Efectes beneficiosos dels suplements cetogènics exògens sobre els processos d'envelliment i les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat, part 1

Resum:

L'esperança de vida dels humans ha augmentat contínuament fins als nostres dies, però el seu estat de salut (esperança de salut) no s'ha millorat en una mesura similar. Per disminuir l'enorme càrrega mèdica, econòmica i psicològica que es deriva d'aquesta discrepància, es necessita una millora de l'esperança de salut que comporta retardar tant els processos d'envelliment com el desenvolupament de malalties relacionades amb l'edat, allargant així la vida útil.

L'esperança de vida és el temps que una persona pot sobreviure en aquest món, i es veu afectada per molts factors, com els gens, la dieta, els hàbits de vida, etc. La memòria és una de les capacitats més importants del cervell humà. Ens pot ajudar a obtenir informació, registrar fragments de vida i prendre decisions correctes. Hi ha relació entre tots dos?

Els estudis han trobat que efectivament hi ha una relació entre l'esperança de vida i la memòria. A mesura que les persones envelleixen, la seva esperança de vida disminueix gradualment. Tanmateix, si poden mantenir un cert nivell de salut, com fer exercici i mantenir uns bons hàbits alimentaris, també s'allargarà la seva esperança de vida. De la mateixa manera, la memòria de les persones disminueix gradualment a mesura que envelleixen. Però si poden prendre mesures per millorar les seves habilitats de memòria, el seu cervell es mantindrà jove i flexible.

Com dèiem, la relació entre esperança de vida i memòria és complexa, però hi ha un vincle. Tot i que les persones no poden determinar els seus gens o l'esperança de vida, poden millorar la seva salut i memòria mitjançant els seus esforços. Per exemple, fer exercici, mantenir bons hàbits de son i menjar més fruites i verdures fresques poden ajudar a millorar la salut general i la funció cerebral. A més, l'exercici regular del cervell, l'aprenentatge de noves habilitats i coneixements, la participació en activitats socials, etc. també poden ajudar a millorar la memòria.

En resum, hi ha un vincle entre l'esperança de vida i la memòria, però no és absolut. Independentment de la durada de l'esperança de vida, hem d'estimar cada dia de la vida i millorar el nostre índex de salut i felicitat mitjançant un estil de vida saludable i una actitud positiva. Gaudim junts del meravellós viatge de la vida! Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Així, el desenvolupament de noves eines terapèutiques per pal·liar els processos d'envelliment i les malalties relacionades i augmentar l'esperança de vida és un tema d'interès creixent. Està àmpliament acceptat que la cetosi (augment dels nivells de cetona en sang, per exemple, -hidroxibutirat) pot generar efectes neuroprotectors.

Els efectes neuroprotectors evocats per la cetosi poden conduir a una millora de l'estat de salut i retardar tant l'envelliment com el desenvolupament de malalties relacionades mitjançant la millora de la funció mitocondrial, efectes antioxidants i antiinflamatoris, acetilació d'histones i no histones, -hidroxibutirilació d'histones, modulació dels sistemes de neurotransmissors i ARN. funcions.

S'ha demostrat que l'administració de suplements cetogènics exògens és un mètode eficaç per induir i mantenir un estat saludable de cetosi nutricional. En conseqüència, els suplements cetogènics exògens, com les cetonessals i els èsters de cetònics, poden mitigar els processos d'envelliment, retardar l'aparició de malalties associades a l'edat i allargar la vida útil a través de la cetosi.

Aquesta revisió pretén resumir les principals característiques dels processos d'envelliment i determinades vies de senyalització en associació amb influències beneficioses (putatives) de la cetosi evocada per suplements cetogènics exògens sobre la vida útil, els processos d'envelliment, les malalties neurodegeneratives més comunes (malaltia d'Alzheimer, malaltia de Parkinson i amiotròfica lateral). esclerosi), així com alteracions de les funcions d'aprenentatge i memòria.

Paraules clau: suplement cetogènic; cetosi; envelliment; esperança de vida; malaltia neurodegenerativa; aprenentatge; memòria.

1. Introducció

Els processos d'envelliment produeixen la disminució irreversible de les funcions fisiològiques normals (disminució funcional dependent del temps) i malalties relacionades amb l'edat. S'ha demostrat que diversos gens i factors ambientals poden modular les funcions cel·lulars que condueixen a l'aparició de signes distintius de l'envelliment, com ara la senescència cel·lular, la disfunció mitocondrial, la pèrdua de proteòstasi, l'atrició dels telòmers, la detecció de nutrients desregulada, l'esgotament de les cèl·lules mare i les alteracions epigenètiques [1,2]. ].

Aquests canvis poden generar, per exemple, inflamació crònica i envelliment que comporta un augment del risc de malalties cròniques relacionades amb l'edat, com ara malalties neurodegeneratives (per exemple, la malaltia d'Alzheimer), osteoporosi, malalties cardiovasculars, càncer, diabetis, sarcopènia i osteoartritis [1,2]. S'ha previst un augment mundial de la població d'edat avançada, ja que al voltant del 9% de les persones tenien més de 65 anys el 2019, i s'estimava que el nombre augmentaria fins al 17% aproximadament el 2050 [3,4].

La vida humana augmenta, com a conseqüència d'eines terapèutiques cada cop més efectives i la millora de les condicions de vida, però l'estat de salut dels pacients no millora amb la mateixa intensitat. Així, la prevalença de malalties relacionades amb l'edat, com les malalties neurodegeneratives augmenta contínuament cada any [5,6] i les conseqüències dels processos d'envelliment i les malalties relacionades generen enormes càrregues mèdiques, psicològiques i econòmiques per a la humanitat [7].

Per disminuir les conseqüències negatives dels processos d'envelliment i de les malalties relacionades, mitigant així els seus efectes negatius sobre la salut i l'economia, es van desenvolupar diversos fàrmacs que estan en fase d'assaig clínic.

Per exemple, la rapamicina i els seus anàlegs [8–10], la metformina [11,12], els activadors de la sirtuïna (SIRT) [13,14] i els senolítics (per a l'eliminació de cèl·lules senescents) [15] poden modular els mecanismes d'envelliment i, com a com a conseqüència, augmenta la vida útil i disminueix el risc de malalties relacionades amb l'edat.

Tanmateix, per prevenir, alleujar i retardar els processos i malalties relacionades amb l'edat, per allargar la salut i per millorar la qualitat de vida de la població gran, cal desenvolupar fàrmacs i eines terapèutiques més segures i efectives. Suplements cetogènics exògens ( EKS), com els èsters de cetònica (KEs, per exemple, R,S-1,3-dièster de butandiol-acetoacetat), sals de cetona (KS, per exemple, hidroxibutirat de Na+/K{+- -/ HBmineral sal), i els triglicèrids de cadena mitjana (olis MCT/MCT que contenen, per exemple, aproximadament un 60% de triglicèrid caprílic i un 40% de triglicèrid capric) s'han demostrat eficaços quan s'utilitzen juntament amb una dieta normal per induir i mantenir un augment del nivell de cetona en sang (cetosi). 16–20].

S'ha demostrat que el nivell de cetosi induïda per EKS pot canviar segons l'edat i el gènere [21]. Els cossos cetònics (per exemple, HB i acetoacetat) poden entrar al sistema nerviós central (SNC) mitjançant transportadors de monocarboxilats i es poden utilitzar per a la síntesi d'ATP (adenosina trifosfat) mitjançant el cicle de Krebs a les cèl·lules cerebrals [22–25]. S'ha demostrat que els EKS poden generar cetosi terapèutica ràpida (0.5-6 h després de l'administració) i lleu a moderada [19,26-29] (uns 1-7 mM) [30,31].

Per mantenir la terapèutica que condueixi a resultats positius, l'administració de diferents quantitats d'EKS s'ha de repetir durant diversos dies o fins a diversos mesos, depenent de la malaltia, la dosi i el tipus d'EKS. Per exemple, l'administració de 30 g de beguda MCT/dia durant 6 mesos i 75 gKE/dia durant 4 setmanes va ser capaç d'evocar efectes beneficiosos en pacients amb deteriorament cognitiu lleu i diabetis tipus 2, respectivament [32,33].

Tanmateix, s'ha suggerit que no només aquests, sinó altres EKS poden ser precursors de cossos cetònics efectius i segurs per al tractament de malalties en humans mitjançant l'augment dels nivells d'HB (cetosi) [29,32,34,35]. S'ha demostrat que els EKS són ben tolerats i segurs (amb efectes adversos lleus, si n'hi ha) [19,26,28,29,33,36]. A més, l'administració d'EKS pot eludir les restriccions dietètiques i els efectes adversos de les dietes cetogèniques (per exemple, nefrolitiasi, restrenyiment i hiperlipidèmia) [37]. Per tant, l'administració d'EKS pot ser una teràpia metabòlica alternativa segura i eficaç a la dieta cetogènica.

També s'ha demostrat que l'administració de terapeuticketosi generada per EKS pot evocar efectes beneficiosos sobre les malalties del SNC [34,38,39]. Per exemple, els olis KE, KS i MCT poden evocar efectes anticonvulsius i antiepilèptics [36,40-42], influència ansiolítica [26,43,44], regeneració de lesions del sistema nerviós [45] i alleujar els efectes neurodegeneratius. malalties (com la malaltia d'Alzheimer) [41,46–48].

Aquests efectes beneficiosos es van induir probablement a través d'efectes neuroprotectors provocats per la cetosi, per exemple, per la millora de les funcions mitocondrials, l'augment dels nivells d'ATP, la disminució dels processos inflamatoris i la disminució de l'estrès oxidatiu [23,24,34,49,50]. A més, els cossos cetònics poden modular els processos d'envelliment, allargant així la vida útil i retardant el desenvolupament de malalties relacionades amb l'edat, com les malalties neurodegeneratives.

S'ha demostrat que no només les dietes cetogèniques, sinó també l'administració d'EKS poden augmentar i mantenir els nivells de cossos cetònics en sang [19,26–29], els quals els cossos cetònics, com l'HB, poden promoure efectes anti-envelliment [35,51,52] . A més, es va demostrar que l'HB, com a molècula de lligand endògena, pot activar el receptor 2 d'àcid hidroxicarboxílic (HCAR2 o GPR109Areceptor) [53,54]. Els receptors HCAR2 s'expressen no només als macròfags sinó també a les cèl·lules cerebrals, principalment a la microglia, així com als astròcits i les neurones [54–56].

Així, la molècula HB mitjançant, per exemple, els receptors HCAR2 pot modular no només processos fisiològics sinó també fisiopatològics del cervell que estan connectats amb l'envelliment i les malalties neurodegeneratives [55,57,58]. Segons la literatura, un augment del nivell d'HB pot ser el principal factor que contribueix als efectes beneficiosos sobre l'envelliment, la vida útil i les malalties relacionades amb l'edat després de l'administració d'EKS. De fet, s'ha demostrat que HB va disminuir el fenotip secretor associat a la neescència (SASP) dels mamífers [59] i va allargar la vida útil de C. elegans [60].

En conseqüència, en aquest document de revisió, ens vam centrar en els efectes d'alleujament generats per HB. Tot i que l'evidència limitada dóna suport a la influència alleujant dels EKS en la vida útil, els processos d'envelliment i les malalties del SNC relacionades, podem plantejar la hipòtesi que l'augment del nivell d'HB en sang evocat per EKS pot modular (alleujar) els processos d'envelliment i millorar els símptomes de les malalties relacionades amb l'edat mitjançant els seus efectes neuroprotectors. per tant, pot retardar tant l'envelliment com el desenvolupament de malalties relacionades i allargar la vida útil.

Aquesta revisió analitza les característiques de l'envelliment i els putatius mecanismes moleculars anti-envelliment (vias) pels quals els EKS poden exercir els seus efectes beneficiosos sobre la vida, la salut, l'envelliment, les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat més comunes (malaltia d'Alzheimer, malaltia de Parkinson i amiotròfica lateral). esclerosi), així com l'aprenentatge i la memòria.

2. Característiques principals dels processos d'envelliment

S'ha demostrat que l'envelliment és el factor de risc més comú per a l'aparició de malalties neurodegeneratives [2]. De fet, a mesura que augmenta l'esperança de vida dels humans, cada vegada més persones pateixen diferents tipus de malalties neurodegeneratives, com la malaltia d'Alzheimer [61].

A més, s'ha demostrat que el desenvolupament i la incidència de les malalties neurodegeneratives més comunes, la malaltia d'Alzheimer (p. ex., caracteritzada per una acumulació de Tau extracel·lular senil, amiloide-/A i embulls/hiperfosforilats i malplegats de Tau al cervell; deteriorament de l'aprenentatge i la memòria), Malaltia de Parkinson (p. ex., caracteritzada per l'acumulació de -sinucleïna i la pèrdua de neurones dopaminèrgiques; tremolors i rigidesa muscular) i esclerosi lateral amiotròfica (p. ex., acumulació de proteïna 43 d'unió a l'ADN TAR; degeneració progressiva de les neurones motores i defectes motors; debilitat muscular) es promouen per l'envelliment [6,62–64].

També s'ha demostrat que els distintius de l'envelliment, com la reducció de la longitud dels telòmers i/la inestabilitat orgenòmica, les alteracions epigenètiques, la disfunció mitocondrial, la senescència cel·lular, la pèrdua de proteòstasi, els canvis en l'activitat de les vies de detecció de nutrients i la comunicació intercel·lular, així com l'esgotament de les cèl·lules mare poden Es pot detectar en la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson i l'esclerosi lateral amiotròfica.

Tanmateix, en l'esclerosi lateral amiotròfica, la reducció de la longitud dels telòmers, la inestabilitat genòmica, la senescència cel·lular i els canvis en la comunicació intercel·lular poden ser els principals factors que contribueixen [63,64]. Així, en aquest capítol, caracteritzem breument les principals característiques de l'envelliment i la seva connexió amb el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat esmentades anteriorment.

A més, a partir de la literatura (p. ex., administració i efectes de fàrmacs xenomòrfics i restricció de calories) presentem les principals vies de senyalització que contribueixen a la modulació dels processos d'envelliment, cosa que suggereix que la inhibició o l'activació d'aquestes vies es pot utilitzar no només per retardar l'envelliment sinó també per a les neurodegeneratives relacionades. malalties, millorar les funcions d'aprenentatge i de memòria deteriorades, així com afavorir la vida útil.

2.1. Vies de detecció de nutrients

Els canvis en l'activitat de les vies de detecció de nutrients poden tenir un paper en l'envelliment i el desenvolupament de malalties relacionades amb l'edat. S'ha demostrat que la restricció calòrica i el dejuni poden atenuar l'envelliment, ampliar la vida útil, generar efectes neuroprotectors i prevenir malalties relacionades amb l'edat mitjançant la via de detecció d'energia (nutrients) insulina/factor de creixement similar a la insulina (IGF) 1 (IIS), AMP (monofosfat d'adenosina) serina-treoninaproteïna quinasa activada (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) i factor transcripcional FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Estudis anteriors mostren que la restricció calòrica pot disminuir els nivells d'IGF, insulina, glucosa i aminoàcids, mentre que augmenta els nivells de NAD + (nicotinamida adenina dinucleòtid) i AMP (figura 1).

Aquestes alteracions són detectades per la via (i) IIS, activada per l'augment dels nivells d'IGF i glucosa; (ii) AMPK, que detecta estats de baixa energia mitjançant nivells d'AMP augmentats; (iii) SIRT1, que també detecta estats de baixa energia mitjançant un augment dels nivells de NAD+ (proteïna desacetilasa dependent de NAD+-); i (iv) objectiu mecanicista de rapamicina (mTOR), que detecta nivells elevats d'aminoàcids que condueixen a resistència a l'estrès, metabolisme oxidatiu, reparació millorada de l'ADN, estabilitat epigenètica i augment de la longevitat [69–71].Nutrients 2021, 13, {{7} }} de 38Os) [65–68].

Estudis anteriors mostren que la restricció calòrica pot disminuir els nivells d'IGF, insulina, glucosa i aminoàcids, mentre que augmenta els nivells de NAD + (nicotinamida adenina dinucleòtid) i AMP (figura 1).

Aquestes alteracions són detectades per la via (i) IIS, activada per l'augment dels nivells d'IGF i glucosa; (ii) AMPK, que detecta estats de baixa energia mitjançant nivells d'AMP augmentats; (iii) SIRT1, que també detecta estats de baixa energia mitjançant un augment dels nivells de NAD+ (proteïna desacetilasa dependent de NAD+-); i (iv) objectiu mecanicista de rapamicina (mTOR), que detecta nivells elevats d'aminoàcids que condueixen a resistència a l'estrès, metabolisme oxidatiu, reparació millorada de l'ADN, estabilitat epigenètica i augment de la longevitat.

La reducció de l'activitat de les vies d'IIS pot allargar la vida útil [72], similar a l'augment de la vida útil evocat per l'inhibidor mTORinhibidor de rapamicina [9]. També es va demostrar que la disminució de la senyalització d'IIS va reduir la toxicitat mediada per l'agregació de l'A 1–42 (pèptid amiloide 1–42), cosa que suggereix que la disminució de la senyalització d'insulina pot ser protectora contra l'agregació anormal de proteïnes en malalties neurodegeneratives, com la malaltia d'Alzheimer. [73].

A més, mTOR (una proteïna quinasa serina/treonina) és el principal regulador del creixement cel·lular i l'acumulació de massa, que conté complexos mTORC1 i mTORC2 [6]. mTORC1 pot integrar senyals de nutrients, factors de creixement, energia i nivells d'oxigen per promoure la proliferació i el creixement cel·lular (p. ex., millora del metabolisme energètic/glucòlisi i nucleòtids, proteïnes, així com la síntesi de lípids i inhibició del catabolisme/autofàgia) [74,75] ( Figura 1).

De fet, per exemple, mTORC1 admet la síntesi de proteïnes per fosforilació de molècules S6K1 (proteïna ribosòmica S6 cinasa 1) i 4EBP1 (factor d'iniciació de traducció eucariota 4E proteïna d'unió 1), processos que poden ser activats per Akt cinasa (proteïna quinasa B) [6,75, 76] (Figura 1).

A més, mTORC1 pot suprimir l'autofàgia mitjançant la inhibició d'ULK1 (Uncoordinated/Unc-51-com la cinasa 1) que impedeix els processos de manteniment de l'homeòstasi cel·lular (p.

Així, la inhibició dels efectes de mTORC1 sobre l'autofàgia pot ser una eina important per disminuir els processos que depenen de l'edat (marcadors d'envelliment, com ara la pèrdua de proteòstasi) i promoure la longevitat [6] (Figura 1). També es va demostrar que mTORC2 té un paper en la reorganització del citoesquelet (connectat amb el creixement cel·lular) i la modulació de la supervivència cel·lular [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com