Bioactivitat, biodisponibilitat i transformacions de la microbiota intestinal dels compostos fenòlics dietètics: implicacions per a la COVID-19

Correu electrònic de contactetina.xiang@wecistanche.comper a més informació

Des del gener de 2020, Elsevier ha creat un centre de recursos COVID-19 amb informació gratuïta en anglès i mandarí sobre la novel·lacoronavirus COVID-19. El centre de recursos COVID-19 està allotjat a Elsevier Connect, el lloc web de notícies i informació pública de l'empresa.

Elsevier concedeix permís per fer que tota la seva investigació relacionada amb la COVID-19-que estigui disponible al centre de recursos COVID-19, inclòs aquest contingut de recerca, estigui disponible immediatament a PubMed Central i altres dipòsits finançats amb fons públics, com ara l'OMS. Base de dades COVID amb drets de reutilització i anàlisis de recerca sense restriccions en qualsevol forma o per qualsevol mitjà amb reconeixement de la font original. Elsevier concedeix aquests permisos de manera gratuïta mentre el centre de recursos COVID-19 romangui actiu.

Resum

L'esclat de pneumònia misteriosa a finals de 2019 està associat amb un interès generalitzat en recerca a tot el món. Elcoronavirusla malaltia-19(COVID-19) s'adreça a diversos òrgans mitjançant mecanismes inflamatoris, immunològics i redox, i fins ara no s'ha identificat cap fàrmac efectiu per a la seva profilaxi o tractament. L'ús de compostos bioactius dietètics, com els compostos fenòlics (PC), ha sorgit com un enfocament suplementari nutricional o terapèutic putatiu per a COVID-19. En el present estudi, es revisen les dades científiques sobre els mecanismes subjacents a la bioactivitat del PC i la seva utilitat en la mitigació de COVID-19. A més,antioxidant, s'estudien els efectes antivirals, antiinflamatoris i immunomoduladors del PC dietètic. A més, es presenten les implicacions de la digestió sobre els putatius beneficis de la PC dietètica contra la COVID-19 abordant la biodisponibilitat i la biotransformació de la PC per part de la microbiota intestinal. Finalment, els problemes de seguretat i les possibles interaccions farmacològiques del PC i les seves implicacions enCOVID-19es discuteixen les terapèutiques. © 2021 Elsevier Inc. Tots els drets reservats. Paraules clau: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; curcumina; resveratrol; quercetina; Estrès oxidatiu; Inflamació; Sistema immunitari.

1. Introducció

L'esclat de la síndrome respiratòria aguda severa a finals de 2019 ha generat un gran problema de salut a tot el món. La malaltia provocada percoronavirus (COVID-19)es va iniciar a Wuhan (Xina) i s'ha estès per tot el món. Per tant, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) va declarar la malaltia com a pandèmia. Fins al 28 d'abril de 2021, l'OMS va registrar més de 145 milions de casos infectats i el nombre de morts va superar els 3 milions [172]. El patogen, un nou coronavirus 2 de la síndrome respiratòria aguda severa (SARS CoV-2), pertany a una gran família de virus que poden infectar animals i humans, causant malalties respiratòries, gastrointestinals, hepàtiques i neurològiques [168]. El SARS-CoV-2 té una transmissibilitat i infecciositat més alta, però una taxa de mortalitat més baixa, en comparació amb altres coronavirus (CoV), com els que causen la síndrome respiratòria aguda severa (SARS-CoV) i la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS). -CoV) [93].

La majoria de les persones infectades amb SARS-CoV-2-són asimptomàtiques o presenten símptomes lleus, probablement a causa de l'activació del sistema immunitari. No obstant això, la malaltia evoluciona cap a la síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA), complicacions cardíaques agudes, síndromes de disfunció múltiple d'òrgans, xoc sèptic i mort en aproximadament el 20 per cent dels infectats (persones habituals amb alguna comorbiditat) [52]. Es creu que aquestes complicacions estan associades a greusinflamatòriaiestrès oxidatiurespostes induïdes per la replicació viral [175].

Malgrat la gravetat de la malaltia, no hi ha cap teràpia eficaç disponible per millorar els resultats en pacients amb sospita o confirmat.COVID-19. En aquest context, les estratègies nutricionals per reduir el risc o mitigar els símptomes de la COVID- 19 han guanyat una atenció considerable. Com a enfocament complementari no farmacològic, la suplementació dietètica de nutracèutics i probiòtics està fàcilment disponible i no presenta cap o pocs efectes secundaris [66,67]. En aquest sentit, els compostos fenòlics (PC) han sorgit com a terapèutica nutricional o complementària putativa per a COVID- 19 perquè aquests compostos estan associats amb beneficis per a la salut contra diverses patologies [47]. A més, el PC presenta efectes prebiòtics, que influeixen en la microbiota intestinal i atenuen les complicacions gastrointestinals informades a COVID-19. El PC és metabolitzat per la microbiota del còlon i els productes resultants poden ser absorbits a l'intestí i exercir efectes beneficiosos sobre diversos òrgans [149].

Malgrat la literatura existent sobre els efectes de la PC contra diversos virus, només uns quants estudis han demostrat la seva acció contra els CoV [8,98]. Un estudi recent va revisar la capacitat potencial de la PC en la prevenció i la terapèutica de COVID-19 abordant les vies moleculars modulades per la PC [89]. Tanmateix, aquesta revisió no va discutir l'impacte de la digestió i el metabolisme en la biodisponibilitat de PC ni els efectes dels metabòlits de PC derivats de la microbiota intestinal sobre el paper putatiu de la PC enCOVID-19. A més, no es van abordar els problemes de seguretat i les possibles interaccions amb medicaments.

Aquesta revisió resumeix l'evidència actual sobre els mecanismes bioactius de la PC dietètica contra les manifestacions de COVID-19, així com la influència de la biodisponibilitat i les transformacions de la microbiota intestinal en els efectes putatius de la PC. A més, s'han abordat els problemes de seguretat i la interacció del PC dietètic amb els fàrmacs utilitzats per mitigar determinades manifestacions de COVID-19.

2. Mètodes

Les bases de dades PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) i ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) es van utilitzar per cercar articles mitjançant una combinació de termes:coronavirus, COVID-19, SARS, MERS, grip, NF-kB, tempesta de citocines, immunomodulació i compostos fenòlics, antocianines, flavonoides, isoflavones, nutrició, fitoquímics, compostos bioactius iestrès oxidatiu. Com que no es tractava d'una revisió sistemàtica, no es van definir els criteris d'exclusió i inclusió. Es van considerar tots els articles fins al 20 d'agost de 2020 inclòs i es van incloure a la revisió aquells que proporcionaven dades rellevants per a la discussió.

3. Visió general de la infecció per SARS-CoV-2

Els CoV són virus d'ARN envoltats i monocatenaris que infecten una gran varietat d'espècies hoste. Estructuralment, els CoV tenen quatre proteïnes estructurals: espiga (S), membrana, embolcall i nucleocàpsida [181]. La proteïna S media l'entrada del SARS-CoV-2 a la cèl·lula hoste mitjançant la unió al receptor de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2) a les cèl·lules hostes [145]. L'entrada del CoV activa la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2); aquest, juntament amb l'ACE2, és el principal determinant de l'entrada d'aquest virus [145].

La replicació del CoV està mediada per l'ARN polimerasa per produir poliproteïnes. Aquestes poliproteïnes són processades per les proteases virals, la proteasa semblant a la papaïna (PLPro) i la proteasa principal de serina (proteasa semblant a la quimotripsina-3CLPro). A continuació, s'utilitza l'ARN missatger viral (ARNm) per construir proteïnes virals (maduració) que s'alliberen posteriorment [185]. L'helicasa (Nsp13) és un enzim altament conservat en tots els CoV i és crucial per a la replicació viral, el que el converteix en un objectiu prometedor per a les teràpies antivirals [137].

Després de la infecció per SARS-CoV-2, l'augment de la càrrega viral provoca uninflamatòriatempesta de citocines, un alliberament de citocines fora de control, que condueix a una condició hiperinflamatòria a l'hoste [96]. El factor nuclear kappa B (NF-κB) juga un paper important en la regulació de l'expressió d'una multitud de gens implicats amb respostes immunes i inflamatòries [176]. Un cop activada, la via NF-κB també afavoreix la diferenciació de cèl·lules T i B [92,117].

Una de les vies principals per a l'activació de NF-ĸ després de la infecció per CoV és la via de la resposta primària de diferenciació mieloide 88 (MyD88) a través dels receptors de reconeixement de patrons (PRR). Aquesta via indueix una varietat de citocines proinflamatòries, incloses la interleucina (IL) -6 i el TNF- [60,153]. L'ACE2 s'endocita juntament amb el SARS-CoV-2, donant lloc a la reducció de l'ACE2 a les cèl·lules, seguida d'un augment de l'angiotensina II sèrica (Ang II) [61]. Ang II actua com a vasoconstrictor i pro-inflamatòriacitocina mitjançant el receptor Ang II tipus 1 (AT1R). L'eix Ang II-AT1R activa NF-ĸ i indueix el factor de necrosi tumoral (TNF-), el receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) i la forma soluble del receptor IL-6 (SIL-6R) mitjançant desintegració i metaloproteasa 17 (ADAM17) [60,61,153]. Així, com més gran és la càrrega viral, menor és la concentració d'ACE-2 a causa de la unió del virus, que provoca un augment dels nivells d'Ang II al sèrum, activant així la via NF-ĸ. S'ha informat que certs glucocorticoides, com la metilprednisolona, ​​la prednisona i la dexametasona, inhibeixen l'activació de NF-κ i s'utilitzen en el tractament deCOVID-19en diversos països [150]. Així, les substàncies amb aquest mateix mecanisme d'acció serien agents putatius importants per contenir aquesta malaltia.

La sobreproducció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i la privació deantioxidantEls mecanismes són esdeveniments crucials per a la replicació viral i la subsegüent malaltia associada al virus [21,33]. A més, les variacions del pH cel·lular, la disminució dels nivells reduïts de glutatió (GSH) i l'activitat de la família de la NADPH oxidasa (NOX) són esdeveniments importants. La producció de ROS derivada de NOX4- està modulada per ACE2 [21,33]. A més, els radicals lliures, com el radical anió superòxid (O2•–), l'òxid de clor (ClO–), l'òxid nítric (NO) i el peroxinitrit (ONOO–) podrien ser la causa de la mort per pneumònia induïda pel virus [173]. A més, l'estrès oxidatiu es produeix no només a causa de l'alliberament de ROS, sinó també a causa de les citocines prooxidants, com ara TNF- i IL-1, alliberades per l'activació dels fagòcits [141].

Estrès oxidatiuté un paper crucial en la patogènesi deCOVID-19. Perpetua la tempesta de citocines i agreuja la hipòxia, inclosa la disfunció mitocondrial [18]. La interacció entre la ROS i la tempesta de citocines genera un cicle autosostenible entre la tempesta de citocines i l'estrès oxidatiu, que condueix a una fallada multiorgànica en pacients greus amb COVID-19 la condició dels quals progressa cap a sèpsia i xoc [18,173].

El Nrf2-va mediatantioxidantEl sistema és un mecanisme essencial per protegir les cèl·lules de lesions oxidatives. Sota estrès oxidatiu, el factor de transcripció Nrf2 (factor 2 relacionat amb el factor eritroide nuclear 2-) es trasllada al nucli i activa coordinadament els gens citoprotectors contra l'estrès oxidatiu (SO) en unir-se aantioxidantelement responsiu (ARE) a la regió promotora de l'ADN. A més, Nrf2 regula els gens implicats en la immunitat i la inflamació, així com en els mecanismes que afecten la susceptibilitat viral i la replicació d'infeccions respiratòries i no respiratòries [73,79,121,152,39,86].

Un copCOVID-19S'ha demostrat que s'orienta a múltiples òrgans mitjançant mecanismes inflamatoris, immunitaris i redox, els compostos bioactius dietètics que modulen aquests mecanismes podrien ser una alternativa nutricional per controlar la gravetat de la malaltia.

4. Potencial paper del PC en les manifestacions del SARS-CoV-2

El PC té almenys un anell aromàtic amb un o més grups hidroxil units. Segons la seva estructura química, es poden dividir en diverses classes: àcids fenòlics, tanins, lignans, flavonoides, estilbens, cumarines i curcuminoides (material suplementari, fig. S1). Són productes del metabolisme secundari de les plantes, que proporcionen funcions essencials, com ara protegir les plantes contra herbívors i infeccions microbianes, atracció pels pol·linitzadors i animals dispersors de llavors, efectes al·lelopàtics, protecció UV i molècules senyal durant la formació de nòduls arrels fixadors de nitrogen. [56,32]. En la dieta humana, la PC és responsable dels efectes de promoció de la salut a causa del seuantioxidantpropietats antiinflamatòries, immunes i prebiòtiques [151]. L'evidència creixent suggereix que la ingesta modesta a llarg termini de PC pot tenir efectes favorables sobre la incidència de malalties cròniques ([114]; Paquette, 2017; [130]). Malgrat alguns estudis d'intervenció humana sobre l'efecte de la PC per prevenir i possiblement tractarCOVID-19, ja s'ha informat que aquests compostos presenten una activitat antiviral contra la infecció per CoV, així com una fortaantioxidanti propietats antiinflamatòries, cosa que suggereix el seu paper potencial en la mitigació d'aquesta malaltia infecciosa.

4.1. Efecte antiviral del PC contra les infeccions per COV

Un bon agent antiviral hauria d'evitar el creixement de virus a les cèl·lules infectades mitjançant la inhibició de la seva unió, penetració, sense recobriment, replicació del genoma i expressió gènica. La taula 1 resumeix els estudis sobre els efectes antivirals de la PC contra els CoV.

4.1.1. PC de te

El PC és el principal component bioactiu de Camellia sinensis L., les fulles de la qual s'utilitzen per a la preparació de te verd i negre [36]. Recentment s'ha revisat l'activitat antiviral del te verd i el te negre PC en la profilaxi i el tractament de COVID-19 [112].

Els estudis d'acoblament molecular (procediments computacionals per a la recerca de lligands que s'ajustin al lloc d'unió de la proteïna) han revelat {{0}}isoteaflavina-3-gallat, teaflavina-3,3-gallat, i l'àcid tànnic com a inhibidors efectius de 3CLPro (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" que="" suposadament="" afectarien="" la="" replicació="" del="" cov.="" els="" investigadors="" van="" informar="" que="" el="" grup="" gallat="" unit="" a="" la="" posició="" 3'="" és="" important="" per="" a="" la="" interacció="" amb="" 3clpro.="" un="" altre="" estudi="" recent="" in="" silico="" va="" revelar="" la="" forta="" interacció="" del="" galat="" d'epigalocatequina="" (egcg),="" el="" galat="" d'epicacatequina="" (ecg)="" i="" el="" -3-gallat="" de="" gallocatequina="" (gcg)="" amb="" un="" o="" ambdós="" residus="" catalítics="" de="" 3clpro="" [54].="" a="" més,="" es="" va="" predir="" que="" els="" complexos="" entre="" la="" proteasa="" i="" aquests="" pc="" eren="" molt="" estables.="" la="" teaflflavina,="" el="" compost="" responsable="" del="" color="" taronja/negre="" del="" te="" negre,="" és="" un="" potent="" inhibidor="" de="" l'arn="" polimerasa="" del="" sars-cov-2="" [94].="" el="" galat="" de="" catequina="" (cg)="" i="" el="" galat="" de="" galocatequina="" (gcg)="" van="" mostrar="" una="" alta="" activitat="" inhibidora="" contra="" la="" proteïna="" sars-cov-2="" n="" de="" manera="" dependent="" de="" la="" concentració="" i="" van="" afectar="" la="" replicació="" del="" virus.="" aquests="" pc="" a="" una="" concentració="" de="" 0,05="" µg/ml="" van="" mostrar="" més="" d'un="" 40="" per="" cent="" d'activitat="" inhibidora="" en="" un="" xip="" dissenyat="" amb="" oligonucleòtids="" d'arn="" conjugat="" amb="" punts="" quàntics="">

4.1.2. Curcumina

La curcumina s'ha suggerit com una opció de tractament potencial per als pacients amb COVID-19 [187] perquè inhibeix l'ACE2 i suprimeix l'entrada de SARS-CoV-2 a les cèl·lules [158]. En un altre estudi d'acoblament molecular, la curcumina va mostrar un efecte inhibidor sobre la proteïna SARS-CoV-2 S i el seu receptor cel·lular ACE2, amb una afinitat superior a fàrmacs com el nafamostat i la hidroxicloroquina [105]. A un EC50 superior a 10 µM, la curcumina va inhibir la replicació del virus reduint el nombre de proteïnes S presents en el cultiu de cèl·lules Vero E6 infectades amb SARS-CoV [169].

4.1.3. Resveratrol

L'efecte protector del resveratrol contra diversos virus s'ha revisat recentment [1]. El resveratrol s'uneix de manera estable al complex de proteïna viral/receptor ACE2 del SARS-CoV-2, cosa que indica que és un agent prometedor contra COVID-19 en alterar la proteïna S del virus [162]. A més, l'estilbè va disminuir l'expressió de la proteïna N en SARS-CoV-2 i va reduir l'apoptosi de les cèl·lules Vero E6. A més, el resveratrol va alleujar la mort de cèl·lules Vero E6 induïda per MERS-CoV, probablement a causa d'un efecte antiviral perquè els nivells d'ARN i títol de virus de MERS CoV eren més baixos a les cèl·lules tractades amb resveratrol (150-250 µM) [91].

4.1.4. Quercetinai PCA relacionat

La revisió recent va presentar proves per a l'ús dequercetinajuntament amb la vitamina C en la terapèutica i profilaxi de

COVID-19 (Colunga [15]).Quercetinava ser identificat per la pantalla d'acoblament de fàrmacs del superordinador SUMMIT i les anàlisis d'enriquiment del conjunt de gens d'experiments de perfil d'expressió com un bon candidat terapèutic contra la infecció per SARS-CoV-2 [55]. Segons aquest sistema,quercetinava inhibir l'expressió de diversos gens potencials que promouen la infecció per COV [55]. A més, els estudis d'acoblament van demostrar que la miricetina i la miricetina que conté fitomedicina Equivir s'uneixen al receptor ACE2 i van prevenir la COVID{-19 induïda per SARS-CoV-2-[119].Quercetinava inhibir 3CLPro de MERS-CoV (IC50=34.8 µM), mentre que no es va detectar cap activitat inhibidora contra MERS-CoV PLPro [124]. Altres PC relacionats amb la quercetina, com la miricetina i l'escutellarina, van mostrar una acció inhibidora contra l'helicasa SARS-CoV [183]. La luteolina, una PC estructuralment relacionada amb la quercetina, va inhibir eficaçment l'entrada de SARS-CoV de tipus salvatge a les cèl·lules Vero E6 [182]. En un estudi recent, la medicina xinesa Lianhuaqingwen, que conté quercetina, luteolina i kaempferol, va inhibir la replicació del SARS-CoV-2 amb un valor IC50 de 411,2 µg.mL–1 a les cèl·lules Vero E6 [138].

4.1.5. PC de fonts diverses

L'extracte de Sambucus nigra és una font de diverses antocianines (la cianidina {{0}}sambubiòsid en representa gairebé la meitat) i la quercetina 3-rutinósida [161]. L'extracte de S. nigra (0.004 g/mL) va reduir els títols del virus de la bronquitis infecciosa (IBV). Aquest virus és un coronavirus patògen de pollastre, i el deteriorament de la membrana viral és el mecanisme més probable reportat pels treballadors, comprometent l'estructura de l'embolcall i la formació de vesícules [23]. Forsythia suspensa Vahl. s'utilitza àmpliament a la medicina tradicional xinesa i és ric en Forsythoside A. Aquest PC va inhibir la infecció per CEK per IBV d'una manera dependent de la dosi (0,16-0,64 mM). Es va observar un efecte virucida directe quan es va administrar el PC

abans de l'IBV, però no quan les cèl·lules estaven infectades prèviament [90]. El papiriflavonol A, present a Broussonetia papyrifera, és l'inhibidor més potent de PLPro, amb un valor IC50 de 3,7 µM [124]. Altres PC de la mateixa planta (broussocalcone B, broussocalcone A, 4-hidroxiisoloncocarpina, papirifflavonol A, 3 -({3-metil però-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihidroxiflflavane, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F i kazinol J) eren més potents contra PLPro que contra 3CLPro. Un estudi d'acoblament molecular va revelar que l'hesperidina, la mandarina i la naringenina de Citrus sp. va presentar una alta afinitat pel domini d'unió al receptor de la proteïna S i el domini de la proteasa de l'ACE2 de la cèl·lula hoste [158].

4.2. Propietats antioxidants

La capacitat antioxidant del PC s'ha investigat àmpliament en els últims anys. Sovint constitueix la base de diversos dels seus efectes protectors sobre les cèl·lules vives. Els mecanismes subjacents a la capacitat antioxidant de PC impliquen la capacitat de quelat dels ions metàl·lics, l'eliminació de ROS i la protecció de les defenses antioxidants [103].

4.2.1. Propietats antioxidants directes

La capacitat d'eliminació directa del PC s'exerceix ja sigui participant en reaccions que impliquen la donació d'un electró (és a dir, com a H) o bé mitjançant la reducció de l'hidroperòxid a alcohol. Això evita la formació dels radicals hidroxil o alcoxil [45]. L'activitat antioxidant del PC està directament relacionada amb les seves estructures químiques [5]. La presència de grups -CH2COOH i -CH=CHCOOH a l'anell de benzè dels àcids fenòlics millora les seves activitats antioxidants en comparació amb el grup -COOH (material suplementari, figura S1). A més, els grups metoxil (-OCH3) i hidroxil fenòlic (-OH) promouen les activitats antioxidants d'aquesta classe de PC [25]. Per als flavonoides, la característica estructural més important que contribueix a una gran capacitat d'eliminació és l'estructura hidroxil de l'anell B [139] (material suplementari, Fig. S1). Els grups hidroxil d'aquest anell donen hidrogen i electrons per estabilitzar ROS, inclosos els radicals hidroxil i peroxil, generant una forma radical de l'antioxidant amb una estabilitat química més gran que el radical inicial. La formació d'aquests radicals de vida relativament llarga pot modificar oxidacions mediades per radicals [127] implicades en diverses malalties, inclosa la infecció per SARS-CoV-2. A més, la capacitat de quelat dels metalls podria contribuir a les propietats antioxidants del PC. Els flavonoides presenten centres nucleòfils forts amb una gran afinitat pels ions metàl·lics; són els catalitzadors primaris responsables de la producció de ROS per part de les cèl·lules [48].

4.2.1.1. Estudis basats en cèl·lules.

Els nivells excessius de ROS juntament amb una disminució de la defensa antioxidant generada per la infecció per SARS-CoV-2 indueixen efectes nocius sobre les funcions de les cèl·lules pulmonars (cèl·lules epitelials i endotelials pulmonars) i els glòbuls vermells (GR) (que afecten la membrana cel·lular). i la funcionalitat del grup hem), provocant una insuficiència respiratòria hipòxica observada en la majoria dels casos greus de COVID-19 ([83]; [115]). Per tant, els eliminadors de radicals lliures, com ara PC, podrien ser terapèutiques co-adjuvants beneficioses per als pacients més vulnerables.

La taula S1 (material suplementari) presenta alguns PC amb propietats antioxidants observades en diverses línies cel·lulars, incloses les cèl·lules epitelials i endotelials pulmonars i els globuls vermells. En particular, l'estilben resveratrol té un paper terapèutic potencial a les cèl·lules epitelials pulmonars atenuant l'estrès oxidatiu generat després de la infecció per Pseudomonas aeruginosa [19] i Streptococcus pneumoniae [188]. L'efecte antioxidant del resveratrol també s'ha demostrat a i) cèl·lules endotelials vasculars pulmonars, on 0.1 a 10 µM del compost van atenuar HMGB{1-va induir dany oxidatiu mitocondrial i va protegir la barrera endotelial pulmonar [35]. ] i ii) RBC, on 100 µM del compost van impedir l'oxidació cel·lular generada per H2O2 [135]. El potencial antioxidant del resveratrol contra l'estrès oxidatiu induït per H2O2-en els eritròcits es potencia per la interacció d'altres PC presents a l'extracte de vi negre [154].

Tal com es mostra a la taula S1 (material suplementari), la PC de l'oli d'oliva, el te verd i els cítrics va mostrar un efecte antioxidant protector a les cèl·lules epitelials pulmonars i els glòbuls. Entre certs PC d'oli d'oliva, l'àcid 3,4-dihidroxifenil etanol-elenòlic i l'hidroxitirosol van exercir l'activitat protectora més alta a 3 µM en l'estrès oxidatiu induït per AAPH en els eritròcits [123]. L'oleuropeïna (462,5 µM) va reduir l'estat d'estrès oxidatiu de les cèl·lules epitelials pulmonars A549, mentre que aquest efecte va ser més pronunciat quan el compost es va encapsular en portadors de lípids nanoestructurats [63]. Entre els PC del te verd, l'EGCG (30 µM) va suprimir de manera més eficaç l'hemòlisi induïda per AAPH en els glòbuls vermells [85] i la fracció flavonoide dels sucs de taronja i bergamota (que contenien vicenina-2, neohesperidina, nairutina, hesperidina, naringenina, tangeritina). i nobiletina) van reduir la generació de ROS a les cèl·lules epitelials pulmonars [43].

4.2.1.2. Estudis humans.

L'activitat antioxidant de la PC s'ha investigat principalment in vitro o in vivo mitjançant models animals [41,103], mentre que els estudis en humans, és a dir, els assaigs clínics encara són limitats. La taula S2 (material suplementari) resumeix els estudis sobre els efectes antioxidants d'alguns dels PC seleccionats en humans. La possibilitat d'una acció antioxidant directa in vivo sempre s'ha qüestionat perquè requereix la presència de PC a la ubicació exacta de la formació de ROS. Aquesta presència es pot veure limitada per la baixa biodisponibilitat de PC, que s'atribueix en gran mesura a la seva mala absorció a l'intestí, a la seva ràpida metabolització i a la seva ràpida eliminació [24]. El metabolisme i la biodisponibilitat de PC [30,103] són aspectes crucials que s'han de tenir en compte per a una avaluació més completa de l'efecte de promoció de la salut d'aquests compostos, tal com es discuteix a la secció 6. No obstant això, s'han realitzat certs estudis utilitzant aliments rics en antioxidants i begudes que van demostrar que la PC a partir de tes (negre i verd), vi, raïm, oli d'oliva, baies i fruites i verdures va millorar l'estat antioxidant (activitat antioxidant del plasma) en subjectes sans (material suplementari, taula S2).

4.2.2. Modulació genètica de les defenses antioxidants enzimàtiques

Recentment, s'ha informat que els mecanismes d'acció del PC inclouen processos més que l'eliminació directa de ROS. Per exemple, aquests compostos i) activen factors de transcripció implicats en la via Nrf2-ARE i indueixen enzims antioxidants, ii) presenten efecte xenohormètic i iii) milloren l'homeòstasi cel·lular a causa de la seva activitat d'unió a pèptids i proteïnes [155] .

Tot i que estudis recents han informat de l'ús potencial de certs PC en el tractament de la COVID-19, es van centrar principalment en els mecanismes d'activitat antiviral [101]. A continuació, els efectes de la PC sobre el sistema antioxidant endogen mitjançant la modulació de la via Nrf2 [77] i la seva implicació per a la teràpia COVID-19 amb prou feines s'han abordat. PB125, un suplement dietètic fitoquímic que conté una barreja d'extractes amb carnosol (6 per cent) i àcid carnòsic (15 per cent) de Rosmarinus Officinalis, ambaferina A (2 per cent) de Withania somnifera i luteolina (98 per cent) de Sophora japonica en una proporció de 15:5:2 (m/m/m) i extret a 50 mg de la pols barrejada per ml en etanol, era un potent activador de Nrf2 a concentracions que oscil·laven entre 4 i 22 µg/mL a la línia cel·lular HepG2 [65] . A més, PB125 va regular a la baixa l'expressió d'ARNm d'ACE2 i TMPRSS2 a una concentració de 16 µg/mL en cèl·lules HepG2 derivades del fetge humà [107]. A més, PB125 va reduir notablement 36 gens que codifiquen citocines en cèl·lules endotelials primàries de l'artèria pulmonar humana estimulades per endotoxines. Tenint en compte que diverses d'aquestes citocines es van identificar a la "tempesta de citocines" observada en casos mortals de COVID-19, el grup d'estudi va suggerir que l'activació de Nrf2 va disminuir significativament la intensitat de la tempesta en pacients afectats per COVID-19 [107].

La PC modula el sistema antioxidant endogen durant determinades infeccions virals [80]. La suplementació oral amb quercetina (1 mg/dia durant 5 dies consecutius) paral·lela a la instil·lació del virus de la grip va augmentar les activitats de la catalasa (CAT) i la superòxid dismutasa (SOD) i la concentració de GSH. Per tant, la quercetina podria protegir els pulmons de les ROS produïdes durant la infecció pel virus de la grip mitjançant la restauració dels antioxidants endògens. La quercetina (20 µg/L) va induir simultàniament la translocació de Nrf2 del citosol al nucli i l'expressió de l'hemoxigenasa (HO-1) i la NAD(P)H quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) (altres enzims regulats per la via Nrf2) en macròfags alveolars, cosa que suggereix que la suplementació amb quercetina era beneficiosa per tractar les infeccions víriques respiratòries [179]. En conseqüència, s'ha discutit l'augment de les defenses antioxidants mitjançant l'activació de Nrf2 per flavonoides [143] i probablement contribueix a la seva propietat antiinflamatòria. A més, diversos altres estudis van indicar que els flavonoides modulen la resposta inflamatòria activant vies que indueixen la transcripció dels sistemes de defensa antioxidants i de desintoxicació [131]. Aquesta interacció entre els efectes antioxidants i antiinflamatoris del PC reforça el seu paper beneficiós putatiu contra les manifestacions de la infecció per SARS-CoV-2.

4.3. Efectes immunomoduladors i antiinflamatoris

La capacitat immunomoduladora del PC s'evidencia per la seva capacitat de modular la via NF-k suprimint l'activació d'IKK o impedint la unió de NF-κB a l'ADN. A més, la PC modula l'expressió de gens proinflamatoris i la producció de citocines, a més d'influir en diverses poblacions de cèl·lules immunitàries [165,174].

Les cèl·lules assassines naturals (NK), T i B són especialment importants per combatre la infecció per COVID-19 perquè són actors crucials en la resposta immune contra bacteris i virus. La limfopènia (és a dir, un nombre baix de cèl·lules T, B i NK) es troba entre els signes d'infecció per COVID- 19. Per tant, els agents terapèutics o dietètics que augmenten el recompte de cèl·lules immunitàries són rellevants [95].

L'administració de PC derivat de Cassia auriculata (25-100 mg/kg de p.c.) va augmentar el recompte de cèl·lules T i B, així com la proliferació i la sensibilitat de les cèl·lules T en rates envellides [71]. El resveratrol (2,5 µg/ml) no només va augmentar el percentatge de cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus, sinó que també va estimular l'activitat dels limfòcits T CD8 més i les cèl·lules NK [42]. Honokiol, un PC extret de l'escorça de l'arbre de magnòlia, a 120 mg/kg de p.c., va augmentar la freqüència de les cèl·lules dendrítiques i el recompte i l'activació de cèl·lules CD4 més T en un model de sèpsia in vivo [74]. Els estudis in vitro i in vivo van indicar que l'EGCG va inhibir la migració de monòcits i va augmentar les poblacions de cèl·lules T reguladores [110,166].

PC múltiples, com ara narirutina [58], buteïna [69], cinamaldehid trans i 2-metoxicinamaldehid [134], hidroxitirosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], excisanina A [64], S'ha descrit que la kamebanina [64], el piceatannol [12], la naringina [2] (Ahmad et al., 2014), l'àcid sinàpic [186] i la malvidina [31] inhibeixen l'activació de la via NF-k. A més del PC aïllat, els extractes de plantes que contenen múltiples PC, és a dir, àcids fenòlics, flavonoides i fins i tot precursors de PC com els àcids quínic i shikimic, inhibeixen la via NF-k in vitro a concentracions que oscil·len entre 10 i 300 µg/mL [126,189] .

La tempesta de citocines, secreció massiva de citocines proinflamatòries, és un dels pitjors signes de la patologia COVID-19, que sovint provoca complicacions importants [27,96,111]. En conseqüència, els estudis han demostrat que la PC pot inhibir la secreció de citocines proinflamatòries en diverses condicions. Per exemple, el kaempferol (28,62 µg/mL) va reduir significativament la concentració d'IFN- en cultius de sang sencera humana, mentre que l'oleuropeïna (54,05 µg/mL) va reduir la concentració d'IL-1 [113]. El resveratrol va reduir els nivells de TNF- i IL-6 in vivo (100 mg/kg pc/dia) [146] i en limfòcits CD4 més T infectats amb HTLV{- 1- (20-40 µg/ml) [146] 49]. A més, la secreció de TNF- i IL-6 es va reduir en monòcits primaris humans per l'oligonol (25 µg/mL), una barreja derivada de fruites de litxi de PC de baix pes molecular [88]. A concentracions que oscil·laven entre 10,8 i 61 µg/mL, la quercetina, la fisetina, l'apigenina, el resveratrol i la rutina van inhibir la producció d'IL-6, mentre que la curcumina i la fisetina parcialment (7,4 i 11,4 µg/mL, respectivament) van suprimir la producció. de TNF- en macròfags infectats amb el virus del dengue (DENV-2) [70]. A més, la fisetina, l'apigenina i el resveratrol van regular a la baixa la producció d'IL-10, mentre que la rutina i la fisetina van inhibir la producció d'IFN- [70]. En conjunt, aquestes dades van mostrar que les propietats immunomoduladores i antiinflamatòries de la PC dietètica donen suport a un possible paper de les estratègies nutricionals adjuvants basades en PC per combatre la tempesta inflamatòria característica de COVID-19, a més de mitigar les complicacions associades a aquesta inflamació. .

5. Estudis humans sobre l'ús de PC a la COVID-19

Encara que són escassos, alguns estudis en curs estan investigant el potencial terapèutic del PC per als pacients amb COVID-19. En un estudi aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, els pacients amb COVID-19 que rebien una dosi diària de 160 mg d'una forma nanomicel·lar de curcumina durant 14 dies van reportar una disminució de IL-6 i IL{{ 8}} expressió i secreció en sèrum en comparació amb el grup placebo [159]. Actualment, s'han registrat tres estudis clínics a ClinicalTri als.gov amb PC per orientar la inflamació causada per COVID-19. Un d'aquests assaigs avaluarà l'ús d'un suplement dietètic que contingui un complex molecular de quebracho, extracte de taní de castanya i vitamina B12 [128]. El segon estudi pretén avaluar l'ús de l'extracte de Caesalpinia Spinosa ric en PC, amb una alta activitat antioxidant i antiinflamatòria, en la disminució de la producció de citocines proinflamatòries (p. ex., IL-6) [99]. El tercer assaig clínic pretén avaluar la seguretat i l'eficàcia de la colquicina i les fraccions de monoterpès fenòlics a base d'herbes quan s'afegeixen al tractament estàndard en pacients amb COVID-19 [109]. Encara no s'han publicat resultats sobre aquests assaigs.

6. Biodisponibilitat del PC dietètic

La biodisponibilitat del PC dietètic s'ha de tenir en compte per a una avaluació més completa de l'efecte de promoció de la salut del PC [30,103]. Tot i ser el fitoquímic bioactiu més abundant de la dieta humana, la biodisponibilitat del PC dietètic sol ser extremadament baixa, oscil·lant entre l'1 i el 10 per cent de la quantitat inicial. La biodisponibilitat de la PC depèn de diversos factors, com ara el processament dels aliments (cuina), factors relacionats amb els aliments (matriu alimentària) i les interaccions amb altres compostos (greixos i alcohol) i factors relacionats amb l'hoste, inclosos els factors intestinals [30].

Els PC dietètics s'absorbeixen a l'intestí prim (Fig. 1), donant lloc a concentracions plasmàtiques que rarament superen 1-10 µM [155]. Entre totes les classes de PC, les flavones, com la quercetina i la rutina, presenten una baixa taxa d'absorció (0,3-1,5%), mentre que els flavonols (catequines), flavanones (naringenina), genisteïna i antocianines mostren una alta biodisponibilitat (3-30%). [155]. Els tanins d'alt pes molecular s'absorbeixen poc a causa de la seva mida molecular relativament gran. El PC lligat al sucre presenta una biodisponibilitat limitada en la seva forma nativa. Alguns d'ells s'hidrolitzen a l'intestí, contribuint a l'alta variabilitat de la biodisponibilitat de PC [72].

A més de la seva baixa absorció, el PC dietètic és metabolitzat àmpliament per cèl·lules intestinals i hepàtiques. Per tant, estan presents al plasma i teixits humans no només en la seva forma nativa sinó també com a metabòlits fenòlics. Aquests metabòlits s'han convertit en objecte de diversos estudis de recerca que mostren els efectes beneficiosos (agents antioxidants potents) de les seves diferents formes (glucuronidats, sulfatats o metilats) [144].

Després de l'administració oral, el resveratrol s'absorbeix per difusió passiva o formant complexos amb transportadors de membrana seguits de l'alliberament al torrent sanguini. Al torrent sanguini, estan presents principalment com a glucurònid, sulfat o en forma lliure [50]. La concentració de resveratrol en el plasma humà depèn de la dosi ingerida; és més alt quan s'administra al matí [4]. A més, la seva administració amb ribosa o piperina millora la seva biodisponibilitat, mentre que no es van registrar canvis quan s'ingereix amb o sense alcohol o en combinació amb altres PC com la quercetina [132]. En canvi, el seu consum amb un menjar ric en greixos compromet la seva biodisponibilitat [132]. La microbiota intestinal humana té un paper important en la variació interindividual de la biodisponibilitat del resveratrol i soques com Slackia equolifaciens sp. i Adlercreutzia equolifaciens sp. s'han identificat com a productors de dihidroresveratrol [14].

La biodisponibilitat de la curcumina és substancialment baixa: es troben uns 50 ng/ml al plasma humà després de l'administració oral (10-12 g de curcumina) [6]. Les principals raons que contribueixen als baixos nivells plasmàtics i tissulars de curcumina semblen ser la seva baixa solubilitat en aigua, una mala absorció, un metabolisme ràpid i una ràpida eliminació sistèmica [6]. Per millorar la seva biodisponibilitat, s'han utilitzat diferents enfocaments com l'ús d'un adjuvant, per exemple, la piperina que interfereix amb la glucuronidació, l'ús de curcumina liposòmica, l'ús de nanopartícules de curcumina, l'ús de complexos fosfolípids de curcumina i l'ús d'anàlegs estructurals de la curcumina. 6].

La biodisponibilitat de la quercetina depèn molt del tipus de matriu alimentària. En particular, la quercetina aglicona derivada de la pols d'extracte de pell de ceba és significativament més biodisponible que la que s'obté d'extracte de pell de poma [87] o fins i tot de càpsules dures plenes de pols de quercetina dihidratada [16]. La biodisponibilitat oral de la quercetina s'entén bé. Malgrat l'administració d'una alta dosi oral de quercetina, la concentració màxima de l'aglicona lliure al plasma només es troba en el rang de nM baix a causa de la seva biotransformació durant la digestió, l'absorció i el metabolisme [3]. Per tant, es suggereix que la quercetina es pot administrar directament per vies alternatives, com ara un aerosol nasal o de gola, per tractar pacients amb COVID-19 en assaigs clínics [171].

S'estima que només aproximadament l'1,68 per cent de les catequines del te ingerides estan presents al plasma humà (0,16 per cent), l'orina (1,1 per cent) i les femtes (0},42 per cent) 6 h després del ingestió de te [167]. En particular, Yang et al. va informar que les concentracions plasmàtiques màximes d'EGCG, EGC i EC eren de {{10}},57, 1,60 i 0,6 µM, respectivament, després del consum de 3 g de te verd descafeïnat [177]. Per millorar la biodisponibilitat de les catequines del te, s'han explorat diversos enfocaments. Per exemple, l'encapsulació de catequines de te en nanopartícules basades en proteïnes, carbohidrats i lípids va millorar la seva estabilitat, l'alliberament sostenible i la penetració de la membrana cel·lular, donant lloc a una major biodisponibilitat [17]. A més, la modificació molecular dels compostos, com la síntesi d'EGCG hiperacetilat, va augmentar la biodisponibilitat d'aquest compost perquè va protegir els grups hidroxil de l'EGCG de la degradació oxidativa fins que es desacetila en el seu EGCG progenitor per esterases a les cèl·lules, disminuint la biotransformació i l'eflux d'EGCG. 84]. La coadministració de catequines amb altres compostos bioactius va produir un efecte sinèrgic, donant lloc a una millor absorció i inhibició dels transportadors d'eflux [17].

La majoria dels efectes antivirals i antioxidants directes del PC dietètic in vitro s'han observat a concentracions que oscil·len entre 0,1 i 640 µM (taula 1 i material suplementari, taula S1). Com s'ha comentat anteriorment, els nivells sistèmics de PC solen estar dins del rang nM o baix µM a causa de la seva baixa biodisponibilitat i la seva àmplia biotransformació durant la digestió i després de l'absorció intestinal [41]. Així, els problemes de concentració podrien limitar la rellevància in vivo dels efectes antivirals i antioxidants sistèmics directes de la PC. No obstant això, els compostos de PC assoleixen concentracions dins del rang mM i alt µM dins del tracte gastrointestinal [41], on és probable que exerceixin efectes antivirals i antioxidants.

7. Interacció entre PC i microbiota intestinal: implicacions per a la protecció contra la COVID-19

Al voltant del 90 per cent del PC dietètic no s'absorbeix a l'intestí prim i, per tant, arriba al còlon [72], on és metabolitzat àmpliament per la microbiota intestinal en compostos de petit pes molecular que solen tenir una taxa d'absorció més alta que els seus compostos progenitors (Fig. 1). Molts d'aquests metabòlits de PC tenen efectes bioactius i són els principals responsables dels efectes biològics sistèmics de la PC dietètica [28]. Per tant, compleixen els requisits per ser considerats postbiòtics, és a dir, metabòlits derivats de microbis que tenen efectes beneficiosos sobre l'hoste [28]. A més, la interacció entre la PC i la microbiota intestinal modula la composició i la funció del microbioma [28, 72] (Fig. 1). En aquesta secció s'abordarà com aquesta interacció podria modificar les propietats bioactives del PC que són rellevants per als seus beneficis potencials contra la infecció per SARS-CoV-2.

La microbiota colònica desconjuga les restes de glicòsids, glucurònids i àcids orgànics alliberant aglicones derivades de fenòlics que posteriorment són escindes per la fissió d'anells heterocíclics i aromàtics i pateixen dihidroxilació, descarboxilació, desmetilació, reducció i isomerització dels fragments alquens [28]. S'han dilucidat determinades vies catabòliques (Fig. 2) que revelen que els àcids protocatecuic i altres àcids hidroxibenzoics són els principals metabòlits de les antocianines i altres flavonoides [28], mentre que les urolitines són metabòlits principals del PC relacionat amb l'àcid elàgic [72,129]. Les proantocianidines es converteixen en catequines que es catabolitzen posteriorment en hidroxifenil- -valerolactones i després es converteixen seqüencialment en els àcids fenòlics següents: hidroxifenilvalèric, hidroxifenilpropiònic, hidroxifenil acètic, hidroxibenzoic i àcid hipúric [10].

Diversos beneficis sistèmics per a la salut de la PC dietètica depenen dels metabòlits fenòlics generats per la microbiota intestinal. Alguns efectes demostrats per a aquests metabòlits fenòlics, com ara les propietats antioxidants, antiinflamatòries i immunomoduladores, són rellevants en el context de la protecció contra COVID-19 (figura 2). Les isoflavones, com la genisteïna i la daidzeïna, es metabolitzen en equol que té activitat antioxidant, antiinflamatòria, cardioprotectora, neuroprotectora i estrogènica. De fet, l'equol sembla ser responsable dels efectes dels seus compostos d'isoflavones pares [28,106]. A més, les urolitines presenten activitats antioxidants, antiinflamatòries i antiproliferatives més altes que els seus compostos primaris elagitanins i àcid elàgic [144], mentre que l'àcid 3- (3-hidroxifenil)propanoic està implicat en l'efecte protector de extracte de polifenol de llavors de raïm contra malalties neurodegeneratives [164]. En canvi, les capacitats antioxidants i antiproliferatives dels metabòlits flavonoides, és a dir, els derivats de l'àcid fenilpropiònic, fenilacètic i hidroxibenzoic, eren inferiors en comparació amb els seus compostos pares [37,51].

El paper potencial dels metabòlits de PC derivats de microbis contra la infecció per SARS-CoV-2 prové dels estudis sobre l'àcid protocatecuic. Després de la ingesta humana de suc de nabiu, els nivells plasmàtics d'àcid protocatecuic van augmentar i es van correlacionar més fortament amb la capacitat antioxidant del plasma que el seu PC principal [108]. A més, la modulació de la funció dels macròfags per l'àcid protocatecuic és la principal responsable dels efectes antiaterogènics del glucòsid de cianidina -3- dietètica en un model de ratolins d'aterosclerosi [163]. A més, s'ha demostrat que l'àcid protocatecuic atenua la resposta inflamatòria i augmenta l'eliminació viral i la taxa de supervivència dels ratolins desafiats amb el virus de la grip H9N2 [122].

L'altra cara de la interacció entre la PC i la microbiota intestinal és la remodelació de la primera per part dels fenòlics dietètics amb un efecte semblant als prebiòtics [28]. Aquest efecte s'ha implicat en diversos beneficis induïts per fenòlics, inclosa la millora de l'homeòstasi intestinal [104] i la resposta immune, entre altres efectes biològics rellevants [72] (Fig. 2). Aquests efectes semblants als prebiòtics podrien ser particularment rellevants per a la teràpia SARS-CoV-2 perquè s'han informat problemes gastrointestinals en aproximadament el 50 per cent dels pacients en un estudi multicèntric a Hubei, la diarrea es va informar en el 17 per cent dels pacients [57]. La nutrició suplementària amb fibres dietètiques solubles, que són prebiòtics clàssics, i fins i tot amb probiòtics, s'ha recomanat per a la teràpia nutricional durant la recuperació de pacients crítics de COVID-19 [102,118]. A més, els pacients amb COVID-19 van mostrar disbiosi intestinal caracteritzada per una disminució de la diversitat i l'abundància de la microbiota intestinal [57,190], que podria representar un objectiu potencial per a l'ús de PC (figura 2). Donant suport a aquesta hipòtesi, s'ha demostrat que el resveratrol [29] i certs oligòmers de resveratrol [184] alleugen la diarrea induïda pel rotavirus en models animals. La inhibició dels canals epitelials de Ca2 més Cl activats contribueix als efectes protectors antisecretors i antimotilitat d'aquests PC [184] (Fig. 2).

Els receptors ACE2, que se sap que medien l'entrada del SARS-CoV-2 a les cèl·lules animals [145], estan molt expressats a les cèl·lules epitelials gastrointestinals (Harmer, Gilbert, Borman i Clark, 2002). Es va demostrar que la reconstitució de la microbiota intestinal en rates gnotobiòtiques disminueix l'expressió d'ACE2 colònica en comparació amb la de rates lliures de gèrmens [178], proporcionant proves que l'expressió colònica d'ACE2 està modulada per la microbiota intestinal. Atès que la PC va augmentar l'abundància i la diversitat de la microbiota intestinal a favor del creixement de bacteris probiòtics [149], la remodelació de la microbiota intestinal per PC podria modular l'entrada del SARS-CoV-2 a l'hoste (figura 2).

A més, la gravetat de la COVID-19 va demostrar una associació amb 23 tàxons bacterians de mostres fecals, principalment del fílum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum i Clostridium hathewayi es van associar positivament amb la gravetat de COVID-19, mentre que el bacteri Erysipelotrichaceae va mostrar una forta associació positiva amb la càrrega fecal de SARS-CoV-2 [190]. S'ha informat que aquestes espècies de Clostridium estan associades amb bacterièmia humana [40, 46]. A més, la càrrega fecal de SARS-CoV-2 dels pacients amb COVID-19 demostra una associació inversa amb certes espècies de Bacteroides [190], que s'ha informat que redueixen l'expressió d'ACE2 a l'intestí murí [53]. ]. Aquestes dades suggereixen que les espècies de Bacteroides probablement contribueixen a combatre la infecció per SARS-CoV-2 en dificultar l'entrada del virus a través de l'ACE2 [190]. Segons una revisió recent, diversos aliments rics en PC i PC, com la curcumina, el resveratrol, les proantocianidines polimèriques, el vi negre sense alcohol i el te verd, redueixen la relació fecal Firmicutes/Bacteroides [72]. Tenint en compte una relació causa-efecte entre el perfil bacterià intestinal i els pronòstics de COVID-19, s'espera que l'ordinador redueixi la càrrega del virus i la gravetat de la COVID-19 (figura 2).

Els estudis in vitro, els models animals i els assaigs clínics aporten proves acumulades que la PC, especialment els tanins hidrolitzables i condensats, pot exercir efectes semblants als prebiòtics mitjançant la promoció del creixement de lactobacils i bifidobacteris [28,38], que tenen un paper clau en la regulació. Respostes immunitàries locals i sistèmiques [147]. Per tant, s'espera que la ingesta de PC module l'ecologia de la microbiota intestinal en pacients amb COVID-19 per permetre una resposta immune equilibrada contra SARS-CoV-2. Els mecanismes subjacents a l'efecte prebiòtic del PC no s'han dilucidat del tot fins ara, tot i que es suggereix incloure fragments de sucre com a font d'energia o efectes antimicrobians selectius contra bacteris patògens basats en quelants de ferro, antiadherència i inactivació de proteïnes de membrana que afavoriria el creixement de bacteris probiòtics i remodelaria la microbiota intestinal [28].

La remodelació de la microbiota intestinal augmenta la producció d'àcids grassos de cadena curta (SCFA), com l'acetat, el propionat i el butirat, que s'ha demostrat que regulen a la baixa les citocines proinflamatòries alhora que milloren la resposta immune sistèmica després de l'absorció intestinal [78] (Fig. . 2). Aquest mecanisme podria ser especialment rellevant per contrarestar la tempesta inflamatòria relacionada amb el SARS-CoV-2- que normalment s'associa amb l'ARDS [147]. Cal destacar que el PC soluble i, sobretot, el PC lligat a la matriu de les fruites van augmentar la producció de SCFA fecal in vitro [116,129] així com in vivo [28,104]. Un experiment de transferència fecal realitzat recentment en ratolins va demostrar que els canvis en la microbiota intestinal eren responsables de la infecció pneumocòccica pulmonar secundària a la infecció pel virus de la grip A [142]. La suplementació oral amb acetat, que és el SCFA predominant produït per la microbiota intestinal, va reduir l'impacte d'aquesta infecció bacteriana modulant l'activitat dels macròfags alveolars [142]. Aquestes dades indiquen SCFA com a agents terapèutics rellevants contra les complicacions de les infeccions respiratòries víriques i reforcen la implicació de l'eix pulmonar intestinal en aquestes patologies (Fig. 2). L'eix intestí-pulmó inclou una interacció bidireccional, on la funció i l'homeòstasi immune del pulmó es poden veure afectades pels metabòlits de la microbiota intestinal i viceversa [26].

La disbiosi associada a COVID-19-[57] té un impacte potencial en el perfil dels metabòlits de PC derivats de microbis i, per tant, s'hauria d'avaluar acuradament quan es consideri PC com a complements per al tractament del SARS-CoV-2 (Fig. . 2). Les espècies fecals de Clostridium, que s'associen positivament amb casos de COVID-19 d'alta gravetat [190], també s'han implicat en el metabolisme intestinal de la PC [28]. A més, les evidències emergents revelen que les diferències interindividuals en l'ecologia de la microbiota intestinal donen lloc a diferents perfils de postbiòtics derivats de fenòlics, que podrien tenir un paper clau en els efectes biològics de la PC. Es van identificar diferents perfils metabòlics, anomenats metabotips, per a ellagitanins/àcid elàgic [28] i isoflavona daidzeïna [106], cosa que indica la rellevància de la nutrició personalitzada i la teràpia farmacològica.

Malgrat la disminució general de l'abundància de microbiota intestinal en pacients amb SARS-CoV-2, també hi ha una abundància relativa augmentada de bacteris oportunistes a les femtes, com ara Rothia i Streptococcus [57], que normalment s'associen amb una major susceptibilitat a infecció pulmonar bacteriana secundària en pacients immunodeprimits [100] i pacients que pateixen altres infeccions víriques respiratòries [148]. Per contra, s'ha demostrat que la infecció per la grip modifica el microbioma intestinal mitjançant la mobilització de cèl·lules immunitàries derivades del pulmó (cèl·lules T) a l'intestí prim, on aquestes cèl·lules estimulen la producció d'IFN- [34]. Aquestes troballes corroboren la implicació de l'eix intestí-pulmó a l'hora d'enllaçar les disfuncions gastrointestinals i pulmonars en infeccions respiratòries, inclosa la COVID-19. A més, la modulació de l'ACE2 colònic per part de la microbiota intestinal reforça que l'eix intestí-pulmó probablement està implicat en la infecció per COVID-19 [178]. Per tant, la modulació dietètica de la microbiota intestinal podria ser un enfocament prometedor per al tractament de la infecció per COVID-19, tal com ha suggerit recentment un estudi que recomana la fibra dietètica i els probiòtics [26].

Tal com es resumeix a la figura 2, l'evidència discutida en aquesta secció indica que la microbiota intestinal probablement juga un paper clau en els efectes putatius de la PC contra la infecció per SARS-CoV-2. Per tant, la microbiota intestinal pot proporcionar vies metabòliques per a la producció de postbiòtics bioactius específics derivats de la PC o per ser objectiu per permetre la modulació de la resposta immune que resulta en la reducció de la infecció i la morbiditat víriques. Diversos postbiòtics derivats de PC presenten propietats antioxidants i antiinflamatòries elevades, que serien potencialment beneficioses contra la infecció per SARS-CoV-2. A més, s'ha demostrat que la remodelació de la microbiota intestinal per PC activa diversos mecanismes que podrien contribuir a reduir la infecció per SARS-CoV-2, com ara la regulació a la baixa de l'expressió intestinal ACE2, la regulació a l'alça de la producció de SCFA i el control de bacteris oportunistes. . La remodelació de la microbiota intestinal per PC podria fins i tot modular les complicacions respiratòries de la infecció per SARS-CoV-2 a través de l'eix intestí-pulmó.

8. Problemes de seguretat

A més de la seva presència natural en fruites i verdures, la PC també està present en additius alimentaris amb finalitats colorants i per millorar la salut. PC també està disponible com a tauletes, càpsules o suplements dietètics en pols. La majoria dels PC no tenen estudis toxicològics suficients realitzats en animals per definir una dosi diària acceptable (IDA) específica per al consum humà segur. No obstant això, els aliments rics en PC i PC solen considerar-se segurs segons l'evidència empírica del seu consum habitual com a constituents naturals dels aliments i nombrosos estudis en animals que revelen els seus efectes beneficiosos sobre la salut. A continuació es comenten les avaluacions toxicològiques disponibles per a uns quants ordinadors seleccionats. En general, la quercetina sembla ser ben tolerada en humans quan es consumeix per via oral, amb una incidència considerablement baixa d'efectes adversos observada a dosis de fins a 1500 mg per dia [7]. A les dietes occidentals, la ingesta diària estimada de quercetina oscil·la entre 3 i 40 mg (equivalents d'aglicona), mentre que les dosis diàries recomanades de quercetina aglicona mitjançant suplements dietètics solen rondar els 500 mg. L'any 2010, un ingredient alimentari de quercetina d'alta puresa es va considerar GRAS ("Generalment reconegut com a segur") sota les condicions d'ús previstes per la Food and Drug Administration (FDA). En aquesta avaluació, també es va considerar segura una ingesta elevada dins de l'IDA estimada de 19 a 22 mg/kg de p.c., que equival a 1330 a 1540 mg de quercetina/dia per a un adult de 70-kg [44] No obstant això, un L'estudi de toxicitat crònica va revelar que les rates que van rebre 40, 400 o 1900 mg de quercetina al dia durant dos anys van mostrar un augment de la nefropatia crònica depenent de la dosi i una incidència lleugerament augmentada d'hiperplàsia focal de l'epiteli del túbul renal. A més, es va observar una major incidència d'adenomes renals en rates mascles a dosis de 400 i 1900 mg de quercetina/dia [157].

El resveratrol, que té una ingesta dietètica baixa de 6-8 mg / dia [20], està present en suplements dietètics comercials a 50-500 mg de trans-resveratrol [140]. En un estudi, el resveratrol i una formulació nutracèutica que contenia resveratrol (Longevinex) no van mostrar cap signe de toxicitat en rates Sprague-Dawley que van rebre dosis diàries de 50 i 100 mg durant 28 dies. Una altra formulació que contenia un trans-resveratrol d'alta puresa (resVida) va mostrar una toxicitat oral baixa, tot i que les dosis elevades (2-3 g/kg p.c./dia) semblaven dirigir negativament els ronyons i la bufeta dels animals. Es van observar molèsties/diarrea gastrointestinals freqüents en humans que rebien dosis elevades (2,5 g o 5 g per dia) de resveratrol durant 29 dies [160]. Sobre la base dels estudis NOAEL, una dosi diària de 450 mg de resveratrol es va considerar segura per a un individu de 60-kg, utilitzant un factor de seguretat 10-fold [170].

S'ha informat que la curcumina és eficaç, segura i tolerable contra diverses malalties cròniques en assaigs humans [81]. Els assaigs clínics amb subjectes humans sans van revelar que la curcumina va induir una contracció del 50 per cent de la vesícula biliar a la dosi de 40 mg / dia [133]. Malgrat això, el JECFA (El Comitè Mixt FAO/OMS d'Experts en Additius Alimentaris) i l'EFSA (Autoritat Europea de Seguretat Alimentària) van establir una IDA de fins a 3 mg/kg pc per a la curcumina, que equival a 210 mg/dia per a {{6 }}kg d'adult [76].

EGCG és el principal ordinador del te verd. Els estudis toxicològics han demostrat un patró d'hepatotoxicitat associat amb quantitats d'ingesta de 140 a 1000 mg/dia d'EGCG [120]. Un estudi de 13-setmanes sobre rates i gossos va informar d'un NOAEL de 500 mg/kg pc/dia per a l'EGCG [68]. Tenint en compte els càlculs del factor de puresa i seguretat, aquest estudi va generar una IDA de 4,6 mg/kg pc/dia per a EGCG, que equival a 322 mg EGCG/dia per a un adult de 70-kg. Recentment es van revisar altres estudis sobre la toxicitat d'EGCG realitzats tant en animals com en humans, i es va informar que una ingesta de 338 mg d'EGCG/dia era segura [62]. A més, les agències reguladores europees han proposat límits diaris d'EGCG per als suplements, que oscil·len entre 300 i 1600 mg/dia [180].

Tot i que els estudis existents indiquen que les dosis altes són segures per a la majoria de PC dietètics, s'esperen preocupacions rellevants quan s'utilitza PC dietètic com a teràpia adjuvant per a pacients embarassades de COVID-19. Es recomana restringir el consum d'aliments i suplements rics en PC durant el tercer trimestre de l'embaràs a causa de la seva associació amb la constricció ductal del cor fetal [59]. Aquest efecte probablement està mediat per mecanismes antiinflamatoris i és compartit per fàrmacs antiinflamatoris no esteroides [59]. Per tant, la possible aparició de toxicitat durant els enfocaments nutricionals de PC per a la terapèutica COVID-19 s'ha de considerar abans d'informar una declaració final sobre l'ús clínic de PC.

9. Interaccions amb fàrmacs

Les complexes interaccions entre els nutrients dels aliments/nutracèutics i els fàrmacs terapèutics encara no estan dilucidades. No obstant això, la PC pot alterar l'eficàcia de les teràpies farmacològiques influint en l'absorció i la biodisponibilitat de fàrmacs, ja que la PC competeix amb els transportadors de fàrmacs i els enzims metabolitzadors. Els transportadors de fàrmacs estan representats principalment pel casset d'unió a l'ATP (ABC) i els transportadors de soluts (SLC), que tenen un paper fonamental en l'absorció i disposició dels fàrmacs, determinant així la seguretat i l'eficàcia del fàrmac (Li et al., 2016). Els enzims metabolitzadors de fàrmacs inclouen els enzims del citocrom P intestinal i hepàtic (CYP), les glucuronosiltransferases (UGT) i les sulfotransferases. La PC pot alterar la farmacocinètica de certs fàrmacs mitjançant la inhibició dels transportadors o la modulació de l'expressió dels transportadors i dels enzims metabolitzadors de fàrmacs. Els flavonoides, que són substrats per a les UGT, quan es consumeixen en combinació amb determinats fàrmacs, poden inhibir la glucuronidació dels fàrmacs com a resultat de la inhibició competitiva [82].

Quan es formula una estratègia nutricional basada en PC per a la teràpia COVID- 19, la interacció del PC amb nombrosos fàrmacs terapèutics, com els utilitzats per controlar les manifestacions de COVID-19 (antivirals, antibiòtics i glucocorticoides), s'ha de fer. considerat. S'ha demostrat que l'extracte de te verd (que conté 100 µM d'EGCG) inhibeix els transportadors de fàrmacs OATP1A1 i OATP1A2 in vitro [75]. Com que aquestes proteïnes transportadores estan implicades en el transport de fluoroquinolones i antiretrovirals, s'ha d'evitar l'extracte de te verd quan s'utilitzen aquests fàrmacs [11]. D'altra banda, els extractes de ceba i all que són rics en PC van potenciar l'eficàcia de l'estreptomicina i el cloramfenicol in vitro [97]. En un estudi, els conills que van rebre l'antibiòtic norfloxacina (100 mg/kg bwpo) després del pretractament amb curcumina (60 mg/kg pc per dia, 3 dies, po) van mostrar un augment dels nivells de norfloxacina al plasma [125]. En una nota pràctica, el tractament continuat amb curcumina va donar lloc a una disminució del 24% i del 26% en la dosi de manteniment i la dosi de càrrega de norfloxacina, respectivament [125]. Per tant, es recomana precaució durant l'administració a llarg termini de curcumina i norfloxacina per evitar un augment dels efectes adversos de la norfloxacina.

Pel que fa als antivirals, els flavonoides d'all van exercir diferents impactes sobre la farmacocinètica hepàtica de saquinavir i darunavir [13]. A més, l'ús crònic de l'herba de Sant Joan, una font de flavonoides, podria disminuir significativament l'absorció i la biodisponibilitat de l'indinavir en humans. Es va demostrar que les plantes riques en fenòlics, a saber, herba de Sant Joan i Glycyrrhiza uralensis, redueixen la biodisponibilitat dels fàrmacs midazolam i lidocaïna, respectivament, que s'utilitzen per a la intubació orotraqueal de pacients amb COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Pel que sabem, actualment no hi ha estudis disponibles sobre interaccions entre glucocorticoides i PC.

A més dels fàrmacs utilitzats per contrarestar les manifestacions de la COVID{{0}}, també s'han d'avaluar els medicaments d'ús continuat per a pacients amb comorbiditats (malalties cròniques com diabetis, malalties cardiovasculars i malalties respiratòries) per a les interaccions amb la PC. De fet, es va informar que dosis diàries individuals o repetides de quercetina de 0,6 a 300 mg de quercetina/kg de p.c. augmenten la biodisponibilitat dels fàrmacs utilitzats pels pacients amb malalties cardiovasculars, com ara digoxina, ranolazina, valsartan, verapamil i diltiazem. D'altra banda, la biodisponibilitat de la simvastatina es va reduir amb la ingesta oral de quercetina [7]. Pel que fa a la gestió de la diabetis, la quercetina (10 mg/kg) va augmentar la biodisponibilitat de la pioglitazona administrada per via intravenosa i oral en un 25% -75% en rates femelles [156]. Tanmateix, l'evidència actual sobre les interaccions de PC amb aquests fàrmacs és escassa i, per tant, es recomana precaució en la ingesta de PC per als subjectes sota aquestes teràpies.

10. Conclusions

Tal com es mostra a la figura 3, s'ha demostrat que nombrosos PC exerceixen múltiples efectes que podrien mitigar les manifestacions de COVID-19, inclosos efectes antivirals, antioxidants, immunomoduladors i antiinflamatoris. Com que la biodisponibilitat de la majoria de PC dietètica és limitada, els efectes antioxidants, antiinflamatoris i immunomoduladors mediats per gens són probablement els responsables dels efectes sistèmics de la PC contra la infecció per SARS-CoV-2. No obstant això, es poden produir efectes antivirals i antioxidants directes al tracte gastrointestinal on la PC es produeix en concentracions elevades. A més, la interacció entre la PC i la microbiota intestinal, que inclou la producció de postbiòtics derivats de la PC i la remodelació de la microbiota intestinal, condueix a l'activació de diferents vies metabòliques i de senyalització que putativament reforcen la resposta immune i antioxidant de l'hoste contra el SARS-CoV{{{{ 9}} infecció. Cal destacar que diversos dels efectes i mecanismes tractats en la present revisió també són rellevants per a un efecte protector potencial de la PC contra altres malalties víriques, incloses les causades per virus respiratoris i CoV diferents del SARS-CoV-2.

Malgrat els objectius prometedors identificats per a l'ús de la PC per contrarestar la infecció per SARS-CoV-2, s'han de tenir en compte els problemes de seguretat relacionats amb la PC i la seva interacció amb altres fàrmacs terapèutics a l'hora d'elaborar l'estratègia nutricional que inclou la PC. A més, l'ús segur i racional del PC dietètic depèn d'una millor comprensió de com la malaltia COVID-19 afecta la microbiota intestinal i el seu impacte potencial en els efectes beneficiosos del PC. A més, el perfil únic del microbioma de diferents metabotips fenòlics humans pot donar respostes diferents, cosa que indica la necessitat de planificar enfocaments personalitzats.

11. Limitacions i perspectives

Tot i que el present estudi ofereix molta informació útil sobre el paper putatiu de la PC en les manifestacions de COVID-19, cal assenyalar una limitació important d'aquest estudi, és a dir, la manca d'assaigs clínics que avaluïn l'ús de compostos de PC en COVID{ {1}} pacients. Fins ara, només s'ha conclòs un assaig clínic que ha revelat els efectes positius de la curcumina (en forma nanomicel·lar) en la reducció de les manifestacions inflamatòries en pacients amb COVID-19 [159]. Encara que actualment s'estan realitzant altres assaigs clínics, es refereixen als efectes dels extractes de plantes que contenen PC i no als efectes de PC aïllat.

al PC. Per tant, calen estudis addicionals que investiguin els efectes antivirals de la PC en models animals o assajos clínics per corroborar encara més les troballes prometedores in silico i in vitro sobre els efectes antivirals de certs PC. A més, com que la PC podria presentar un cert nivell de toxicitat i pot interactuar amb els fàrmacs utilitzats en la gestió de la COVID{0}}, s'han de dur a terme estudis in vivo que determinin els nivells de dosi segurs de PC per a ús terapèutic. Un cop completada aquesta avaluació, el següent pas hauria de ser realitzar assaigs clínics en humans per determinar la seguretat de l'ús de PC Inhumans.

Diversos dels mecanismes de protecció potencials del PC contra la infecció per COVID-19 probablement depenen de la interacció bidireccional entre el PC i la microbiota intestinal. Per tant, una major comprensió de com la COVID-19 afecta la microbiota intestinal i l'impacte d'aquests canvis en la transformació de la PC durant la digestió també seria útil per dissenyar l'ús racional de la PC com a complements per a la teràpia COVID-19.

Amb el PC convertint-se en protagonistes en l'escenari nutracèutic de la COVID-19, sense estudis amplis sobre subjectes humans, la present revisió podria servir de base per dissenyar assaigs clínics en aquest sentit.

Agraïments

CIA per a la Beca Individual CEECIND/04801/2017. Es coneix iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 i UIDP/04462/2020, un programa amb el suport econòmic de la Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, a través de fons nacionals. També es reconeix el finançament del Programa INTERFACE, a través del Fons d'Innovació, Tecnologia i Economia Circular (FITEC). Els autors agraeixen a la nutricionista AllanaV. Brasil per la seva amable ajuda en el dibuix de la figura 3 i el resum gràfic.

Declaració d'interessos contraposats

Els autors declaren que no hi ha conflictes d'interessos.

Material complementari

El material complementari associat a aquest article es pot trobar, en la versió en línia, a doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brasil

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brasil

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasil

Referències

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Activitat antiviral del resveratrol contra virus humans i animals. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. La naringina atenua el desenvolupament de la inflamació pulmonar aguda induïda per carragenina mitjançant la inhibició de NF-κb, STAT3 i mediadors proinflamatoris i la millora de IκB i citocines antiinflamatòries. Inflamació 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Biodisponibilitat de la quercetina en humans amb un enfocament en la variació interindividual. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Perfil farmacocinètic i de seguretat del trans-resveratrol en un estudi creixent de dosis múltiples en voluntaris sans. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR i QSAR de l'activitat antioxidant dels flavonoides. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Biodisponibilitat de la curcumina: problemes i promeses. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Aspectes de seguretat de l'ús de la quercetina com a suplement dietètic. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Els polifenols poden tenir un paper contra la infecció per coronavirus? Una visió general de l'evidència in vitro. Front Med 2020;7:1–7 de maig. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Els polifenols derivats de l'oli d'oliva atenuen eficaçment les respostes inflamatòries dels queratinòcits humans interferint amb la via NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Els dímers de procianidina són metabolitzats per la microbiota humana amb àcid 2-(3,4- dihidroxifenil)acètic i 5-( 3,4-dihidroxifenil)- - valerolactona com a metabòlits principals. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Interaccions habituals entre suplements dietètics a base d'herbes i fàrmacs. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. El piceatannol inhibeix l'activació de NF-κB induïda per TNF i l'expressió gènica mediada per NF-κB mitjançant la supressió de la cinasa IκB i la fosforilació de p65. J Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Flavonoides d'all i compostos organosulfurats: impacte en la farmacocinètica hepàtica de saquinavir i darunavir. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. Metabolisme in vivo i in vitro del trans-resveratrol per la microbiota intestinal humana. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetina i vitamina C: una teràpia experimental i sinèrgica per a la prevenció i el tractament de la malaltia relacionada amb el SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 de juny. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Nivells de quercetina plasmàtica més alts després de l'administració oral d'un extracte de pell de ceba en comparació amb el dihidrat de quercetina pura en humans. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Biodisponibilitat de les catequines del te i la seva millora. Molècules 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. La patogènesi de la infecció per SARS-CoV-2 està relacionada amb l'estrès oxidatiu com a resposta a l'agressió. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model of Pseudomonas aeruginosa infection of pulmonar epitelial cells 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 de gener.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol: pastilles per substituir una dieta saludable? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Agents redox-moduladors en el tractament d'infeccions víriques. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Inhibició de l'activitat de la proteasa semblant al SARS-CoV 3C per l'aflavina-3,3-galat (TF3). Evidence-Based Complementary Alternat Med 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Els extractes de Sambucus nigra inhibeixen el virus de la bronquitis infecciosa en un moment precoç durant la replicació. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. El resveratrol protegeix contra el dany oxidatiu induït pel triòxid d'arsènic mitjançant el manteniment de l'homeòstasi del glutatió i la inhibició de la progressió apoptòtica. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Relació estructura-activitat antioxidant dels grups metoxi, hidroxil fenòlic i àcids carboxílics dels àcids fenòlics. Scient Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. L'orientació a l'eix de la microbiota intestí-pulmó mitjançant una dieta rica en fibra i probiòtics pot tenir efectes antiinflamatoris en la infecció per COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: an overview of the implication of the quimiocines/chemokine receptor system. Cytokine Growth Factor Rev 2020;53:25–32 de maig. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. On mirar el trencaclosques dels polifenols i la salut? Els postbiòtics i la microbiota intestinal estan associats amb els tipus Metabo humans. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Efectes protectors i immunomodulació en garrins infectats amb rotavirus després de la suplementació amb resveratrol. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Bioavailability of the polyphenols: status and controversies. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. La malvidina atenua el dolor i la inflamació en rates amb osteoartritis suprimint la via de senyalització NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Dietary (Poly)phenolics in human health: structures, biodisponibilitat i proves d'efectes protectors contra malalties cròniques. Antioxidants & Redox Signaling 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. L'estrès oxidatiu com a jugador clau en la infecció per coronavirus de la síndrome respiratòria aguda severa (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. El virus de la grip afecta la microbiota intestinal i la infecció secundària per Salmonel·la a l'intestí mitjançant interferons tipus I. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. La protecció de la barrera endotelial pulmonar mitjançant el resveratrol implica la inhibició de l'alliberament de HMGB1 i el dany oxidatiu mitocondrial induït per HMGB1- mitjançant un mecanisme dependent de Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015;88(Part B):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. El galat d'epigalocatequina (EGCG) és el polifenol quimiopreventiu més eficaç del te verd. Nutrients 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Antioxidant properties of major metabolites of quercetin. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s{10}}y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Una enquesta de modulació de la microbiota intestinal per polifenols dietètics. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Subversió de l'activitat antiviral hemo oxigenasa-1 pel virus zika. Virus 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Infecció humana causada per Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. La microbiota intestinal: un factor clau en els efectes terapèutics dels (poli)fenols. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 set. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Efectes del resveratrol sobre la funció de les cèl·lules immunitàries humanes. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. La fracció flavonoide dels sucs de taronja i bergamota protegeix les cèl·lules epitelials dels pulmons humans de l'estrès oxidatiu induït pel peròxid d'hidrogen. Complementari basat en l'evidència Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] Administració d'aliments i medicaments. Avís GRAS per a quercetina d'alta puresa; 2010. pàg. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Com funcionen realment els antioxidants nutricionals: to nucleòfil i para-hormesi versus eliminació de radicals lliures in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Spain DA. Bacterèmia de Clostridium ramosum: informe de cas i revisió de la literatura. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Els efectes dels polifenols i altres bioactius sobre la salut humana. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Mecanismes bioquímics bàsics darrere dels beneficis per a la salut dels polifenols. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Regulació a la baixa de les citocines proinflamatòries a les cèl·lules T infectades amb HTLV-1-per Resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Propietats del resveratrol: estudis in vitro i in vivo sobre metabolisme, biodisponibilitat i efectes biològics en models animals i humans. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Dels àcids fenòlics principals formats durant la fermentació microbiana humana de suplements de te, cítrics i flavonoides de soja, només 3,4-àcid dihidroxifenilacètic tenen activitat antiproliferativa. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 no condueix a una síndrome de dificultat respiratòria aguda "típica". Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Extracció de la microbiota intestinal humana per a organismes immunomoduladors. Cell 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Avaluació dels polifenols del te verd com a inhibidors principals de la proteasa (Mpro) del nou coronavirus (SARS CoV-2) - un estudi de simulació d'acoblament in silico i dinàmica molecular. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Combinació tripartita d'agents de mitigació de pandèmia candidats: propietats manifestes de vitamina D, quercetina i estradiol d'agents medicinals per a la mitigació dirigida de la pandèmia COVID-19 definida pel seguiment guiat per la genòmica d'objectius SARS-CoV-2 en humans cèl · lules. Biomedicines 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Funcions dels flavonoides a les plantes. A: Flavonoides, química, bioquímica i aplicacions. Boca Raton: CRC Press; 2006. pàg. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Alteracions de la microbiota intestinal en pacients amb COVID-19 o grip H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. La fracció de narirutina de les pells de cítrics atenua la resposta inflamatòria estimulada per LPS mitjançant la inhibició de l'activació de NF-κB i MAPK. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Aliments rics en polifenols generals i efectes sobre l'embaràs: una revisió. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: un virus nou, però un receptor familiar i síndrome d'alliberament de citocines. Immunitat 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. L'entrada de cèl·lules SARS-CoV-2 depèn de l'ACE2 i TMPRSS2 i està bloquejada per un inhibidor de la proteasa provat clínicament. Cel·la 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. La seguretat del consum d'extracte de te verd i de te verd en adults: resultats d'una revisió sistemàtica. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 de març. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Encapsulació d'oleuropeïna en portadors de lípids nanoestructurats: biocompatibilitat i eficàcia antioxidant en cèl·lules epitelials pulmonars. Pharmaceu tics 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Els diterpens de Kaurane d'Isodon japonicus inhibeixen la producció d'òxid nítric i prostaglandina E2 i l'activació de NF-κB a les cèl·lules RAW264.7 dels macròfags estimulats per LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. La combinació fitoquímica PB125 activa la via Nrf2 i indueix la protecció cel·lular contra lesions oxidatives. Antioxidants 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.