lules endotelials vasculars, donant lloc al pas bacterian a través del GVB (Figura 2) [114]. L'ENS és l'òrgan neural més gran fora del cervell i pot funcionar de manera autònoma en resposta i adaptació als reptes locals [115]. El sistema d'innervació dels teixits gastrointestinals és important per al manteniment de la funció gastrointestinal normal [23]. El tracte gastrointestinal està innervat per neurones estranyes del gangli de l'arrel dorsal i del gangli vagal i també està controlat per neurones incorporades a la musculatura i la submucosa [22]. Entre ells, els receptors de lesions intestinals (neurones nociceptores) són els principals receptors del tracte gastrointestinal quan es produeixen aquests trastorns de dolor visceral i diarrea, desencadenant reflexos neuronals inflamatoris i protectors del dolor [116,117]. Els receptors de lesions són capaços d'interaccionar amb microbis intestinals i cèl·lules intestinals i estan implicats en la regulació de la defensa de la mucosa intestinal. Es va trobar que els receptors de lesions ganglionars de l'arrel dorsal resisteixen la colonització, la invasió i la propagació intestinal de STm. El receptor de lesions regula el nombre de cèl·lules M epitelials associats al fol·licle (FAE) del pegat de Peyer ileal (PP) i bacteris filamentosos segmentats (SFB) alliberant pèptids relacionats amb el gen de la calcitonina (CGRP), limitant així la invasió de STm [116]. SFB és un microorganisme intestinal que colonitza les vellositats ileals i PP FAE, i SFB indueix modificacions d'histona en IEC en llocs de motius rics en receptors d'àcid retinoic per promoure les defenses associades a RA contra infeccions bacterianes patògenes a l'organisme [118]. El CGRP és un neuropèptid que regula les respostes de les cèl·lules neutròfils i dendrítiques a l'organisme [119], regula els nivells de cèl·lules M i SFB a l'intestí per prevenir la infecció per Salmonella i té un paper regulador clau en l'homeòstasi i la resposta ILC2 (Figura 2) [120] ]. Aquestes troballes revelen un paper important de les neurones receptores nocives en la percepció i defensa contra els patògens intestinals.

La immunitat de la mucosa intestinal té un paper clau en el manteniment de la flora comensal i la resistència a les infeccions bacterianes intestinals [23]. En el passat, es pensava que aquest paper estava mediat principalment pel sistema immunitari intestinal i l'epiteli intestinal, però estudis recents van assenyalar que l'ENS també pot tenir un paper important [22]. IL-18 ha sorgit com una citocina pleiotròpica clau per a l'homeòstasi i la defensa de l'hoste a l'intestí. A les cèl·lules immunitàries, la IL-18 és una citocina proinflamatòria necessària per combatre les infeccions bacterianes invasives com la STm. Tanmateix, la IL-18 d'origen epitelial i de cèl·lules immunes no té cap efecte protector contra la infecció intestinal STm [121]. El nervi entèric produeix directament la citocina IL-18, que al seu torn augmenta l'expressió d'AMP a les cèl·lules ahuellades per enfortir la barrera intestinal contra la invasió bacteriana [122]. A diferència de les cèl·lules immunitàries i les fonts epitelials, les neurones que expressen IL-18 de manera no redundant instrueixen a les cèl·lules ahuellades per programar la producció d'AMP, reforcen la barrera intramucosa estèril durant l'homeòstasi i ajuden a matar els patògens intestinals durant la infecció (figura 2). L'ENS és una branca clau de la resposta immune innata, no només per coordinar l'homeòstasi de la barrera mucosa, sinó també contra les infeccions bacterianes invasives [22].

3.4. Immunitat nutricional: la lluita pels micronutrients a la interfície hoste-patògen

Els ions metàl·lics són un dels nutrients essencials en patògens i hostes. Per limitar la infecció per patògens, el sistema immunitari innat de l'hoste ha desenvolupat una sèrie de mecanismes per limitar l'ús dels seus ions metàl·lics per part de bacteris patògens, un procés conegut com a "immunitat nutricional" [123]. En conseqüència, els bacteris patògens també han desenvolupat mecanismes per contrarestar eficaçment la immunitat nutricional de l'hoste, normalment utilitzant diversos sistemes de transport per transportar ions metàl·lics a les cèl·lules bacterianes per satisfer els requisits de creixement bacterià [124]. La capacitat dels bacteris patògens per competir amb els bacteris comensals per obtenir nutrients és fonamental per a la seva supervivència a l'intestí [125]. Antigament, l'atenció es va centrar en com la limitació dels metalls inhibeix el creixement bacterià, però hi ha proves creixents que els hostes també utilitzen la toxicitat dels metalls per enverinar els bacteris intracel·lulars directament [126]. A més dels bacteris, molts oligoelements tenen un paper clau en les infeccions víriques. Per exemple, el zinc inhibeix els processos de clivatge enzimàtic de la proteasa viral i de la polimerasa, així com l'adhesió viral, la infecció i la decapitació, alhora que té un paper regulador en la immunitat antiviral mediada per cèl·lules T [127]. La immunitat nutricional és un procés important que es veu alterat durant la coinfecció viral-bacteriana. La infecció per virus sincicial respiratori (VSR) afavoreix el creixement del biofilm de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) mitjançant la desregulació de la immunitat tròfica i permet a més l'alliberament apical de transferrina, augmentant així la biodisponibilitat del ferro per al creixement del biofilm de P. aeruginosa in vivo i in vitro [128]. Les infeccions víriques respiratòries desregulan l'homeòstasi del ferro de l'hoste i promouen infeccions bacterianes secundàries nocives. Això s'afegeix a la nostra comprensió dels mecanismes de la coinfecció viral-bacteriana. Les vesícules extracel·lulars també participen en la transferència tròfica transfronterera durant la coinfecció bacteriana-viral [129]. Ocupar nínxols ecològics en la infecció competint pels ions metàl·lics és una modalitat comuna en la coinfecció, però els estudis sobre la immunitat nutricional dels patògens intestinals estan en la seva infància. Encara podem extreure informació d'ells per obtenir més informació sobre les interaccions de diferents patògens en coinfecció. El ferro està implicat en la replicació de l'ADN i la proliferació cel·lular, matant els virus unint lactoferrina i transferrina i interactuant amb neutròfils. Els nivells excessius de ferro poden augmentar l'activitat viral i la taxa de mutació dels virus [126]. A més de regular els nivells de ferro a les cèl·lules individuals per controlar la citotoxicitat produïda pel ferro, la regulació de la distribució del ferro també és un mecanisme immunitari innat que resisteix la invasió de patògens als organismes. L'efector de STm, SpvB codificat per pSLT, regula l'eix hepcidina-ferroportina a través de la via IL-6/JAK/STAT3, donant lloc a una disminució dels transportadors de ferro cel·lular que transporten ferritina i agreujant la desregulació del metabolisme sistèmic del ferro (figura 2). ). Al mateix temps, SpvB promou la producció de molècules proinflamatòries associades a la infiltració de cèl·lules inflamatòries mitjançant una alta regulació de la via de senyalització TREM-1 [130,131]. Un mecanisme similar està present en les infeccions per enterovirus. La infecció per Coxsackievirus B3 (CVB3) de ratolins Balb/c indueix una regulació diferencial de l'expressió gènica de la metalotioneïna (MT1), el transportador de metalls divalents 1 (DMT1) i l'hepcidina a l'intestí i el fetge, donant lloc a un augment del coure/zinc (Cu). proporció /Zn) en sèrum [132]. La reducció dels nivells de ferro lliure afegint lipocalina 2 exògena, una proteïna quelant del ferro hoste, redueix la càrrega bacteriana durant la coinfecció viral-bacteriana [129]. A la interfície entre l'hoste i el patogen, la calmodulina exerceix efectes antimicrobians competint o quelant pel zinc i el manganès patògens, inactivant els patògens i debilitant les seves defenses contra les respostes immunes de l'hoste [133]. En alguns casos, els patògens han desenvolupat la capacitat de competir amb la fam intestinal de metalls mediada per calmodulina. STm supera la quelació de zinc mediada per calprotectina expressant una proteïna transportadora de zinc d'alta afinitat (ZnuACB), permetent que STm proliferi normalment davant la inflamació intestinal i superi els bacteris comensals [134]. La majoria de bacteris, com E. coli, Salmonella i Brucella, absorbeixen zinc i contraresten la deficiència de zinc mitjançant el sistema d'absorció de ZnuACB [135]. Mentrestant, STm utilitza la mateixa estratègia per evadir l'aïllament del manganès per la calmodulina. La capacitat del patogen per adquirir manganès, al seu torn, afavoreix la funció de SodA i KatN, enzims que utilitzen metalls com a cofactors per desintoxicar espècies reactives d'oxigen. Aquesta activitat SodA depenent del manganès permet que els bacteris evadin la calprotectina i la matança de neutròfils mediada per espècies reactives d'oxigen (figura 2). Així, l'adquisició de manganès permet que STm superi les defenses antimicrobianes de l'hoste i afavoreix el seu creixement competitiu a l'intestí [133]. A més de la resistència passiva a la immunitat nutricional de l'hoste, el virus també té un paper actiu en la promoció de la infecció mitjançant la modulació de certs ions. A les línies cel·lulars i òrgans semblants a l'intestí humà, el RV infecta una part dels IEC i les cèl·lules infectades alliberen adenosina 50 -difosfat (ADP), que activa els receptors purinèrgics P2Y1 a les cèl·lules circumdants, provocant un augment de les concentracions intracel·lulars d'ions calci que promouen replicació pròpia del virus. Es va demostrar que RV podria utilitzar la via de senyalització purinèrgica paracrina de les cèl·lules per generar ones intercel·lulars de calci, que amplifiquen la desregulació dels IEC i alteren la fisiologia gastrointestinal dels individus infectats, provocant diarrea (Figura 2) [136].

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. La microbiota intestinal i les co-infeccions: una interacció complexa

L'intestí dels mamífers està habitat per bilions de microorganismes, la majoria dels quals són bacteris que han coevolucionat amb els seus hostes en una relació simbiòtica. Una funció important de la microbiota és protegir l'intestí dels patògens exògens i dels microorganismes endògens potencialment nocius mitjançant diversos mecanismes, inclosa la competència directa per nutrients limitats i la modulació de la resposta immune de l'hoste [137]. Les principals contribucions de la microbiota a l'hoste inclouen la digestió i el lliurament d'hidrats de carboni, la producció de vitamines, el desenvolupament de teixits limfoides associats a l'intestí, la polarització de la resposta immune específica de l'intestí i la prevenció de la colonització de patògens. Al seu torn, la resposta immune intestinal induïda per la flora comensal regula la composició de la microbiota. Tanmateix, la relació recíproca entre l'hoste i la microbiota es veu interrompuda quan els patògens envaeixen. L'estructura així com l'abundància del microbioma intestinal està alterada, cosa que pot causar efectes inhibidors o facilitadors sobre el patogen [137]. Comprendre les interaccions de la coinfecció bacteriana-viral al microbioma intestinal pot ajudar a desenvolupar estratègies per manipular el microbioma per combatre les malalties infeccioses [125]. La coinfecció de patògens intestinals influeix en els canvis en l'abundància microbiana associats a infeccions individuals. Shilu Mathew et al. van avaluar la composició de la microbiota intestinal en nens infectats amb dos virus principals, RV i NoV, i dos bacteris patògens, EAEC i EPEC, sols o en coinfeccions. Els resultats van mostrar que l'abundància de la família Bifidobacterium com a probiòtics augmentava amb la gravetat de les infeccions mixtes virals-bacterianes. El nombre relatiu de Bifidobacteria es va reduir significativament en les infeccions per RV i NoV i més encara en E. coli patògen coinfectat. Tot i que les infeccions mixtes d'EAEC van donar lloc a diferències significatives en la microbiota en comparació amb les infeccions víriques soles o les infeccions mixtes d'EPEC, les coinfeccions d'E. coli patògens van agreujar els símptomes clínics en nens [13].

La microbiota intestinal afecta la replicació del virus al tracte gastrointestinal i la transmissió sistèmica. Sharon K. Kuss et al. va netejar la flora intestinal dels ratolins amb antibiòtics i, posteriorment, els va infectar amb PV. Es va trobar que la mortalitat era més alta en ratolins no tractats que en ratolins tractats amb antibiòtics i que la reintroducció de bacteris fecals al grup de ratolins tractats amb antibiòtics millorava la malaltia PV. Aquests resultats suggereixen que els ratolins que contenen microbiota admeten la replicació PV de manera més eficaç que els ratolins que no tenen microbiota (figura 2) [55]. La unió de PV a polisacàrids de superfície específics associats a microbis millora l'estabilitat de la calor viral i la unió a les cèl·lules hostes. El virus pot haver evolucionat per utilitzar microbis intestinals als llocs més adequats per a la transmissió com a desencadenants de la replicació [52,56]. En la mateixa línia, els antibiòtics van prevenir la infecció persistent per MNoV, un efecte que es va revertir amb la reposició de la microbiota bacteriana. Els antibiòtics no van prevenir la infecció dels teixits ni van afectar la replicació sistèmica del virus, però van ser particularment efectius a l'intestí. El receptor d'interferó λ de citocines antivirals, Ifnlr1, i els factors de transcripció Stat1 i Irf3 són necessaris perquè els antibiòtics evitin la persistència viral. Així, la microbiota bacteriana promou la persistència dels enterovirus d'una manera que es contraresta per components específics del sistema immunitari innat [49]. El grup dels enterovirus també té un paper important en el manteniment de l'homeòstasi intestinal. La suplementació amb virus específics pot ajudar els ratolins immunodeficients a millorar la seva capacitat per contraure la infecció per enterovirus, i aquesta resistència a la infecció es pot transferir entre hostes mitjançant la transmissió lateral de la flora comensal. Els resultats posen de manifest el paper dels enterovirus en la resistència a les infeccions intestinals i ajuden a investigar els mecanismes de les interaccions grup enterovirus-hoste [41]. La infecció de Nov protegeix l'intestí de lesions provocant una resposta d'IFN-I al còlon del ratolí, on l'IFN-I actua sobre els IEC per augmentar la proporció de macròfags dependents de CCR2-i limfòcits naturals que produeixen IL- 22-, promovent així la senyalització pSTAT3 als IEC. La infecció per MNV té un paper protector en la lesió intestinal induïda per DSS i la infecció intestinal causada per Citrobacter rhamnosus (figura 2) [42,138].

4. Conclusions

Es va demostrar que les coinfeccions bacterianes i virals podrien produir-se en múltiples llocs, inclosos el tracte respiratori i el tracte intestinal. El tracte intestinal és un entorn complex i complex, que es complica encara més per estímuls patògens i comprèn diversos aspectes. Tecnologies emergents com la seqüenciació d'alt rendiment (metagenòmica, metabolòmica, metal·lomica, etc.) ens permeten comprendre les infeccions per patògens intestinals des d'una perspectiva integral; Els models organoides simulen l'entorn intestinal de manera més realista que les cèl·lules soles en els assajos d'infecció, i la seqüenciació unicel·lular proporciona una comprensió completa del desenvolupament intracel·lular des d'una perspectiva cel·lular. En conclusió, l'estudi de la coinfecció amb patògens intestinals està entrant en una fase nova i més exhaustiva, però hi ha més feina per dilucidar encara més els mecanismes de les interaccions bacteris-virals-intestí. En centrar-se en les interaccions patogen-patogen i patogen-hoste, més que només en el patogen, és possible aprofitar aquestes vies per identificar noves dianes terapèutiques.

Referències

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Prevalència d'enteropatogens en pacients ambulatoris amb diarrea aguda de zones urbanes i rurals, sud-est de la Xina, 2010-2014. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Etiologia de la malaltia diarreica i avaluació de la coinfecció viral-bacteriana en nens menors de 5 anys a la Xina: un estudi de casos i controls aparellats. Clin. Microbiol. Infectar. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [Ref creuat]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Impacte de les coinfeccions amb patògens entèrics en nens que pateixen diarrea aguda al sud-oest de la Xina. Infectar. Dis. Pobresa 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, Alaska; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Múltiples etiologies de diarrea infecciosa i infeccions concurrents en un estudi de cribratge pediàtric ambulatori a Odisha, Índia. Pathog intestinal. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Comprendre la coinfecció TGEV-ETEC a través de la lent de la proteòmica: una història de diarrea porcina. Proteoma. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [Ref creuat]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ La taxa de coinfecció dels virus de la diarrea dels garrins a la Xina i la caracterització genètica del virus de la diarrea epidèmica porcina i el kobuvirus porcí. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [Ref creuat]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Anàlisi proteòmica de cèl·lules IPEC-J2 en resposta a la coinfecció pel virus de la gastroenteritis transmissible porcina i Escherichia coli enterotoxigènica K88. Proteoma. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Brot de parvovirus caní 2b i infecció per Clostridium difficile en llúdrigues asiàtiques d'urpes petites. J. Vet. Diagnòstic. Investig. 2020, 32, 226–229. [Ref creuat]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Coinfecció amb Campylobacter i rotavirus en nens de menys de 5-anys amb gastroenteritis aguda al Nepal durant 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Interaccions virus-bacteris: implicacions i potencial per a les ciències aplicades i agrícoles. Virus 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Co-infecció viral i bacteriana i les seves implicacions. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Un assaig de PCR de transcripció inversa multiplex de dos tubs per a la detecció simultània de patògens virals i bacterians de la diarrea infecciosa. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mateu, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Infeccions mixtes virals-bacterianes i els seus efectes sobre la microbiota intestinal i les malalties clíniques en nens. Ciència. Rep. 2019, 9, 865. [Ref creuat]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY La infecció per coronavirus delta porcina altera les comunitats bacterianes al còlon i les femtes dels garrins neonatals. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Cançó, SJ; Jolles, A.; Cavaller, R.; Ezenwa, VO La coinfecció i la durada de la infecció configuren com els patògens afecten la microbiota intestinal del búfal africà. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [Ref creuat]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Anàlisi integral de la prevalença, les característiques epidemiològiques i les característiques clíniques de la monoinfecció i la coinfecció en malalties diarreiques en nens a Tanzània. Am. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [Ref creuat]

17. Bain, CC; Mowat, AM Macròfags en l'homeòstasi intestinal i la inflamació. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Keep calm: La barrera intestinal a la interfície de la pau i la guerra. Mort cel·lular Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Dret, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity. Tendències Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Salut intestinal: els resultats de les interaccions immunes microbianes i mucoses en porcs. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-El seu paper en l'homeòstasi intestinal i la immunitat. Virus 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Interaccions neuroimmunes a l'intestí i la seva importància per a la immunitat intestinal. Cel·les 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Jo, BB; Mazmanian, SK La xarxa entèrica: interaccions entre els sistemes immunològic i nerviós de l'intestí. Immunitat 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Progrés de la investigació sobre la transducció del senyal del receptor Toll-like i els seus papers en les respostes immunitàries antimicrobianes. Appl. Microbiol. Biotecnologia. 2021, 105, 5341–5355. [Ref creuat]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Cèl·lules epitelials intestinals: a la interfície de la microbiota i la immunitat de la mucosa. Immunologia 2019, 158, 267–280. [Ref creuat]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Els efectes prioritaris dins de l'amfitrió i el moment de l'epidèmia determinen la gravetat del brot a les poblacions coinfectades. Proc. Biol. Ciència. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Prevenció i tractament d'infeccions bacterianes secundàries amb agents antivirals. Antivir. Allà. 2011, 16, 123–135. [Ref creuat]

28. Hunter, P. Coinfecció: Quan el conjunt pot ser més gran que la suma: La complexa reacció a la coinfecció de diferents patògens pot generar símptomes variables. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [Ref creuat]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: interaccions bacteriovíriques en infecció i immunitat. Virus 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Interaccions virus-bacteris: un tema emergent en la infecció humana. Virus 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. La infecció persistent per virus de la gastroenteritis transmissible millora l'adhesió enterotoxigènica d'Escherichia coli K88 mitjançant la promoció de la transició epitelial-mesenquimal a les cèl·lules epitelials intestinals. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, MP; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. La infecció de cèl·lules semblants a enterocits humans amb rotavirus millora la invasivitat de Yersinia enter ocolitica i Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [Ref creuat]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. La genisteïna inhibeix la patogènesi d'Aeromonas hydro Phila alterant la formació de biofilm mediada per la detecció de quòrum i la producció d'aerolisina. Davant. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Adherència de soques d'Aeromonas hydrophila a cèl·lules semblants als enteròcits humans preinfectades amb rotavirus. J. Prev. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, control mediat per ARN de BH en Listeria monocytogenes: coneixements sobre mecanismes reguladors i papers en el metabolisme i la virulència. Davant. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfecció per Listeria monocytogenes de cèl·lules semblants a enteròcits humans en cultiu infectades amb poliovirus o rotavirus. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [Ref creuat]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Immunitat innata i evasió immune per enterovirus 71. Virus 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Fonamentació bàsica, mètodes actuals i direccions futures per a la tipificació molecular d'enterovirus humà. Expert mossèn Mol. Diagnòstic. 2007, 7, 419–434. [Ref creuat]

39. Barton, ES; blanc, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Verge, la latència del virus de l'herpes HWt confereix protecció simbiòtica de la infecció bacteriana. Natura 2007, 447, 326–329. [Ref creuat]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Cançó, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Complementació fenotípica de la immunodeficiència genètica per infecció crònica per herpesvirus. Elife 2015, 4, e04494. [Ref creuat]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. La complementació viral de la immunodeficiència confereix protecció contra patògens enterics mitjançant interferó-lambda. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I i IL-22 medien els efectes protectors de la infecció viral intestinal. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [Ref creuat]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Verd, KY; Sosnovtsev, SV L'apoptosi a les cèl·lules RAW264.7 infectades per norovirus murins s'associa amb la baixada de la supervivència. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: diferències de supervivència, colonització i virulència entre serovars. Ciència. Món J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP La infecció de macròfags murins per Salmonel·la entra Serovar Heidelberg Bloqueja la infectivitat del norovirus murí i l'apoptosi induïda per virus. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, Alaska; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Hivern, SE; Els bacteris Pfeiffer, JK faciliten la coinfecció del virus entèric de cèl·lules de mamífers i promouen la recombinació genètica. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [Ref creuat]

47. Wachsman, MB; Castella, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 inhibeix les etapes últimes de la replicació de HSV-1 i HSV-2 in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [Ref creuat]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Pistes fisiològiques que activen la síntesi de molècules antimicrobianes. Veterinària. Ciència. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Niça, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamant, M.; Ivanova, Y.; Artyomov, M.; Virgin, H. Els microbis comensals i l'interferó-λ determinen la persistència de la infecció per norovirus murí enteric. Ciència 2015, 347, 266–269. [Ref creuat]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Les interaccions directes amb la grip afavoreixen l'adherència bacteriana durant les infeccions respiratòries. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [Ref creuat]

51. Domingo, E.; Holland, J. Mutacions del virus ARN i aptitud per a la supervivència. Ann. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; González-Hernández, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Els bacteris enterrics promouen la infecció per norovirus de cèl·lules B en humans i ratolins. Ciència 2014, 346, 755–759. [Ref creuat]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Substàncies semblants a l'antigen del grup de la sang de bacteris humans com a adsorbents específics per a norovirus humans. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [Ref creuat]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Els bacteris i els components de l'embolcall bacterian milloren la termoestabilitat dels reovirus dels mamífers. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [Ref creuat]

55. Kuss, S.; Millor, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. La microbiota intestinal promou la replicació del virus entèric i la patogènesi sistèmica. Ciència 2011, 334, 249–252. [Ref creuat]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK La unió de lipopolisacàrids bacterians millora l'estabilitat del virió i promou l'aptitud ambiental d'un virus entèric. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [Ref creuat]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) bloqueja de manera eficient la transmissió de norovirus en un model de ratolí. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH adhesin de fimbriae tipus 1 és un potent inductor de respostes antimicrobianes innates que requereix senyalització de TLR4 i interferó tipus 1. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [Ref creuat]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Filament flagel·lar bacterià: una nanoestructura multifuncional supramolecular. Int. J. Mol. Ciència. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vacunes contra la gastroenteritis, progrés actuals i reptes. Gut Microbes 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Infecció viral. Prevenció i cura de la infecció per rotavirus mitjançant la producció mediada per TLR5/NLRC4-d'IL-22 i IL-18. Ciència 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT El receptor de flflagellina citosòlica NLRC4 protegeix els ratolins contra els reptes mucosos i sistèmics. Immunol de la mucosa. 2012, 5, 288–298. [Ref creuat]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Interferència viral depenent del temps entre el virus de la grip i el coronavirus en la infecció de cèl·lules epitelials de les vies respiratòries porcines diferenciades. Virulència 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. El zinc és un important senyal interregne entre l'hoste i el microbi. Veterinària. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Efectes de la infecció del virus de la pseudoràbia intranasal AH02LA sobre la comunitat microbiana i l'estat immune a l'íleon i el còlon dels garrins. Virus 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interaccions de microorganismes comensals i patògens amb la barrera de la mucosa intestinal. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [Ref creuat]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Ús de sistemes de models diversos per definir les defenses epitelials intestinals a les infeccions virals entèriques. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [Ref creuat]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Valent, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Regulació mediada per receptors xenobiòtics de la funció de barrera intestinal i la immunitat innata. Nucl. Recepció. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH L'expressió del receptor de cèl·lules hoste regulada proporciona un vincle entre l'adhesió bacteriana i la malaltia respiratòria crònica? J. Trad. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Com els patògens bacterians virals i intracel·lulars reprogramen el metabolisme de les cèl·lules hoste per permetre la seva replicació intracel·lular. Davant. Cèl·lula. Infectar. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Bedoll, EW; Covert, MW El virus és un enginyer metabòlic. Biotecnologia. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; Rei, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Cèl·lules del tracte intestinal humà mapejades a través de l'espai i el temps. Natura 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Hort, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. El tropisme per a les cèl·lules tuft determina la promoció immune de la patogènesi del norovirus. Ciència 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) cells: importants llocs d'immunovigilància a l'epiteli intestinal. Immunol de la mucosa. 2013, 6, 666–677. [Ref creuat]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Una nova vacuna de la mucosa dirigida a les cèl·lules M del pegat de Peyer indueix respostes protectores d'IgA específiques de l'antigen. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [Ref creuat]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. El transport d'antigens depenent de cèl·lules microplegades alleuja la colitis infecciosa induint la immunitat cel·lular específica de l'antigen. Immunol de la mucosa. 2020, 13, 679–690. [Ref creuat]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Hivern, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Les cèl·lules de Paneth segreguen lisozima mitjançant autofàgia secretora durant la infecció bacteriana de l'intestí. Ciència 2017, 357, 1047–1052. [Ref creuat]