Efectes beneficiosos dels suplements cetogènics exògens sobre els processos d'envelliment i les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat Part 2

Els SIRT i l'AMPK també tenen un paper en la modulació de la vida útil. L'activació de les vies mediades per AMK per nivells d'energia baixos té un paper en la inhibició de la producció de glucosa, l'augment de l'activitat de la beta-oxidació (crema de greixos) i la promoció de les funcions mitocondrials i la biogènesi mitocondrial [79, 80] (Figura 1).

Com a principals productors d'energia dins de la cèl·lula, els mitocondris tenen un impacte que va molt més enllà. En els darrers anys, cada cop més estudis han demostrat que la funció dels mitocondris està estretament relacionada amb la nostra capacitat cognitiva i memòria. Aquesta connexió ofereix una nova manera d'entendre millor i prevenir el deteriorament cognitiu i la pèrdua de memòria.

El paper dels mitocondris va més enllà de la reproducció i el manteniment de la funció cel·lular. Les noves investigacions mostren que els mitocondris són crucials per regular el metabolisme cel·lular, reduir el dany cel·lular i mantenir la salut. La seva connexió amb la memòria, les habilitats cognitives i més prové del seu paper crític en el procés de subministrament d'energia a les cèl·lules. Les cèl·lules cerebrals es troben en un estat d'alt consum energètic i requereixen una gran quantitat d'energia per mantenir les activitats metabòliques normals. Un subministrament d'energia insuficient afectarà la supervivència i la funció de les neurones, donant lloc a problemes com la pèrdua de memòria i el deteriorament cognitiu.

La funció dels mitocondris es veu afectada per una varietat de substàncies i activitats vitals. Per exemple, l'exercici i la pèrdua de pes afavoreixen la proliferació i el funcionament eficient dels mitocondris. Una nutrició adequada i una major ingesta d'aliments rics en antioxidants també poden millorar l'eficiència del treball mitocondrial i reduir el dany cel·lular.

Tot i que la funció mitocondrial està relacionada amb la nostra memòria i capacitats cognitives, no totes les condicions afecten negativament els mitocondris. Evitar l'estrès excessiu, reduir la contaminació de l'aire i aprendre a regular les emocions positives també estan estretament relacionats amb la salut mitocondrial.

En resum, els mitocondris estan íntegrament vinculats a la nostra memòria i capacitats cognitives. Mantenir uns bons hàbits de vida i cuidar el teu cos i la teva salut ajudarà a mantenir la salut mitocondrial i avançar cap a la salut mental. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

AMPK exerceix el seu efecte sobre el metabolisme energètic mitjançant la fosforilació de, per exemple, (i) ACC (acetil-CoA carboxilasas), com ACC1, la qual inhibició d'ACC1 condueix a la millora de l'oxidació dels àcids grassos/oxidació mitocondrial i la supressió de la lipogènesi; i (ii) el factor de transcripció SREBP1 (proteïna 1 d'unió a l'element regulador de l'esterol).

L'efecte inhibidor de l'AMPK provoca una reducció de la síntesi d'àcids grassos [80]. Es va suggerir que l'activació d'AMPK pot ser un objectiu terapèutic anti-envelliment prometedor, per exemple, mitjançant la millora de la disfunció mitocondrial. L'activació de l'AMPK no només disminueix l'activitat de les vies anabòliques i l'augment de l'activitat de les vies catabòliques que condueixen a un augment de l'activitat de les vies generadores d'energia (ATP) i una disminució dels processos de consum d'energia (ATP), sinó que també augmenta la vida útil en pacients diabètics [79]. ,80].

A més, un augment de l'activitat de l'AMPK disminueix l'expressió de citocines proinflamatòries, per tant, la modulació de la comunicació intercel·lular (figura 1) mitjançant la inhibició dels productes finals de glicació avançada (AGEs) va provocar un augment del nivell del factor de transcripció NF-κB (factor nuclear de llum-kappa). potenciador de la cadena de cèl·lules B activades) ARNm i proteïnes [81].

Tanmateix, l'activació d'AMPK pot suprimir la inflamació mitjançant l'inductor de la resposta inflamatòria NF-κB per altres vies, per exemple, mitjançant la activació de l'activitat inhibidora de SIRT1, PGC-1 (receptor activat per proliferador de peroxisomes / coactivador PPAR 1), FOXO i p53( proteïna supresora de tumors del factor de transcripció 53) a la senyalització NF-κB o mitjançant la inhibició de l'estrès ER (reticle endoplasmàtic) de l'activador de NF-κB i l'estrès oxidatiu [82]. A més, l'AMPK pot augmentar l'activitat de PGC-1 no només directament (per fosforilació, abans de la desacetilació posterior de PGC1- per SIRT1) [83] sinó també mitjançant la detenció de l'efecte inhibidor de PGC{-1 de mTORC1 [66 ] (Figura 1).

També s'ha demostrat que la restricció calòrica pot exercir el seu efecte sobre la vida útil durant els SIRT [84], per la qual cosa els SIRT es consideren factors anti-envelliment putatius. Els SIRT, com SIRT1 i SIRT3 poden detectar nivells d'energia baixos mitjançant la detecció d'alts nivells de NAD+. Els SIRT són histones desacetilases HDAC de classe III, els quals enzims utilitzen el coenzim NAD + per eliminar grups acil de proteïnes, com ara residus d'acetil-lisina d'histones i no. -histones, com ara PGC-1, FOXOs, p53 i NF-κB [69,85].

En cas de privació de nutrients (restricció calòrica), el nivell d'una desacetilasa SIRT1 sensible a nutrients és elevat (que, per exemple, augmenta la producció de glucosa hepàtica mitjançant PGC-1), però el seu nivell es redueix per la sobrealimentació [86, S'ha demostrat que l'activació (sobreexpressió) de SIRT1 pot augmentar la vida útil i tenir un paper alleujant en tots els processos relacionats amb l'edat (signes distintius) (Figura 1) i diverses malalties, com les malalties neurodegeneratives [88–90]. De fet, es va trobar que l'expressió SIRT1 disminuïa amb l'edat, per exemple al cervell [91].

A més, també es va demostrar que un nivell reduït de SIRT1 a la microglia pot conduir a un declivi cognitiu (dèficits de memòria mediat per Tau) en l'envelliment i la neurodegeneració mitjançant la regulació de la IL-1 (interleucina-1) [91]. També es va demostrar que la restricció calòrica pot atenuar la progressió de la malaltia d'Alzheimer, per exemple, disminuint l'acumulació de placa A [92] i promovent la longevitat i l'envelliment saludable [93] probablement mitjançant l'activació de SIRT1 [93–95], mentre que una ingesta calòrica més alta pot augmentar el risc. del desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer [96].

La reducció dels nivells de SIRT1 també es va demostrar a l'escorça parietal en pacients amb malaltia d'Alzheimer, que es va associar amb l'acumulació d'A i Tau [97], mentre que l'activació de SIRT1 pot suprimir l'agregació de sinucleïna [98]. S'ha demostrat que la neuroprotecció evocada per SIRT1-pot evocar no només una disminució de l'excitotoxicitat i la neurodegeneració [99.100], sinó també una millora de l'esperança de salut i una allargada de la vida útil probablement mitjançant l'activació de PGC-1 (regulació de la biogènesi mitocondrial) (Figura 1) i FOXO (que milloren la resposta a l'estrès mitjançant l'autofàgia, la resistència a l'estrès oxidatiu i el dany a l'ADN i la capacitat de FOXO30 per induir l'aturada del cicle cel·lular), així com la inhibició de p53 (regulació de l'apoptosi i cicle cel·lular) i SREBP1 (regulació del metabolisme dels lípids). ) activació [6,88,101,102].

Aquestes vies poden conduir a alleujar efectes en malalties neurodegeneratives, com la malaltia d'Alzheimer i l'esclerosi lateral amiotròfica mitjançant, per exemple, la desacetilació (i activació) generada per SIRT1-de PGC-1 [94].

S'ha demostrat que SIRT1 pot inhibir l'envelliment cel·lular mitjançant p53 (la desacetilació, inhibint així tant p53 com la seva activitat proapoptòtica) [103] i pot modular el desenvolupament (destí) de les cèl·lules progenitores neuronals [104]. També es va demostrar que el nivell de NAD + cel·lular va disminuir amb l'edat (evocat, per exemple, per danys acumulats a l'ADN durant l'envelliment) que condueix a una disminució de l'activitat SIRT, disfunció mitocondrial [88,105] i desenvolupament de malalties relacionades amb l'edat, com les malalties neurodegeneratives [106]. En conseqüència, les eines terapèutiques, com l'administració de diferents fàrmacs i teràpies metabòliques, que augmenten els nivells de NAD+ poden provocar efectes alleujadors sobre processos i malalties relacionades amb l'envelliment, així com promoure la longevitat [6,106] (Figura 1).

També es va demostrar que la mutació, la manca de variants genètiques o la inactivació del receptor d'insulina/IGF-1, així com la restricció calòrica (inhibició de la senyalització d'insulina/IGF{-1) (figura 1), allarga la vida útil, no només en diferents animals, com ara ratolins, però també inhumans [6,107,108] mitjançant la via PI3K (fosfatidil inositol-3-quinasa)/Akt/FOXOs que promou la defensa de l'estrès.

En aquestes condicions (p. ex., disminució del nivell d'insulina provocada per la restricció calòrica), els FOXO no fosforilats es poden transportar al nucli per promoure la transcripció de diversos gens (és a dir, la seva fosforilació impedeix la seva translocació al nucli) que condueix a una major resistència a l'estrès, aturada del cicle cel·lular, danys. reparació i augment de la longevitat (esperança de vida) [72,109].

2.2. Escurçament dels telòmers i inestabilitat del genoma

La longitud reduïda de les seqüències de ribonucleoproteïnes repetitives als extrems distals dels cromosomes eucariotes (telòmers) durant la divisió cel·lular es va demostrar durant l'envelliment fisiològic ("natural") dels mamífers [110].

Tanmateix, si la longitud dels telòmers és massa curta, pot causar danys a les molècules d'ADN, senescència cel·lular, disfuncions mitocondrials (disminució de la biogènesi i les funcions mitocondrials, així com un augment del nivell de ROS/espècies d'oxigen reactives mitjançant la repressió p53-evocada de PGC). -1 / ), i la inflamació que provoca l'envelliment [110–112]. També es va suggerir que l'activació de l'activitat de la telomerasa no només millora el temps de supervivència i augmenta la vida útil dels mamífers [3,113], sinó que també pot ser favorable per al desenvolupament de cèl·lules canceroses (per una disminució de la senescència i la immortalització) [2,114].

Així, la senescència evocada per telòmers més curts i baixa (si n'hi ha) activitat telomerasa pot prevenir la tumorigènesi almenys en animals amb llarga vida útil [2]. També es va suggerir que la telomereatrició pot tenir un paper en el desenvolupament de malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat, com la malaltia d'Alzheimer [111]. AMPK i SIRT1 poden atenuar l'escurçament dels telòmers relacionats amb l'edat mitjançant PGC -1 (Figura 1), cosa que suggereix el paper beneficiós de l'activació d'AMPK/SIRT1 en malalties neurodegeneratives [115].

No només l'escurçament dels telòmers, sinó també l'aneuploïdia cromosòmica, les mutacions somàtiques i les mutacions de còpia poden tenir un paper en el dany de l'ADN [116]. A més, els defectes dels mecanismes de reparació de l'ADN (com la reparació de l'excisió de bases), la mutació de l'ADN mitocondrial i les perturbacions de la làmina nuclear també poden generar inestabilitat del genoma (acumulació de danys genètics), disfunció cel·lular i envelliment mitjançant la senescència [63,117–119], que els processos poden evocar. (o tenir un paper en) malalties relacionades amb l'edat [78].

De fet, el dany a l'ADN pot desencadenar l'aparició de malalties neurodegeneratives, com la malaltia de Parkinson i l'esclerosi lateral amiotròfica [120]. Els canvis en la integritat i l'estabilitat de l'ADN es poden evocar tant per efectes exògens (per exemple, per agents químics, físics i biològics) com per influències endògenes (per exemple, per un augment del nivell de ROS i errors de replicació de l'ADN) [118].

SIRT1 té una influència positiva en la reparació de l'ADN i, per tant, la inestabilitat genòmica (figura 1), cosa que suggereix alleujar l'efecte de l'activació de SIRT1 en malalties neurodegeneratives [115].

2.3. Alteracions epigenètiques

L'epigenoma conté interruptors moleculars mitjançant els quals els gens es poden activar o inhibir durant tota la vida [121]. Es va demostrar que les alteracions epigenètiques, com ara els canvis en els patrons de metilació de l'ADN (que la metilació és inversament proporcional a l'activació del gen), la remodelació de la cromatina, l'expressió d'ARN no codificants i les modificacions d'histona postraduccionals també poden promoure processos d'envelliment [78,122].

Per exemple, s'ha demostrat que la (hiper)metilació de les seqüències promotores dels gens (i, en general, de l'ADN) pot conduir al silenciament de gens relacionats, per exemple, amb l'apoptosi [123], mentre que la hipometilació de l'ADN promou l'activació del gen [124,125]. També es va demostrar que els canvis en el patró de metilació de l'ADN (hipermetilació o hipometilació) per edat poden ser importants en el mecanisme de l'envelliment [126] i utilitzats com a rellotge d'envelliment (p. ex., es va demostrar un vincle entre la metilació de metilcitosina/ADN i l'edat) [125,127] ].

Es va observar tant la disminució global de la metilació de l'ADN (que la hipometilació pot induir la inestabilitat genòmica associada a l'edat i la pèrdua de la integritat dels telòmers) com la hipermetilació específica del lloc de les seqüències promotores per edat [122–124,128]. Un estudi anterior va demostrar que la hipometilació induïda per l'edat es va corregir mitjançant la restricció calòrica [129].

S'ha suggerit que la restricció calòrica pot regular a l'alça la transcripció de SIRT1 provocant un augment de la desacetilació d'histones i la metilació de l'ADN, els quals poden compensar la disminució tant de l'activitat de SIRT1 com de la metilació de l'ADN, així com un augment de la histonacetilació per edat i augment de la vida útil. (per exemple, mitjançant el manteniment d'un patró adequat de metilació de l'ADN i l'estabilitat genòmica) [90,130] (Figura 1).

Les histones acetiltransferases (HAT) poden unir grups acetils a les histones, provocant un augment de la càrrega positiva i l'atenuació de la interacció amb l'ADN i, per tant, millorar la transcripció de l'ADN. Per contra, HDACscan eliminar grups acetils de les histones, la qual cosa augmenta la interacció entre les histones i l'ADN donant lloc a una disminució de la transcripció.

En conseqüència, els antagonistes dels HDAC poden facilitar la transcripció de l'ADN [131,132]. A partir d'aquests resultats anteriors, l'expressió de gens es pot bloquejar (silenciar) no només mitjançant la metilació de l'ADN (per exemple, la metilació de seqüències promotores de gens), sinó també la desacetilació d'histones, que el silenciament continu dels gens pot ser un factor important en l'envelliment progressiu [123]. ].

A més, la metilació i desmetilació d'histones (per histona metil transferases i desmetilases) i l'acetilació i desacetilació d'histones (per HAT i HDAC) poden modular la vida útil, l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat [124,133,134]. Per exemple, la desacetilació evocada SIRT1-de Nk2 homeobox 1 pot allargar la vida útil i retardar els processos d'envelliment en ratolins [133]. S'ha demostrat que els inhibidors de les HDAC (HDAC de classes I, II i IV), com la tricostatina A, poden ser efectius en el tractament de malalties neurodegeneratives i en l'extensió de la vida útil [135,136].

A més, els inhibidors de l'HDAC van disminuir la mort de les neurones motores, van millorar el rendiment motor, van augmentar el temps de supervivència i van donar lloc a l'extensió de la vida en un model de ratolins d'esclerosi lateral amiotròfica [137], van restaurar l'aprenentatge de la por, van disminuir l'acumulació d'A i van millorar el rendiment cognitiu en models de ratolí. de la malaltia d'Alzheimer [138,139] i va generar neuroprotecció en un model de malaltia de Parkinson [140].

També es va suggerir que els miRNAs (microRNAs; una classe de petits ARN silenciadors no codificants, que tenen un paper en la regulació de la traducció de l'ARNm) poden promoure la longevitat i tenir un paper tant en la neurodegeneració com en les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat [141,142]. Per exemple, la regulació de l'hipocamp de miR-181 i la disminució relacionada de l'expressió SIRT1 i, com a resultat, es va demostrar la reducció de la plasticitat sinàptica en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer [143].

Com a resposta a danys greus i persistents a l'ADN (p. ex., per estrès oxidatiu), la poli(ADP-ribosa)-polimerasa activada -1 (PARP-1) afegeix unitats d'ADP-ribosa a les histones que condueixen a la promoció de La relaxació de la cromatina [144], millora la PARilació (generant polímers PAR com a efecte epigenètic) als llocs de dany a l'ADN (alteració) [63] i indueix la mort de les cèl·lules neuronals mitjançant la modulació de l'expressió gènica i la disfunció mitocondrial [145].

A més, es va demostrar l'excés d'activació de PARP1 en l'envelliment i les malalties neurodegeneratives que van donar lloc a una disfunció mitocondrial, neuroinflamació, ions i desregulació de l'autofàgia (i mitofagia; per exemple, mitjançant l'activació de mTOR) [144,146]. Per exemple, PARP1 millora la inflamació mitjançant NF-κB, disminueix el nivell de NAD + i l'activitat SIRT1 i té un paper en l'escurçament dels telòmers i, com a conseqüència, millora la senescència, provocant neurodegeneració i reducció de la vida útil [144,146,147]. A mesura que l'activitat SIRT1 disminueix per l'edat [91], en aquesta condició, es pot augmentar tant l'acetilació (activació) de PARP1 com la neuroinflamació evocada per PAPR1-. Tanmateix, per mantenir les seves funcions mitjançant la preservació dels nivells de NAD +, SIRT1 és capaç de desactivar (desacetilar) Parp1 [148].

A més, es va demostrar una expressió augmentada i una activació excessiva de PARP1 en la malaltia de Parkinson, la malaltia d'Alzheimer i l'esclerosi lateral amiotròfica [145,149,150]. Tal com es va demostrar, l'acumulació d'A i -sinucleïna pot generar l'activació de PAPR1 mitjançant, per exemple, un augment del nivell de ROS; per tant, l'activitat PARP1 millorada agreuja els símptomes de la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson mitjançant la promoció de l'agregació A i -sinucleïna, respectivament [145,149].

En conseqüència, la inhibició de PARP1 pot alleujar la neuroinflamació, la desregulació de l'autofàgia i la disfunció mitocondrial inhibint així el desenvolupament de malalties neurodegeneratives relacionades amb la inflamació (edat) (o alleujar els seus símptomes), per exemple mitjançant l'activació de SIRT1 [146,151].

També es va demostrar que un augment del nivell HB pot evocar la regulació gènica epigenètica (postraduccional) mitjançant la -hidroxibutirilació d'histones que resulta en la regulació de l'expressió gènica adaptant així les cèl·lules a una font d'energia cel·lular alterada [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com