Biomonitorització de l'exposició i diagnòstic precoç en silicosi: una revisió exhaustiva de la literatura actual

Resum: La silicosi és una forma particular de fibrosi pulmonar atribuïble a l'exposició laboral a la sílice cristal·lina. L'exposició laboral a la sílice cristal·lina també augmenta el risc de malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), càncer i infeccions pulmonars, especialment tuberculosi pulmonar. Actualment, la silicosi es diagnostica en treballadors prèviament exposats mitjançant una radiografia de tòrax estàndard quan les lesions són visibles i irreversibles. Per tant, caldria trobar marcadors específics i no invasius que poguessin detectar silicosi en etapes anteriors, abans de l'aparició d'opacitats de raigs X. En aquesta revisió narrativa, presentem diversos biomarcadors diagnòstics, de seguiment i predictius amb un alt potencial en el maneig de la silicosi, com ara les citocines pro i antiinflamatòries (TNF (Factor de necrosi tumoral), IL-1 (Interleukin-1). {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (cèl·lula de Clara 16, un marcador indirecte de destrucció de cèl·lules epitelials), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, un marcador indirecte de dany epitelial alveolar), neopterina (un indicador de la immunitat cel·lular) i el gen MUC5B (Mucin 5B, mucina formadora de gel al moc). Els estudis han demostrat que tots els marcadors esmentats tenen un alt potencial per al diagnòstic precoç o l'avaluació de la progressió de la silicosi i representen alternatives prometedores a la radiologia. Considerem que es necessita un estudi multicèntric per avaluar aquests biomarcadors en correlació amb la història laboral, l'examen histopatològic, els signes d'imatge i les proves de funció pulmonar en grans grups de subjectes per avaluar millor la precisió dels biomarcadors presentats.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Paraules clau: silicosi; biomarcadors; diagnòstic precoç; seguiment; història laboral

1. Introducció

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), i el temps d'exposició ha de ser almenys de 5 anys [1]. El desenvolupament de la silicosi és un procés crònic i progressiu; per tant, un cop es produeix, és irreversible. Hi ha diverses característiques i comportaments individuals que augmenten el risc d'aparició, com ara patologia preexistent de les vies respiratòries (tuberculosi pulmonar, rinitis crònica, bronquitis, etc.), polimorfismes genètics, ingesta d'alcohol, tabaquisme i activitat física [1] ,4].

2. Exposició ocupacional

La sílice cristal·lina és l'agent etiològic implicat en el desenvolupament de la silicosi. És un mineral que es troba a l'escorça terrestre, [5] on es presenta en dues formes distintives: cristal·lí (quars) i amorf (diatomea) [1]. Tant les formes cristal·lines com les amorfes es transformen en tridimita a altes temperatures (800–1000 ◦C), que, al seu torn, sotmesa a temperatures encara més altes (1100-1400 ◦C), es transforma en cristobalita. . Aquestes tres formes (quars, tridimita, cristobalita) són els principals agents etiològics de la silicosi, el potencial fibrogènic de la qual augmenta en l'ordre esmentat. A Romania, els valors límit d'exposició per al quars són d'1 mg/m3, mentre que per a la tridimita i la cristobalita, el valor és de 0,5 mg/m3 [1,2,4]. L'Institut Nacional de Seguretat i Salut Laboral (NIOSH) recomana que el límit d'exposició sigui inferior a 0,5 mg/m3 per a qualsevol forma al·lomòrfica [6]. Segons l'Institut Nacional de Salut Pública, a Romania, la silicosi va registrar una disminució significativa del nombre de casos nous el 2019: 87 en comparació amb els 149 del 2018 i va ocupar el segon lloc en l'estructura global de la morbiditat. Més tard, el 2021, es va observar un lleuger augment del nombre total de casos: 55 en comparació amb 30 el 2020. Entre 1998 i 2021, el valor mitjà dels nous casos de sílice va ser de 294,3 per any [7]. Els estudis epidemiològics han demostrat que l'exposició a la sílice cristal·lina s'associa amb un augment de les taxes de mortalitat i morbiditat [8] a causa de la silicosi, la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i el càncer de pulmó [9]. A tot el món, el 2019, es van atribuir 655,7 mil anys de vida ajustats a la discapacitat a la silicosi [10]. El 2017, es van notificar 23.695 casos de silicosi a tot el món. Entre 1990 i 2017, algunes regions geogràfiques van registrar una disminució del nombre de casos de silicosi (principalment a Europa), però certes regions com el nord i Sud-àfrica, la Xina i l'Àfrica subsahariana van registrar una tendència a l'alça [11]. NIOSH identifica les activitats següents com a ocupacions en risc: (1) fabricació de vidre, ceràmica, ceràmica, maons, formigó i pedra artificial, (2) granallat, (3) treballs de foneria, (4) fracturació hidràulica, (5) tall de pedra. i taulell de pedra, (6) perforació de roques, (7) treballs de pedrera, (8) túnels, (9) construcció, (10) mineria, (11) extracció de petroli i gas i (12) odontologia [6]. Donada l'evolució de la societat i dels processos tecnològics, els metges han de prestar especial atenció en el diagnòstic de la silicosi tant en les que s'havien exposat anteriorment a les indústries anteriors, encara que algunes hagin desaparegut en determinats països (per exemple, mines, foneries) com en aquelles col·locades en noves indústries. professions emergents (per exemple, texans amb sorra, banc de pedra artificial) [9,12].

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

3. Materials i Mètodes

Aquest article és una revisió narrativa dissenyada per avaluar i presentar diversos biomarcadors diagnòstics, de seguiment i predictius utilitzats per a pacients amb exposició laboral a la sílice cristal·lina. Per a aquesta revisió, es va seleccionar la literatura existent de diverses bases de dades com Pubmed, Scopus, ScienceDirect i Google Scholar. Després d'una anàlisi exhaustiva tal com es mostra a la figura 1 (n=138 274 articles), vam seleccionar 33 estudis presentats a la taula 1, amb l'objectiu d'estudiar marcadors per avaluar el diagnòstic precoç i la progressió de la silicosi. Les citocines (TNF- (factor de necrosi tumoral-), IL-1 (Interleucina{-1), IL{-10, IL{-6), CC16 (cèl·lula de Clara 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), el gen MUC5B (Mucin 5B) i la neopterina es van seleccionar com a punts d'interès per a una recerca posterior. Hem utilitzat els noms dels marcadors esmentats anteriorment seguits dels termes "silicosi", "inflamació", "antiinflamatori", "desregulació immune", "fisiopatologia", "evolució", "diagnòstic precoç", "polimorfismes genètics" i "tractament" en diferents permutacions. Per a cada ítem, hem resumit els mecanismes biològics mitjançant els motors de cerca descrits anteriorment i la literatura nacional. A continuació, vam presentar una selecció d'estudis clínics i experimentals que van avaluar diversos biomarcadors pel seu valor potencial en el diagnòstic precoç i l'evolució de la silicosi. No vam limitar l'interval de temps, tot i que es van preferir estudis més recents.

Figura 1. Diagrama de flux de la recerca bibliogràfica. Diagrama de flux de la recerca bibliogràfica.

Taula 1. Taula d'extracció dels 33 articles inclosos a la revisió narrativa (TNF—Factor de necrosi tumoral, OR-Odds ratio, CI—Interval de confiança, IL—Interleucina, CC16—Cèl·lula de Clara 16, BALF—Líquid de rentat broncoalveolar, FEV1 —Volum espiratori forçat en 1 s, VC—Capacitat vital, ELISA—Assaig immunoabsorbent lligat a enzims, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Proteïna D tensioactiva sèrica, MMP—Matrix metaloproteinasa, MUC5B—Mucina 5B, CWP - Pneumoconiosi dels treballadors del carbó, NF-κB - Factor nuclear kappa B, iNOS - Sintasa d'òxid nítric inducible, IHC - Immunohistoquímica, TEM - Microscòpia electrònica de transmissió).

Taula 1. Cont.

Taula 1. Cont.

4. Efectes sobre la salut

La silicosi és la pneumoconiosi més freqüent i es classifica segons les troballes radiològiques en dues categories: simple (<10 mm diameter opacities) and complicated (>opacitats de 10 mm de diàmetre). La patogènesi de la silicosi es basa en tres teories: la destrucció dels macròfags, la inflamació que condueix a la fibrosi i els mecanismes immunològics [4].

La destrucció dels macròfags proporciona la base per a l'inici de la inflamació, la fibrosi i els processos immunològics. Les partícules de sílice cristal·lina són fagocitades pels macròfags donant lloc a una sèrie d'esdeveniments que es presenten, en ordre cronològic de la següent manera: (1) ruptura de la paret del fagosoma sota l'acció dels lisosomes, (2) alliberament del contingut al citoplasma del macròfag, (3) ) desintegració del macròfag, (4) alliberament de partícules i enzims al líquid extracel·lular, (5) represa del procés. Un cop activats per sílice de mida respirable, els macròfags iniciaran el procés inflamatori, la hipersíntesi de col·lagen i els processos immunològics (figura 2) [1,4].

Figura 2. El paper dels biomarcadors presentats en la patogènesi de la silicosi

Atès que l'inici histopatològic de la malaltia no té signes radiològics (hi ha un retard entre l'inici histopatològic i les lesions radiològicament visibles) [1,3], s'han suggerit biomarcadors potencials útils per al diagnòstic precoç. Hem resumit els biomarcadors més rellevants esmentats anteriorment, tal com destaca la literatura especialitzada fins ara.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarcadors

5.1. TNF

Els macròfags alveolars, la primera línia de defensa contra substàncies estranyes, ingereixen sílice inhalada, provocant la mort cel·lular i l'alliberament de sílice extracel·lular. Després, la sílice és capturada per altres macròfags, donant lloc a un cicle repetitiu que manté el procés inflamatori. Els macròfags alliberen diversos mediadors com ara oxidants citotòxics, metabòlits de l'àcid araquidònic i citocines inflamatòries, com ara TNF- i IL-1. Aquests mediadors inicien l'afluència de cèl·lules inflamatòries i indueixen la seva infiltració a la paret alveolar, alliberant enzims proteolítics i derivats tòxics de l'oxigen, provocant danys cel·lulars i destrucció de la matriu extracel·lular [45]. El TNF és una glicoproteïna produïda principalment per macròfags activats, però també per altres cèl·lules: mastòcits, limfòcits, fibroblasts, granulòcits i cèl·lules NK (natural killer) [46]. Els efectes del TNF inclouen l'activació de neutròfils, macròfags, limfòcits B i T i l'estimulació de la síntesi d'immunoglobulines. També indueix la mort de les cèl·lules tumorals per necrosi o apoptosi i estimula la síntesi d'altres citocines: IL-1, IL{-6 i IFN (interferó). El TNF- estimula la síntesi i la deposició de la matriu extracel·lular i la síntesi de col·lagen, per tant promou el desenvolupament de la fibrosi [13]. Per tant, el TNF- juga un paper important en el manteniment del procés inflamatori activant els macròfags, estimulant la producció de proteïnes inflamatòries (citocines) i estimulant els limfòcits T [4]. El TNF- té diversos papers importants en la silicosi, inclòs el desencadenar l'afluència de cèl·lules inflamatòries i l'alliberament d'altres citocines [13]. Els estudis van demostrar que els nivells de TNF s'eleven abans de l'aparició dels signes clínics associats a la silicosi, el que fa que el TNF- sigui una opció valuosa per al diagnòstic precoç [14,47]. Les dades proporcionades d'un estudi que incloïa 30 controls (individus sans), 28 individus exposats a sílice (sense malaltia clínica) i 30 subjectes de sílice van mostrar que els nivells plasmàtics de TNF eren elevats en treballadors exposats. (p <0,05) i significativament més alt en pacients amb silicosi que en el grup de subjectes sans (p <0,01), cosa que demostra que el TNF- contribueix a la patogènesi de la silicosi [13]. L'evidència de ratolins amb deficiència de TNF, que són resistents al desenvolupament de fibrosi induïda per sílice, recolzen la idea que el TNF- juga un paper important en el desenvolupament de la fibrosi pulmonar [16]. S'ha demostrat que l'alliberament local d'IL-1 i TNF- en cultius de monòcits i macròfags en humans és coherent amb la patogènesi de la malaltia [39]. Utilitzant inhibidors de TNF específics que alteren la resposta del gen NF-collagen (no fibril·lar), F-collagen (fibril·lar) i P4H (Prolil 4-hidroxilasa) (nivells d'expressió gènica fibrogènica), es va demostrar que en quars- els cultius d'explant tractats, en comparació amb els controls, hi va haver una sobreexpressió de TNF i producció de col·lagen d'esponja induïda per sílice [36]. L'anti-TNF pot reduir la inflamació pulmonar induïda per la sílice reduint NF-κB (factor nuclear kappa B), la senyalització, l'estrès oxidatiu i el TNF-, cosa que suggereix que l'anti-TNF es pot utilitzar per tractar la lesió pulmonar induïda per la sílice [37]. Estudis anteriors situen polimorfismes promotors del TNF- en condicions inflamatòries i propenses a infeccions [4]. Actualment, no hi ha cap vincle documentat entre la susceptibilitat a les infeccions i la silicosi relacionada amb el polimorfisme del TNF, [23,48], però segueix obert si és possible una associació directa, donada la susceptibilitat dels pacients amb silicosi a la tuberculosi pulmonar [4]. Una metaanàlisi assigna que els polimorfismes de TNF -308 (11 estudis) i -238 (8 estudis) estan associats amb la susceptibilitat a la silicosi [17]. Els nostres resultats mostren que també altres polimorfismes de TNF estan relacionats amb la silicosi. Corbett et al. va identificar un fort vincle entre els polimorfismes de TNF -238 i -376 i la silicosi severa [18]. Un estudi realitzat en subjectes que treballaven en una fàbrica de ciment va trobar que els individus que tenien variacions genètiques en els loci del gen TNF -308 eren més susceptibles a desenvolupar silicosi. Aquestes troballes es van sostenir per la major quantitat de TNF produïda pels subjectes de variació del gen TNF -308 (p=0.004) [19]. En general, els estudis van demostrar que l'augment dels nivells de TNF en treballadors exposats a sílice sense signes clínics de la malaltia podria ser un biomarcador potencial per diagnosticar la silicosi precoç. Encara hi ha dues qüestions que necessiten una avaluació addicional en la interpretació d'aquests resultats. En primer lloc, cal tenir en compte el genotipat dels polimorfismes del TNF en tots els estudis que es refereixen al TNF com a biomarcador de la silicosi, ja que es va demostrar que el TNF determina la susceptibilitat a la silicosi i el desenvolupament d'una forma complicada (fibrosi massiva progressiva). En segon lloc, s'ha d'utilitzar la classificació actualitzada de TNF/TNF-. El TNF es va atribuir originalment a dues molècules, TNF-, un factor de necrosi tumoral derivat de monòcits, i TNF--, un factor de necrosi tumoral derivat de limfòcits [46]. Aleshores, al Setè Congrés Internacional de TNF (17-21 de maig de 1998; Hyannis, Massachusetts), el nom "TNF-" es va canviar per "lymphotoxin-". Paral·lelament, "TNF-" es va convertir en un terme innecessari, amb el mateix significat que el terme original, "TNF", que es va restablir com a nom oficial de citocines [49]. Tot i que va ser rebatejat fa més de 20 anys, el TNF es continua utilitzant com a TNF- en un gran nombre d'estudis científics actuals, donant lloc a una mena de malentès a quina molècula es refereixen els autors. En un estudi experimental, el tractament anti-TNF va mostrar un potencial prometedor per reduir la inflamació relacionada amb la sílice. Tanmateix, falten estudis clínics i, en aquest punt, no podem concloure sobre l'eficàcia de la silicosi.

5.2. IL-1

Els macròfags activats per sílice cristal·lina de mida respirable produeixen mediadors i inicien el procés inflamatori. IL-1 produeix efectes sinèrgics amb altres citocines proinflamatòries, com ara TNF- i IL-6. Les citocines secretades pels macròfags activats (IL-1, IL-6, IL-12, IL{-18) ​​al seu torn atrauran i activaran els limfòcits T, donant lloc a l'estimulació dels limfòcits B mitjançant aquest últim (mitjançant IL-11 i IL{{{10}}) i l'inici de la resposta immunològica. La persistència de partícules de sílice al teixit pulmonar indueix una activació crònica de totes aquestes cèl·lules, assegurant un procés inflamatori en curs [4]. Els estudis experimentals en animals i els assaigs clínics mostren que el TNF i la IL-1 són importants en la regulació dels mediadors fibròtics en la silicosi. Les diferències interindividuals en la producció d'IL-1 i TNF sostenen la idea que la silicosi i la progressió cap a la seva forma complicada estan relacionades amb la predisposició genètica de l'hoste per produir aquestes proteïnes, ja que en les malalties inflamatòries, es va trobar que algunes variants al·lèliques estar sobreexpressat. Per exemple, el polimorfisme del gen IL-1 (IL{-1RA +2018) presenta efectes independents i correlacionats amb la susceptibilitat i la gravetat de la silicosi en individus exposats, de manera que l'aparició de la silicosi no depèn només de la intensitat, la durada i el temps d'exposició, però també el polimorfisme de citocines [24,39]. Aquests resultats estan d'acord amb les troballes de Yucesoy B et al., on IL-1RA +2018 va augmentar significativament en pacients amb silicosi moderada i severa, cosa que suggereix que aquesta variant afecta principalment la susceptibilitat a la malaltia [39] . Un estudi realitzat en un grup de 99 subjectes exposats a sílice cristal·lina en una planta ceràmica turca va mostrar nivells significativament augmentats d'interleucines estudiades en sèrum, inclosa IL-1, en comparació amb el grup control de 81 subjectes. A més, els subjectes més grans tenien valors sèrics IL-1 més elevats en comparació amb els subjectes més joves [20]. Els estudis que avaluen la relació entre els nivells d'IL-1 a la sang i l'exposició a la sílice cristal·lina van mostrar correlacions significatives entre la profusió d'opacitats en el grup de sílice en comparació amb els subjectes sans (p <0, 05) [21,38]. Tot i que l'homologia entre IL-1 i IL{-1 és del 27%, [50] s'uneixen al mateix receptor, IL{-1R1 (receptor IL{-1 tipus 1), i indueixen les mateixes funcions biològiques [50,51]. Per tant, a la silicosi, IL-1 està implicada en la deposició de col·lagen i la modulació de l'activitat del PDGF (factor de creixement derivat de plaquetes) [40]. A més, un estudi realitzat en cultius de cèl·lules preses de teixit pulmonar de rosegadors va demostrar que, després de l'exposició a la sílice cristal·lina, els macròfags alveolars alliberen IL-1 ràpidament, estimulant la producció d'IL-1 i així afavorint la inflamació pulmonar. [41]. Al costat del TNF, els resultats van mostrar que el genotipat dels polimorfismes IL-1, especialment IL{-1RA +2018, pot estar relacionat amb la susceptibilitat i la gravetat de la silicosi. La correlació entre els nivells d'IL-1 i la densitat d'opacitats radiològiques en pacients amb sílice només es va informar en un estudi i s'ha de confirmar en altres cohorts. Per tant, es necessiten més estudis sobre grups més grans de subjectes per tal d'implementar eventualment IL-1 en el seguiment de la malaltia i IL-1 en el protocol de cribratge d'individus exposats i determinar l'IL-1 específica. polimorfismes relacionats amb el desenvolupament de silicosi.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

5.3. IL-10

Les citocines antiinflamatòries són un grup de molècules immunoreguladores que ajusten la resposta de les citocines proinflamatòries. Per controlar la resposta immunitària, les citocines actuen juntament amb determinats inhibidors de citocines específics i receptors de citocines solubles. Una de les citocines antiinflamatòries més importants és la IL-10. IL-10 és un controlador important de la diferenciació i proliferació de diverses cèl·lules immunitàries i modera i fins i tot suprimeix les reaccions inflamatòries [52]. En la silicosi, IL-10 està elevada, però té un doble efecte: d'una banda, IL-10 limita l'amplitud de la resposta inflamatòria suprimint la producció IL-1, IL{{9 }} i TNF- en monòcits i macròfags [53]. D'altra banda, en induir el procés fibròtic, la IL-10 contribueix a l'extensió de les lesions de pneumoconiosi. Kurniawidjaja LM va partir de la hipòtesi que el procés inflamatori estimula la producció d'IL-10, que té un paper antiinflamatori. Es va avaluar la relació TNF sobre IL-10 i els resultats van mostrar que una proporció inferior a 1 tenia un efecte protector sobre el desenvolupament de la silicosi. L'explicació més probable va ser que l'efecte antiinflamatori de la IL-10 supera l'efecte inflamatori del TNF-. Si la relació TNF-/IL-10 és supraunitària, IL-10 no és capaç de suprimir l'efecte proinflamatori del TNF- , cosa que suggereix que el factor de risc de silicosi s'hauria de derivar d'aquesta proporció i no dels valors independents de TNF- i IL-10. La diferència significativa entre els valors de la relació TNF-/IL-10 era independent de la variació genètica del TNF [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} és una citocina multifuncional i té un paper essencial en la inflamació i la immunitat. En les malalties pulmonars, es troben nivells elevats d'IL-6 al líquid de rentat broncoalveolar, al teixit pulmonar i a la sang. IL-6 facilita la infiltració pulmonar amb cèl·lules inflamatòries induint l'expressió cel·lular de molècules d'adhesió a les cèl·lules inflamatòries i té un paper en la regulació de la fibrosi modulant l'expressió de les citocines Th2 [54]. IL-6 controla la producció d'IL-1 i TNF- i es coneix com a mediador primari de la resposta de la fase aguda i també té efectes antiinflamatoris. En presència de TGF- (factor de creixement transformador-), IL-6 inhibeix el desenvolupament de cèl·lules T reguladores i promou la diferenciació Th17, que produeix IL-17 [16]. Braz NFT et al. i Blanco-Pérez JJ et al. va investigar diverses citocines; una de les principals conclusions d'ambdós estudis va ser que es van trobar nivells sèrics més alts d'IL-6 en pacients amb silicosi i en aquells exposats a sílice cristal·lina que en individus sans no exposats [15,16]. En un estudi clínic recent, un grup de pacients amb silicosi es va dividir en dues categories per avaluar un tractament potencial per a la silicosi (acetilcisteïna + tetrandrina) i el seu efecte sobre els nivells sèrics d'IL-6 i TNF. La tetrandrina juntament amb la N-acetilcisteïna es va utilitzar de manera rutinària per tractar pacients del grup d'observació, mentre que el grup control va rebre tractament estàndard i simptomàtic. Abans de la teràpia, no es va observar cap diferència notable entre els nivells sanguinis d'IL-6 i TNF- (p > 0,05) dels dos grups. Després del tractament, els nivells de les citocines esmentades es van reduir en ambdós grups, però en el grup d'observació, la reducció va ser considerablement menor (p < 0,05). La tetrandrina juntament amb l'acetilcisteïna poden contribuir bé juntes a millorar l'impacte terapèutic clínic en la silicosi i reduir la gravetat de la inflamació. L'efecte terapèutic clínic es va avaluar determinant FVC (capacitat vital forçada), FEV1 (volum espiratori forçat en 1 s) i RR (freqüència respiratòria). La FVC, el FEV1 i la RR van mostrar una millora després del tractament, però no es va realitzar cap correlació amb la radiografia de tòrax o la tomografia computada. A partir d'aquests resultats, els autors van concloure que els nivells d'IL-6 i TNF a la sang perifèrica són importants per a la gestió de la silicosi i la seva detecció podria reduir el nombre de raigs X com a procediment de seguiment [22]. Juntament amb TNF- i IL-1, IL-6 s'ha considerat durant molt de temps una citocina proinflamatòria produïda per lipopolisacàrids. IL-6 s'utilitza freqüentment com a signe d'activitat de citocines proinflamatòria sistèmica. IL-6 posseeix característiques proinflamatòries i antiinflamatòries, com moltes altres citocines, amb la resposta proteica de la fase aguda que està fortament induïda per IL-6. IL-6 té un impacte reduït en la producció de citocines antiinflamatòries, com IL-10 i TGF-, i redueix la secreció de citocines proinflamatòries. A més de millorar la producció d'IL-1Ra (antagonista del receptor IL{-1) i l'alliberament del receptor soluble de TNF, IL-6 augmenta la síntesi de glucocorticoides. IL-6 també impedeix la síntesi de citocines proinflamatòries com ara GM-CSF (factor estimulant de colònies granulòcits-macròfags), IFN- i MIP-2 (proteïna inflamatòria dels macròfags-2) [55]. IL-6 va mostrar resultats prometedors en el diagnòstic de la silicosi, inclosa la seva etapa incipient, quan les opacitats no són visibles radiològicament. Tanmateix, IL-6 és una citocina secretada com a resposta en moltes altres reaccions inflamatòries (infeccions, exposició a altres partícules, etc.), i aquestes circumstàncies s'han d'excloure en el judici individual de la importància d'aquest biomarcador. En pacients silicosos ja diagnosticats, la dinàmica de la IL-6 podria reduir el nombre de radiografies de tòrax i es podria utilitzar per controlar la gestió de la malaltia.

5.5. CC16

La proteïna de les cèl·lules de Clara (CC16) és una proteïna secretada per les cèl·lules de Clara, el nom de la qual prové del seu pes molecular de 16 kD. Es troba principalment a les vies respiratòries distals, més concretament als bronquíols terminals [25,42,56]. Aquesta proteïna té un paper antiinflamatori, antioxidant, antifibròtic i immunosupressor [25,57]. La inflamació de les vies respiratòries podria conduir a una reducció del nombre de cèl·lules de Clara i el grau de reducció pot reflectir el dany de les cèl·lules epitelials al llarg del temps [58]. Diversos estudis fins i tot han suggerit CC16 com a biomarcador perifèric de la destrucció de l'epiteli pulmonar [25–28]. Els diferents nivells de dany a les cèl·lules de Clara podrien provocar una disminució de la funció, especialment en la seva capacitat antiinflamatòria. Un motiu potencial podria ser la capacitat de la pols de sílice per causar danys inflamatoris als pulmons; a mesura que aquesta inflamació augmenta gradualment amb l'exposició prolongada, es tradueix en una disminució de la secreció de cèl·lules de Clara a través del dany cel·lular. Les toxines alliberades pels fagòcits activats i els radicals lliures també contribuiran a aquesta destrucció [26]. Un estudi va mostrar una disminució dels nivells de CC16 en BALF (fluid de rentat broncoalveolar) en el grup de silicosi amb petites opacitats (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), i els resultats d'aquest mètode van mostrar una sensibilitat del 100% i una especificitat del 95%, en comparació amb els resultats d'ELISA [29]. Aquestes troballes proposen un nou enfocament per a la detecció de CC16, essent un mètode molt més assequible i reproduïble, que es pot implementar fàcilment com a mètode de cribratge en totes les exposicions ocupacionals relacionades amb la sílice, fins i tot en zones geogràfiques menys avançades. Tots els resultats van mostrar que els nivells sèrics i BALF CC16 en pacients amb sílice eren significativament més baixos que en els grups no exposats. A més, es va informar que els nivells sèrics de CC16 van disminuir d'acord amb l'etapa de silicosi i es van correlacionar amb la relació FEV1/VC. La detecció de CC16 mitjançant un assaig de flux lateral semicuantitatiu s'ha d'aplicar a grups més grans de subjectes per avaluar millor la sensibilitat i l'especificitat en comparació amb ELISA en individus exposats a sílice.

5.6. KL-6

KL-6, també conegut com a MUC-1 (Mucina 1), és una glicoproteïna semblant a la mucina amb un pes molecular elevat i es mostra que s'expressa en pneumòcits tipus 2 (principalment al citoplasma i la membrana) [59,60], cèl·lules de Clara i glàndules bronquials [61]. Avui dia, se sap que l'augment dels nivells de KL-6 al sèrum reflecteix la presència d'un dany epitelial alveolar actiu [62]. KL-6 pot promoure la migració i la proliferació de fibroblasts i inhibir la mort cel·lular programada (apoptosi). Així, KL-6 podria provocar fibrosi pulmonar [63]. El KL-6 alliberat per la proliferació de pneumòcits tipus 2 a la fibrosi pulmonar relacionada amb l'exposició laboral a la pols o les fibres, com a pneumoconiosis, condueix a un augment de la concentració sèrica de KL-6. Per tant, pot estimular els processos fibròtics en pacients amb malaltia pulmonar intersticial i augmentar la possibilitat de necessitar un tractament amb anticossos anti-KL-6 [64]. Un estudi en ratolins va demostrar que després de 45 dies d'exposició a la sílice cristal·lina, la fibrosi pulmonar es va fer observable i el nivell de KL-6 al sèrum es va correlacionar positivament amb la gravetat de les lesions fibròtiques [43]. Les dades sobre subjectes humans van mostrar que les concentracions sèriques de KL-6 són més altes en pneumoconiosis que en controls sans o individus exposats [30]. Així, els resultats referits específicament a la sílice són escassos. KL-6 és un biomarcador potencial per a la fibrosi induïda per l'ocupació i per a la fibrosi pulmonar, en general. El paper en el diagnòstic de la silicosi encara no està definit.

5.7. Gen MUC5B

El gen MUC5B codifica la proteïna MUC5B, la principal mucina que forma gel en humans i ratolins. Així, MUC5B contribueix a la lubricació i la viscoelasticitat dels pulmons, la saliva i el moc cervical [65]. Els estudis van demostrar que la sobreexpressió de MUC5B a les vies respiratòries distals pertorba l'equilibri necessari per suportar un transport mucociliar eficient, afectant així la funció del moc. La implicació de MUC5B en el desenvolupament de la fibrosi pulmonar proposa dues hipòtesis. En primer lloc, l'exposició a pols i micropartícules respirables i, posteriorment, la seva retenció als pulmons, podria provocar una disfunció mucociliar. En segon lloc, la inflamació induïda per les substàncies retingudes podria representar l'inici de la deposició de col·lagen a través de microlesions fibròtiques. Una altra teoria per a l'aparició de fibrosi pulmonar vinculada a la sobreexpressió de MUC5B es manté per una disminució de l'eliminació pulmonar i un augment de la viscositat del moc [66]. Un estudi en ratolins va demostrar que les partícules de sílice podrien provocar no només una alteració en l'expressió de MUC5B, sinó també una disfunció dels cilis i una secreció excessiva de moc. Es necessiten més estudis per entendre millor si aquestes troballes estan directament relacionades amb la silicosi i també haurien d'incloure dades sobre els polimorfismes MUC5B i la seva implicació en la susceptibilitat de la fibrosi relacionada amb la sílice [44]. Un estudi realitzat en una població xinesa mostra que el polimorfisme del gen MUC5B rs2672794 està en associació directa amb la pneumoconiosi dels miners de carbó, per la qual cosa el genotip MUC5B rs2672794 CC podria augmentar el risc de desenvolupar pneumoconiosi [31]. Com que MUC5B és un gen àmpliament estudiat pel seu paper enfibrosi pulmonar, en estudis futurs, s'ha de considerar la modificació de l'expressió gènica en humans per exposició a sílice.

5.8. Neopterina

La neopterina, una molècula de pirazinopirimidina que pertany a la classe de les pteridines, és soluble en plasma o sèrum i és un indicador crucial i precoç de la immunitat cel·lular. Les cèl·lules dendrítiques, els macròfags i els monòcits que han estat estimulats per IFN produeixen neopterina. La neopterina és un biomarcador pronòstic útil per a l'estimulació immunològica, la infecció persistent, la immunitat mediada per cèl·lules i l'estrès oxidatiu [67]. La secreció de neopterina induïda per IFN- està relacionada amb la producció d'oxidants citotòxics, fent que la neopterina sigui candidata per controlar l'estrès oxidatiu, no només la immunitat cel·lular [32]. Els nivells sèrics de neopterina es podrien utilitzar com a indicador de l'impacte relacionat amb l'exposició a la sílice i altres trastorns laborals. Els nivells elevats de neopterina en el sèrum dels pacients amb silicosi augmenten la possibilitat de la seva implicació en la immunitat cel·lular i l'activació contínua dels macròfags en la patogènesi de la malaltia [34]. La neopterina es podria considerar un biomarcador potencial per identificar els primers efectes sobre la salut de la sílice cristal·lina [32]. Tanmateix, per implementar-se en la pràctica clínica, es necessiten estudis addicionals per investigar els paràmetres de l'estrès oxidatiu a més de la neopterina [32]. En un estudi de treballadors exposats a sílice cristal·lina, es van trobar nivells significativament més alts en subjectes exposats en comparació amb individus sans (p <{10}},05). Els resultats també van demostrar que l'augment dels valors de neopterina en subjectes exposats està influenciat principalment per la presència de sílice cristal·lina a la fracció respirable i no es veu afectat per les característiques individuals o el temps d'exposició [35]. No obstant això, l'anàlisi de l'estudi parteix d'una descripció incompleta del mètode, sense tenir en compte l'exposició mitjana dels subjectes a la sílice cristal·lina. L'estudi proporciona informació limitada sobre l'exposició, especialment sobre l'exposició a llarg termini. Les dades només es basen en la fracció respirable mesurada en un moment determinat, tot i que l'exposició dels subjectes en alguns casos va ser superior a 20 anys. Un altre estudi va obtenir diferències estadístiques significatives en els nivells de neopterina sèrica i urinària entre els subjectes exposats i els individus sans. Els nivells de neopterina a l'orina i el sèrum han estat notablement elevats en treballadors exposats a sílice. L'augment dels nivells de neopterina a la sang, l'orina i altres fluids corporals podria indicar el nivell d'activació immune cel·lular i estimar la quantitat d'estrès oxidatiu [33]. Els estudis generals van demostrar que la neopterina té un gran potencial com a biomarcador per a la detecció precoç de la silicosi, però, per a una millor precisió, també s'han de mesurar els paràmetres d'estrès oxidatiu.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

6. Conclusions

La silicosi continua sent un dels principals problemes de salut industrial a tot el món. Donat el context actual on el diagnòstic de silicosi s'estableix només a partir de canvis radiològics tardans i irreversibles, la manca de biomarcadors específics en el protocol de cribratge de pacients exposats a sílice es fa cada cop més necessària.

Per integrar els resultats presentats a la pràctica clínica i al protocol de diagnòstic de la silicosi precoç, es necessiten més estudis per investigar el perfil de citocines i els polimorfismes funcionals en pacients amb silicosi. Aquests resultats s'han de correlacionar amb la història laboral (temps d'exposició, temps de retenció, durada i intensitat de l'exposició), examen histopatològic, resultats d'imatge i resultats de les proves de funció pulmonar. A més, aquests resultats s'han d'interpretar en un context clínic i han d'excloure malalties respiratòries relacionades amb la sílice com la bronquitis industrial i possibles exacerbacions. Tot i que totes les troballes mostren un gran potencial per al diagnòstic precoç de la silicosi, la detecció de CC16 per immunocromatografia sembla la més prometedora i s'hauria d'aplicar a grups més grans de subjectes per demostrar a una escala molt més àmplia la sensibilitat i l'especificitat del mètode per a una futura introducció a la pràctica clínica. i protocols de cribratge.

Referències

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirator; Silicoza; Ghid Pentru Studenti i Medici; Universitara Carol Davila: Bucarest, Romania, 2019; pàgs. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC Malalties relacionades amb la sílice al món modern. Al·lèrgia 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Organització Internacional del Treball. Directrius per a l'ús de la classificació internacional de l'OIT de radiografies de pneumoconiosis, edició revisada 2011, Ginebra. Disponible en línia: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (consultat el 20 de novembre de 2022).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Romania, 2008; Volum 1, pàg. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Fonaments d'Enginyeria Geoambiental; Destí i efectes dels contaminants en el medi ambient terrestre; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Regne Unit, 2018; pàg. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Centres per al Control i la Prevenció de Malalties. Institut Nacional de Seguretat i Salut Laboral (NIOSH). Temes de seguretat i salut laboral. Sílice cristal·lina. Disponible en línia: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (consultat el 20 de novembre de 2022).

7. Institut Nacional de Salut Pública. Morbiditat laboral a Romania. Disponible en línia: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (consultat el 22 de novembre de 2022).

8. Laney, AS; Weissman, DN Malalties respiratòries causades per la pols de les mines de carbó. J. Ocupar. Entorn. Med. 2014, 56 (Suppl. S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Bus,natu, S, .S. Reptes diagnòstics de les opacitats radiològiques a la silicosi: informes de casos. Ocupar. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Càrrega global i nacional i tendències de la mortalitat i els anys de vida ajustats a la discapacitat per a la silicosi, de 1990 a 2019: resultats de l'estudi Global Burden of Disease 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Tendències en la incidència global, regional i nacional de pneumoconiosi causada per diferents etiologies: una anàlisi del Global Burden of Disease Study 2017. Occup. Entorn. Med. 2020, 77, 407–414. [Ref creuat]

12. Vidre, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, estimacions d'exposició a la sílice MR en la fabricació de bancs de pedra artificial i resultats respiratoris adversos. Ann. Treballar. Expo. Salut 2022, 66, 5–13. [Ref creuat]

13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Nivells plasmàtics de TNF- i MMP-9 en pacients amb silicosi. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Ciència. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernández-Villar, A.; González-Barcala, FJ Nivells sèrics de mediadors inflamatoris com a biomarcador pronòstic en treballadors exposats a sílice. Ciència. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Influència de les citocines i els receptors solubles en la qualitat de vida i la capacitat funcional dels treballadors exposats a la sílice. Ocupar. Entorn. Med. 2016, 58, 272–276. [Ref creuat]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Lustre, MI Polimorfismes de citocines en silicosi i altres pneumoconiosis. Mol. Bioquímica cel·lular. 2002, 234, 219–224. [Ref creuat]

17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Els polimorfismes gènics del factor de necrosi tumoral estan associats a la silicosi: una revisió sistèmica i metaanàlisi. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Churchyard, GJ; Conway, DJ Els polimorfismes en el promotor del gen del factor de necrosi tumoral-alfa poden predisposar a la silicosi severa en els miners negres de Sud-àfrica. Am. J. Respir. Crit. Cura Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silicosi i el seu progrés influït per la variació genètica en el locus TNF-alfa-308, TNF-alfa i citocina IL{-10 en treballadors de fàbriques de ciment a Indonèsia. Pak. J. Biol. Ciència. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Efectes de l'exposició laboral a la sílice sobre l'estrès oxidatiu i els paràmetres del sistema immunitari en treballadors de la ceràmica a Turquia. J. Toxicol. Entorn. Salut A 2017, 80, 688–696. [Ref creuat]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Nivells sanguinis d'IL-I, IL-6, IL-8, TNF- i MCP{-1 en pacients amb pneumoconiosi exposats a pols inorgànics. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sol, J.; Cançó, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Eficàcia clínica de l'acetilcisteïna combinada amb comprimits de tetrandrina en el tractament de la silicosi i l'efecte sobre la IL-6 sèrica i el TNF-. Exp. Allà. Med. 2019, 18, 3383–3388. [Ref creuat]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Les variacions dels gens Kohlrausch, FB Interleukin 1 i 1 s'associen amb la tuberculosi en subjectes exposats a sílice. Am. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [Ref creuat]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1polimorfisme RA i pneumoconiosi superior de la susceptibilitat: una metaanàlisi. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Cançó, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL L'efecte de l'exposició a la pols de sílice sobre els nivells de proteïna de la cèl·lula Clara sèrica 16 en treballadors xinesos. Biomed. Entorn. Ciència. 2019, 32, 47–50. [Ref creuat]

26. Zhang, S.; Jia, Q.; Cançó, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Importància clínica de CC16 i IL-12 en el líquid de rentat broncoalveolar de diverses etapes de la silicosi. Ann. Pal·liat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [Ref creuat]

27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. La proteïna 16 de la cèl·lula del club com a biomarcador per a la detecció precoç de la silicosi. Indian J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [Ref creuat]

28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Prevenció secundària de la silicosi i la silico-tuberculosi mitjançant la detecció periòdica dels treballadors exposats a la pols de sílice utilitzant la proteïna 16 de la cèl·lula del club sèric com a marcador intermediari. Ciència de la Salut. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Un kit CC16 de punt d'atenció ràpida per a la detecció de treballadors exposats a la pols de sílice laboral per a la detecció precoç de silicosi/silico-tuberculosi. Ciència. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Concentracions sèriques de Krebs von den Lungen-6, proteïna D tensioactiva i metaloproteinasa de la matriu-2 com a biomarcadors de diagnòstic en pacients amb asbestosi i silicosi: estudi de casos i controls. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. Polimorfismes del promotor MUC5B i risc de pneumoconiosi dels treballadors del carbó en una població xinesa. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Avaluació dels nivells de neopterina sèrica i urinària com a biomarcador per a l'exposició ocupacional a la sílice cristal·lina. Ann. Med. Ciència de la Salut. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin com a nou biomarcador per a l'avaluació de l'exposició laboral a la sílice. Int. Arc. Ocupar. Entorn. Salut 2003, 76, 318–322. [Ref creuat]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. El paper potencial de la neopterina com a biomarcador de la silicosi. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Neopterina sèrica en treballadors exposats a pols inorgànica que conté diòxid de silici cristal·lí lliure. Cent. Eur. J. Med. 2009, 4, 104–109. [Ref creuat]

36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Fibrosi induïda per sílice: una resposta antiga dels metazous primerencs. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [Ref creuat]

37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Administració subcutània de fibrosi pulmonar induïda per sílice atenuada per infliximab. Int. J. Ocupar. Med. Entorn. Salut 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Associació entre les respostes proinflamatòries de la pols de sílice respirable i els efectes adversos per a la salut entre els treballadors exposats a la pols. J. Ocupar. Entorn. Med. 2012, 54, 459–465. [Ref creuat]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Verd, I.; Gery, I. Els monòcits estimulats per sílice alliberen factors de proliferació de fibroblasts idèntics a la interleucina 1. Un paper potencial de la interleucina 1 en la patogènesi de la silicosi. J. Clin. Invertir. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Sí, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Paper crucial de la interleucina-1beta i l'òxid nítric sintasa en la inflamació i l'apoptosi induïdes per sílice en ratolins. Am. J. Respir. Crit. Cura Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et al. L'alarmina IL-1 és una citocina mestra en la inflamació pulmonar aguda induïda per micropartícules i nanopartícules de sílice. Part Fibra Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Canvis dinàmics en l'expressió de la proteïna de la cèl·lula Clara i les expressions de la proteïna D tensioactiva en teixits pulmonars i líquid de rentat broncoalveolar de rates tractades amb sílice. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Correlació entre la fibrosi pulmonar i el nivell de KL-6 en ratolins tractats amb sílice. Barbeta. J. Salut Pública 2014, 30, 1536–1538. [Ref creuat]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. Influència de les partícules de sílice en l'estructura mucociliar i l'expressió de MUC5B a les vies respiratòries de ratolins C57BL/6. Exp. Res pulmonar. 2020, 46, 217–225. [Ref creuat]

45. Rimal, B.; Greenberg, Alaska; Rom, WN Mecanismes patogenètics bàsics en silicosi: Comprensió actual. Curr. Opina. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [Ref creuat]

46. ​​Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Citocines i quimiocines: a la cruïlla de la senyalització cel·lular i la malaltia inflamatòria. Biochim. Biofísica. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [Ref creuat]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Correlació entre TNF-alfa i IL-12p{40-que contenen citocines en silicosi. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Polimorfismes genètics en gens relacionats amb la resposta dels macròfags alveolars i risc de silicosi i tuberculosi pulmonar en miners de ferro xinesos. Int. J. Hyg. Entorn. Salut 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Factor de necrosi tumoral i el tenaç. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. El paper de la interleucina-1 en la patologia general. Inflamm. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Cançó, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et al. Funcions úniques versus redundants de IL-1 i IL-1 al microentorn del tumor. Davant. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52. Zhang, JM; An, J. Citocines, inflamació i dolor. Int. Anestesiol. Clin. 2007, 45, 27–37. [Ref creuat]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sol, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. IL-10-La producció de cèl·lules B reguladores de CD1dhiCD5+ pot tenir un paper fonamental en la modulació de l'homeòstasi immune en pacients amb silicosi. Davant. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Overview of cytokines and receptors in Silicosis. J. Appl. Farmàcia. Ciència. 2011, 1, 1–5.

55. Òpal, SM; DePalo, VA Citocines antiinflamatòries. Cofre 2000, 117, 1162–1172. [Ref creuat]

56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernadi, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Exacerbació de la lesió per radiació pulmonar per infecció viral: el paper de les cèl·lules de Clara i la proteïna secretora de les cèl·lules Clara. Radiat. Res. 2013, 179, 617–629. [Ref creuat]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Proteïna cel·lular Clara en embarassos a llarg termini: la influència de la restricció del creixement intrauterí. Pediatria. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Cançó, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. L'expressió i la importància de la proteïna AQP5 i CC16 en lesions pulmonars després de la reanimació de xoc hemorràgic en rates. Barbeta. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [Ref creuat]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Diferència en els valors de serodiagnòstic entre les mucines associades a KL-6-classificades com a clúster 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [Ref creuat]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: un marcador sèric per a la pneumònia intersticial. Cofre 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Estudi comparatiu de KL-6, proteïna tensioactiva-A, proteïna tensioactiva-D i proteïna quimioatraient monòcits-1 com a marcadors sèrics per a malalties pulmonars intersticials. Am. J. Respir. Crit. Cura Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, una glicoproteïna semblant a la mucina en el líquid de rentat broncoalveolar de pacients amb malaltia pulmonar intersticial. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 148, 637–642. [Ref creuat]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, una mucina MUC1 humana, promou la proliferació i la supervivència dels fibroblasts pulmonars. Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [Ref creuat]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et al. Valor pronòstic de les mesures sèriques de KL-6 en pacients amb fibrosi pulmonar idiopàtica. Respir. Investig. 2017, 55, 16–23. [Ref creuat]

65. Centre Nacional d'Informació Biotecnològica. MUC5B Mucina 5B, moc oligomèric/formador de gel [Homo Sapiens (humà)]—Gene. Disponible en línia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (consultat el 20 de novembre de 2022).