Nous coneixements sobre les funcions immunitàries dels podòcits: el paper del complement

Resum

Els podòcits són cèl·lules epitelials diferenciades que juguen un paper essencial per garantir un funcionament normal de la barrera de filtració glomerular (GFB). A més de les seves propietats adhesives per mantenir la integritat de la barrera de filtració, tenen altres funcions, com ara la síntesi de components de la membrana basal glomerular (GBM), producció de factor de creixement endotelial vascular (VEGF), alliberament de proteïnes inflamatòries, i expressió dels components del complement. També participen en la diafonia glomerular a través de múltiples vies de senyalització, incloent endotelina-1, VEGF, factor de creixement transformant (TGF), proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP-7), proteïna d'unió al factor de creixement transformant latent 1. (LTBP1) i vesícules extracel·lulars. Una literatura creixent suggereix que els podòcits comparteixen moltes propietats de la immunitat innata i adaptativa, donant suport a un paper multifuncional per garantir un glomèrul sa. Com a conseqüència, es creu que la disfunció del "podòcit immune" està implicada en la patogènesi de diverses malalties glomerulars, anomenades "podocitopaties". Múltiples factors com els estressors mecànics, oxidatius i/o immunològics poden induir lesions cel·lulars.

Beneficis de cistanche tubulosa-enfortir el sistema immunitari

El sistema del complement, com a part de la immunitat innata i adaptativa, també pot definir el dany dels podòcits per diversos mecanismes, com ara la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), la producció de citocines i l'estrès del reticle endoplasmàtic, afectant finalment la integritat del citoesquelet, amb el consegüent despreniment de podòcits del GBM i aparició de proteinúria. Curiosament, es troba que els podòcits són la font i l'objectiu de la lesió mediada pel complement. Els podòcits expressen proteïnes del complement que contribueixen a l'activació local del complement. Al mateix temps, compten amb diversos mecanismes de protecció per fugir d'aquest dany. Els podòcits expressen el factor del complement H (CFH), un dels principals reguladors de la cascada del complement, així com reguladors del complement units a la membrana com CD46 o proteïna del cofactor de membrana (MCP), CD55 o factor accelerador de desintegració (DAF) i CD59 o defensina. Altres mecanismes, com l'autofàgia o l'endocitosi basada en actina, també estan implicats per garantir l'homeòstasi dels podòcits i la protecció contra lesions. Aquesta revisió proporcionarà una visió general de les funcions immunitàries dels podòcits i la seva resposta a la lesió mediada per la immunitat, centrant-se en l'enllaç patogènic entre el dany del complement i els podòcits.

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Paraules clau Podòcit, Complement, Sistema immunitari

Fons

Els podòcits són cèl·lules epitelials altament especialitzades del glomèrul i representen un component important del GFB [1]. Tenen una arquitectura complexa que inclou un cos cel·lular gran orientat a l'espai urinari i una xarxa interdigital d'extensions (procés primaris i secundaris) que acaben com a processos del peu (terciaris) al GBM [2]. La funció normal dels podòcits està garantida per un sofisticat citoesquelet d'actina, localitzat principalment dins dels processos del peu [3]. Els podòcits es caracteritzen per una arquitectura molt complexa regulada per múltiples proteïnes, agrupades en dues estructures principals de podòcits: el diafragma d'escletxa (SD) i les adhesions focals (FA). El SD ​​és una unió cèl·lula-cèl·lula altament especialitzada entre dos processos podòcits del peu (Fig. 1), incloses proteïnes clau com la nefrina, la podocina o la sinaptopodina [4, 5]. El SD ​​representa no només una barrera selectiva de mida per prevenir la filtració de macromolècules grans, sinó també una plataforma de senyalització amb funcions crítiques, com ara la regulació del citoesquelet d'actina i la iniciació de vies de senyalització per modular la plasticitat dels processos del peu [6]. Els FA són estructures complexes que són capaços de connectar el citoesquelet d'actina dels processos del peu amb el GBM, gràcies a dos components moleculars principals: integrines i GTPases. A més de contribuir al GFB, els podòcits tenen funcions importants com la síntesi i la reparació del GBM (juntament amb les cèl·lules endotelials), la producció de VEGF i el factor de creixement derivat de plaquetes (PDGF) [6–9]. A més, una literatura creixent suggereix que els podòcits tenen moltes funcions en els sistemes immunitaris innats i adaptatius [10–13]. Expressen receptors de citocines i quimiocines per respondre a una varietat de mediadors solubles. També són capaços de sintetitzar mediadors inflamatoris, com la interleucina-1 (IL{-1), que poden contribuir a la inflamació local. L'evidència de la literatura suggereix un possible paper també en el sistema immunitari adaptatiu, ja que les cèl·lules presentadores d'antigen (APC) inicien respostes específiques de cèl·lules T, com les cèl·lules dendrítiques o els macròfags [14, 15]. A més, els podòcits expressen diversos components del complement, com el receptor del complement tipus 1 (CR1) i tipus 2 (CR2) i reguladors del complement com CD46, CD55 o CD59, i poden produir proteïnes del complement localment, inclòs el component del complement 3 (C3) i CFH [16–18]. No obstant això, no s'entén del tot el paper dels components del complement expressats o secretats pels podòcits en la regulació de la reacció local del complement. La lesió dels podòcits està implicada en la fisiopatologia de diverses malalties glomerulars, com la glomerulonefritis del complex immune, la malaltia de canvi mínim (MCD), la glomeruloesclerosi segmentària focal (FSGS) i la glomerulopatia col·lapse [19, 20], i l'evidència de la literatura suggereix que el complement El sistema podria ser primari o secundari implicat en el dany del podòcit [21-23].

Fig. 1 Components principals del diafragma d'escletxa i la diafonia podòcit-cèl·lula endotelial en podòcits sans versus danyats. El diafragma d'escletxa del podòcit, la membrana basal glomerular (GBM) i les cèl·lules endotelials són els components principals de la barrera de filtració glomerular. L'esborrament/desenganxament de podòcits, secundari a desencadenants mecànics, oxidatius i/o immunològics, es caracteritza per la pèrdua de la integritat del diafragma de llim, la interrupció del citoesquelet d'actina i les adhesions focals i la interrupció de la diafonia fisiològica entre cèl·lules endotelials i podòcits ). Abreviatures: GBM, membrana basal glomerular; Ang, angiopoietina; ANGPTL, proteïna semblant a l'angiopoietina; IGF, factor de creixement semblant a la insulina; IGFBP-rP1, proteïna 1 relacionada amb la proteïna que uneix el factor de creixement semblant a la insulina; ET-1, endotelina-1; HGF, factor de creixement dels hepatòcits; IL-1, interleucina-1; NO, òxid nítric; TNF-a, factor de necrosi tumoral-a; VEGF, factor de creixement endotelial vascular

El podòcit immune: funcions innates i adaptatives

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

L'evidència creixent suggereix que els podòcits tenen un paper en la resposta immune innata a causa de la seva expressió de receptors Toll-like (TLR), especialment TLR4, un subtipus capaç de reconèixer els lipopolisacàrids bacterians (LPS). Aquests receptors estan regulats en models animals de glomerulonefritis membranoproliferativa crioglobulinemica i podrien mediar el dany glomerular modulant l'expressió de quimiocines [12]. Els TLR es troben a la superfície cel·lular o intracel·lular i poden ser expressats per diferents tipus de cèl·lules, com ara cèl·lules dendrítiques, macròfags i monòcits, fibroblasts, cèl·lules B i T i cèl·lules endotelials i epitelials. Tenen un paper essencial en el reconeixement de patrons moleculars associats a patògens; en particular, els TLR de superfície cel·lular poden reconèixer principalment components de la membrana microbiana com LPS, lípids i proteïnes, mentre que els TLR intracel·lulars reconeixen principalment àcids nucleics de bacteris i virus [24]. A més, els TLR es poden activar per lligands endògens alliberats durant l'estrès o lesions dels teixits, com ara proteïnes de xoc tèrmic, ARNm i restes necròtiques [25]. Els podòcits humans cultivats expressen constitutivament TLR de la superfície cel·lular (és a dir, TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 i 10) [26], cosa que suggereix un possible paper en la defensa contra agents microbians; tanmateix, també s'ha informat de l'expressió de novo del subtipus de TLR intracel·lular en podòcits de pacients amb malaltia glomerular. En particular, l'aminonucleòsid de puromicina (PAN), que s'utilitza habitualment per induir una lesió de podòcits no immunes in vitro, pot regular l'expressió intracel·lular de TLR9 i activar NF-κB i p38 MAPK en podòcits humans immortalitzats, utilitzant l'ADNmt endogen com a lligand TLR9 per facilitar l'apoptosi del podòcit [27]. ]. Això suggeriria un paper bivalent dels TLR en els podòcits, tant com a actors principals en resposta a patògens estrangers com a mediadors del dany dels podòcits. A més, els podòcits poden expressar gens MHC de classe I i II [28, 29], així com B7-1 (o CD80, implicats en l'activació de cèl·lules T) [15, 30] i FcRn (receptor de transport d'IgG i albúmina). , utilitzat pels podòcits per interioritzar IgG del GBM) [31, 32]. En particular, l'expressió de MHC de classe II als podòcits és necessària per al desenvolupament de lesions renals mediades per la immunitat, ja que la presentació de MHC II pels podòcits és necessària per induir la malaltia glomerular impulsada per cèl·lules T CD4+ [14]. S'informa que aquestes cèl·lules poden actuar com a cèl·lules presentadores d'antigen (APC), ja que poden expressar diversos marcadors associats a macròfags [33, 34] i són capaços de processar antígens per iniciar respostes específiques de cèl·lules T [15], donant suport al seu paper multifuncional en la patogènesi immunològica de les malalties glomerulars. A més, s'ha demostrat l'expressió de receptors de quimiocines funcionals (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 i CXCR5) en podòcits humans cultivats [35, 36]. Les quimiocines són petites citocines quimioattractives alliberades per cèl·lules immunitàries innates (és a dir, neutròfils, eosinòfils, macròfags, cèl·lules dendrítiques, cèl·lules assassines naturals), així com les cèl·lules endotelials i epitelials. Té un paper central en la inflamació i el reclutament de cèl·lules immunitàries guiant els leucòcits circulants cap als llocs d'inflamació o dany [37, 38]. També promouen el creixement cel·lular i l'angiogènesi del tumor i són capaços de modular l'apoptosi unint receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) a la superfície de les cèl·lules immunitàries. Els receptors de quimiocines s'expressen en leucòcits, així com en cèl·lules no hemopoietiques, com les cèl·lules endotelials i epitelials [39].

Els receptors de quimiocines CXCR1, CXCR3 i CXCR5 s'han identificat en podòcits a partir de biòpsies renals de pacients amb nefropatia membranosa primària (PMN), mentre que no es van expressar en ronyons sans. Huber et al. va suggerir que l'activació dels podòcits CXCR pot contribuir a la interrupció de GFB i l'aparició de la proteinúria en PMN mitjançant la hiperactivació de les NADPH oxidases i la producció de radicals d'oxigen [36]. Els podòcits estan implicats en la resposta inflamatòria de diverses glomerulopaties humanes, com suggereix la seva capacitat de produir citocines proinflamatòries com IL-1 i IL{-1 [40, 41]. S'ha informat que poden expressar components inflamasomas, com les proteïnes de la família del receptor semblant a NOD (NLR), que contribueixen a la resposta inflamatòria al ronyó local en malalties glomerulars primàries com la nefritis lúpica (LN) [42]. També se sap que els podòcits secreten i/o expressen diverses proteïnes i reguladors del complement, cosa que suggereix l'activació local de la cascada del complement. L'expressió de gens del complement, inclosos els receptors C1q, C1r, C2, C3, C3a (C3aR), C5a (C5aR), C7, CR1 i CR2, s'ha detectat en podòcits cultivats en condicions fisiològiques normals, amb un augment de la síntesi local de complement. proteïnes després de la lesió dels podòcits [16, 17]. D'altra banda, també s'han identificat reguladors del complement, tant en formes unides a membrana (CD46, CD55, CD59) com solubles (CFI i CFH). En particular, els podòcits poden expressar CFH localment per netejar els dipòsits de complexos immunitaris subendotelials [43]. El fet que els podòcits siguin capaços de produir components del complement, inclosos els reguladors, pot tenir un impacte rellevant en les podocitopaties on el sistema del complement té un paper patogènic. L'equilibri entre l'activació i la regulació del complement local és important per mantenir l'entorn glomerular, ja que els podòcits podrien convertir-se en objectiu i font de lesió, contribuint a l'activació local del complement i amplificant el seu propi dany [44, 45].

Taula 1 Resum de les funcions immunitàries dels podòcits (potencials i reconegudes).

A la taula 1 es resumeix un resum de les principals funcions immunitàries dels podòcits.

Sistema podòcit i complement

El sistema del complement, descrit clàssicament com a part del sistema immunitari innat, representa de fet un pont funcional entre la immunitat innata i adaptativa. Consisteix en més de 30 proteïnes i reguladors ancorats a la membrana o al plasma que tenen un paper en la inflamació, l'opsonització i la lisi dels patògens, l'eliminació de cèl·lules apoptòtiques i la millora de la immunitat innata i adaptativa [46–48]. Es pot activar per tres vies diferents, la clàssica, la lectina i la via alternativa [49, 50], que estan estretament regulades per diversos components del complement, com les proteïnes unides a la membrana CD46, CD55 i CD59 i el CFH soluble. , per prevenir la hiperactivació incontrolada del complement [51]. Les tres vies indueixen una cascada proteolítica que condueix a una via terminal compartida amb un conjunt posterior del complex d'atac a la membrana (MAC) a la membrana plasmàtica cel·lular. Un cop inserit a la bicapa lipídica, MAC forma un porus estable amb ~ 10 nm de diàmetre generant diversos senyals intracel·lulars, que s'han caracteritzat tant per models in vivo com in vitro tal com es resumeix a la taula 2 [52].

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

Efectes sublítics de l'activació del complement sobre el podòcit

L'estrès mecànic, oxidatiu i immunològic pot causar danys als podòcits i, posteriorment, afectar la integritat de la barrera glomerular. L'activació del complement amb la formació de MAC sublítica als podòcits és un exemple d'estrès immunològic, que pot desencadenar vies aigües avall com les proteïnes quinases, el metabolisme dels lípids, la producció de citocines, la generació de ROS, la transducció del senyal del factor de creixement, l'estrès del reticle endoplasmàtic i el sistema ubiquitina-proteasoma, eventualment. que condueix a la interrupció del citoesquelet d'actina del podòcit i el posterior despreniment cel·lular [53]. Més en detall, l'evidència suggereix que una quantitat sublítica de MAC a la superfície del podòcit pot induir l'afluència de calci a través del porus de la membrana, així com l'alliberament de calci dels dipòsits intracel·lulars, que eventualment condueix a un augment del calci intracel·lular que pot activar múltiples vies, com ara proteïnes. senyalització de la cinasa, i en particular les proteïnes cinases C (PKC) responsables de la vesiculació de la membrana i la internalització dels canals MAC [52, 54–57], tal com suggereix la reducció de l'endocitosi MAC mitjançant la inhibició de la via PKC [58]. És ben sabut que la senyalització de Ca2+ en podòcits sans està mediada principalment per l'angiotensina II i TRPC5 i 6 (canals catiònics no selectius, aigües avall de la senyalització de l'angiotensina II) [59]; Curiosament, TRPC6 pot tenir un doble paper, ja que s'ha demostrat que l'activació aguda d'aquest canal és capaç de protegir els podòcits de lesions mediades pel complement, mentre que les mutacions de guany de funció/hiperactivació crònica poden afectar els processos SD i/o del peu. morfologia que condueix a malalties glomerulars, com la FSGS [60].

Taula 2 Vies de senyalització activades per MAC (adaptat de Takano et al. (2013). Seminaris en Nefrologia. Referència [52]

indueixen la transactivació de receptors de tirosina cinases a la membrana plasmàtica dels podòcits cultivats, donant lloc a l'activació de la via Ras-extracel·lular regulada per senyal cinasa (ERK) i de la fosfolipasa C- 1. Les tirosina cinases del receptor transactivat podrien tenir un paper en el muntatge i/o l'activació de proteïnes, induint l'activació de les vies aigües avall, depenent o independentment de l'augment dels nivells de calci citosòlic [54, 61]. Altres vies activades per la formació de MAC a la superfície del podòcit impliquen l'alliberament d'àcid araquidònic (AA) per la fosfolipasa citosòlica A2- (cPLA2), induint el metabolisme de l'AA als prostanoides, tal com descriuen Cybulsky et al. [62]. Els eicosanoides poden tenir un paper en la lesió dels podòcits mediada pel complement, tal com ho suporten els models experimentals de nefropatia membranosa. Malgrat els mecanismes exactes del dany glomerular encara no estan clars, les conseqüències citotòxiques de l'activació de cPLA2 podrien incloure l'alliberament d'àcids grassos lliures i lisofosfolípids, així com l'afluència d'ions, que en última instància podrien afectar la maquinària energètica [63].

La producció de ROS també s'ha descrit en podòcits exposats a quantitats sublítiques de MAC; tant els podòcits cultivats com els in vivo expressen components de la NADPH oxidasa, un enzim complex capaç de reduir l'oxigen molecular a l'anió superòxid, que es metabolitza encara més a altres ROS [52]. La peroxidació lipídica i els canvis en la composició de la membrana del podòcit, així com en els components GBM, s'han informat com a conseqüència de la producció de ROS. A més, la inhibició de la ROS i/o la peroxidació lipídica va provocar una reducció de la proteinúria en models animals de nefropatia membranosa, cosa que suggereix el seu paper patogènic en el dany glomerular [64]. S'ha informat que l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER) amb una acumulació de proteïnes plegades malament i un augment posterior del sistema ubiquitina-proteasoma s'ha informat com una resposta addicional a la lesió mediada pel complement, com a possible resposta protectora dels podòcits a l'atac del complement en curs [65]. La deposició sublítica de MAC als podòcits també pot induir danys a l'ADN, tant en models in vitro com in vivo, tal com demostren Pippin et al. [66]. Els autors també van descriure que la lesió de podòcits induïda per MAC sublític es va associar amb un augment de gens específics relacionats amb el cicle cel·lular, inclosos p53, p21, danys a l'ADN per aturar el creixement-45 i quinasa del punt de control-1 i 2. , que condueix a l'aturada del cicle cel·lular i la supressió del creixement dels podòcits. Això podria explicar per què la proliferació de podòcits es limita després d'una lesió mediada per la immunitat.

Conseqüències de l'activació del complement sobre el metabolisme energètic dels podòcits

Els efectes de l'activació del complement sobre la maquinària energètica dels podòcits no s'entenen del tot. Brinkkoetter et al. va demostrar que el metabolisme dels podòcits és una mica diferent d'altres tipus de cèl·lules, ja que es basa principalment en la glucòlisi anaeròbica i la transformació de la glucosa en lactat [67]. Més en detall, els autors van mostrar una densitat mitocondrial significativament menor per àrea cel·lular, en comparació amb un altre tipus de cèl·lules renals (és a dir, cèl·lules tubulars renals). A més, els glomèruls tenyits per a l'enzim mitocondrial superòxid dismutasa 2 (SOD2) i l'enzim glicolític piruvat quinasa M2 (PKM2) van confirmar la localització perinuclear dels mitocondris (i la seva absència gairebé completa en processos secundaris i terciaris), mentre que PKM2 suggereix un procés de poquidotoucyste. com a gran compartiment de la glucòlisi anaeròbica. També van utilitzar ratolins eliminadors de Tfam (factor de transcripció mitocondrial A) per demostrar que la pèrdua de transcripció mitocondrial i la manca de maquinària de fosforilació oxidativa no indueixen la malaltia dels podòcits. A més, la derrota transitòria de Tfam en podòcits humans va reduir significativament la respiració mitocondrial, mentre que la glucòlisi anaeròbica es va augmentar significativament permetent una funció normal dels podòcits. S'ha demostrat que la lesió mediada pel complement sublític indueix la reducció de l'ATP intracel·lular, a més de la interrupció reversible de les fibres d'estrès d'actina i les adhesions focals, principalment a causa de la desfosforilació (en lloc de la degradació) de les proteïnes de contacte focal, tal com descriuen Topham et al. utilitzant un model in vitro de podòcits de rata [68]; tanmateix, cal aclarir els mecanismes precisos. A més, l'activació del complement als podòcits pot provocar la dissociació de la nefrina del citoesquelet d'actina amb la interrupció del diafragma de l'escletxa, el dany del GFB i l'aparició posterior de proteinúria, tal com suggereix el model de nefritis de Heymann (HN) [54, 61].

Lesió mediada pel complement i resposta dels podòcits

Els podòcits es basen en diversos mecanismes adaptatius per mitigar la lesió mediada pel complement. L'autofàgia, un mecanisme molt conservat de degradació mediada per lisosomes d'orgànuls danyats o proteïnes no funcionals, es millora després del dany del complement sublític en podòcits de ratolí, mentre que la seva inhibició amplifica la lesió cel·lular mediada pel complement [69]. Liu et al. van investigar el paper de l'autofàgia en PMN, comparant podòcits de pacients amb PMN amb podòcits de ratolí cultivats exposats a l'activitat del complement sublític, i van trobar una autofàgia deteriorada en podòcits de pacients amb PMN, caracteritzada per l'acumulació intracel·lular de p62 (un marcador d'autofàgia deteriorada) i un augment de vacúols autofàgics [70]. El VEGF derivat de podòcits també té una funció bivalent, ja que es descriu que la seva sobreexpressió pot causar una glomerulopatia col·lapsant, mentre que la seva inhibició s'associa amb la interrupció del GFB, la proteinúria i també el possible desenvolupament de microangiopatia trombòtica [71]. El mecanisme putatiu és que, en condicions normals, la senyalització de VEGF pot regular l'activitat del complement als podòcits i protegir-los de lesions mediades pel complement augmentant la producció local de CFH, mentre que la seva inhibició provocaria nivells reduïts de CFH i els podòcits es tornarien més vulnerables a la ferida.

Més recentment, s'han descrit nous mecanismes interessants per protegir els podòcits de lesions, tal com informen Medica et al. utilitzant un model de cocultiu de cèl·lules endotelials glomerulars i podòcits. En particular, van demostrar que les vesícules extracel·lulars derivades de cèl·lules progenitores endotelials i implicades en la diafonia intercel·lular (mitjançant la transferència de proteïnes, lípids i material genètic) són capaços de protegir tant les cèl·lules endotelials glomerulars com els podòcits del complement (C5a) i mediats per citocines. lesió [72]. En particular, van demostrar que la preestimulació de les cèl·lules endotelials amb vesícules extracel·lulars va evitar l'apoptosi dels podòcits i la interrupció del GFB, i aquest efecte protector podria ser principalment secundari a la transferència d'ARN de les vesícules extracel·lulars a les cèl·lules endotelials i als podòcits danyats. Malgrat una estreta vigilància del sistema del complement, inclosa l'activitat dels reguladors solubles i lligats a la membrana, juntament amb els mecanismes protectors descrits anteriorment per escapar de la lesió, l'activació del complement sense restriccions pot superar aquests mecanismes reguladors, causant lesions del teixit hoste, tal com es va informar en diverses malalties. inclosa la glomerulonefritis [73], la síndrome urèmica hemolítica (SHU) [74], la sèpsia [75], el lupus eritematós sistèmic [76], l'artritis reumatoide [77], el rebuig del trasplantament d'òrgans [78] i la degeneració macular relacionada amb l'edat [79] .

Resum i conclusions

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

Els podòcits tenen un paper crític a l'hora de garantir l'homeòstasi glomerular. Al llarg dels anys, la literatura creixent va destacar les múltiples i complexes funcions biològiques d'aquestes cèl·lules epitelials semblants als pericits, que són molt més que un component de suport del GFB [1, 80–82]. Diversos autors els van descriure com "podòcits immunes", per subratllar les seves propietats com a cèl·lules immunitàries tant innates com adaptatives [10, 13, 15]. Entendre la seva complexa biologia és essencial per esbrinar els mecanismes patògens de diverses malalties glomerulars, on la lesió dels podòcits representa un denominador comú.

El paper del sistema del complement en la lesió dels podòcits també s'ha avaluat en multitud de trastorns renals, com ara nefropatia membranosa, nefritis lúpica, HUS, FSGS i diversos més [45, 83–90]. Els efectes de l'activació del complement en els podòcits poden variar en funció de la fisiopatologia de la malaltia, així com en funció del desencadenant inicial, que podria induir efectes lítics versus sub-lítics. Curiosament, els podòcits han desenvolupat diversos mecanismes protectors per escapar de l'atac del complement, com l'autofàgia, mecanismes d'internalització com l'endocitosi i l'expressió de reguladors del complement, i l'equilibri entre els mecanismes de lesió i de defensa pot determinar, en última instància, el destí de la cèl·lula del podòcit [65, 69]. , 91]. Es necessiten estudis futurs, tant in vitro com in vivo, per entendre millor el paper de l'activació del complement en les podocitopaties i la justificació de l'ús de teràpies anticomplement en condicions en què el sistema del complement apareix com el principal motor de la malaltia.

Referències

1. Garg P (2018) Una revisió de la biologia dels podòcits. Am J Nephrol 47(Suppl. 1):3–13

2. Miner JH (2011) Composició de la membrana basal glomerular i la barrera de filtració. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) La complexitat evolutiva del citoesquelet del podòcit. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Nova visió del diafragma d'escletxa del podòcit, un objectiu terapèutic de la proteinúria. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulació del citoesquelet d'actina en podòcits. Cel·les 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) The podocyte slit diafragma: d'una fina línia grisa a un complex centre de senyalització. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Les cèl·lules endotelials glomerulars i els podòcits sintetitzen conjuntament les cadenes de laminina-1 i -11. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Biologia cel·lular i patologia dels podòcits. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) La diafonia de cèl·lules glomerulars influeix en la composició i el muntatge de la matriu extracel·lular. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) El podòcit immune. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Què té el sistema immunitari contra el podòcit glomerular? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 enllaça els podòcits amb el sistema immunitari innat per mediar la lesió glomerular. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Activitat immune innata en podòcits glomerulars. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Els podòcits són cèl·lules professionals que presenten antígens no hematopoètics. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Els podòcits presenten antigen per activar respostes immunes específiques de cèl·lules T en la malaltia renal inflamatòria. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) El perfil d'expressió dels components del complement en els podòcits. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Els podòcits produeixen i secreten complement funcional C3 i factor de complement H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) L'espectre de les podocitopaties: una visió unificadora de les malalties glomerulars. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Complementar el perfil d'activació de pacients amb glomeruloesclerosi segmentària focal primària. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Conceptes bàsics i translacionals de les malalties glomerulars immunomediades. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Comprensió actual del paper del complement en la nefropatia IgA. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Vies de senyalització del receptor de tipus Toll. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA is an endogenous ligand for toll-like receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) Lesió del podòcit induïda per LPS i PAN en un model in vitro de malaltia de canvi mínim: canvis en el perfil TLR. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) El receptor 9 de tipus Toll es pot activar mitjançant l'ADN mitocondrial endogen per induir l'apoptosi dels podòcits. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Expressió de podòcits de MHC classe I i II i molècula d'adhesió intercel·lular-1 (ICAM-1) a glomerulonefritis experimental pauci-immune crentic. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Inducció de molècules MHC classe II HLA-DR, -DP i -DQ i ICAM 1 en podòcits humans per interferó gamma . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) La inducció de B7-1 als podòcits s'associa amb la síndrome nefròtica. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Els podòcits utilitzen FcRn per eliminar IgG de la membrana basal glomerular. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Tràfic diferencial d'albúmina i IgG facilitat pel receptor Fc neonatal en podòcits in vitro i in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Els podòcits experimenten canvis fenotípics i expressen marcadors associats a macròfags en la glomerulopatia col·lapse idiopàtica. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Processament i presentació d'antígens per epiteli visceral glomerular in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007). Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Expression of functional CCR and CXCR chemokine receptors in podocytes. J Immunol 168(12):6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Els molts papers de les quimiocines i els receptors de quimiocines en la inflamació. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Receptors de quimiocines: objectius terapèutics multifacètics. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Quimiocines i receptors de quimiocines: cèl·lules de posicionament per a la defensa i la immunitat de l'hoste. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Els podòcits són la font principal d'IL-1 alfa i IL-1 beta en les glomerulonefritides humanes. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Els podòcits contribueixen i responen a l'entorn inflamatori de la nefritis lúpica. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Activació de l'inflamasome en podòcits: un nou mecanisme de malalties glomerulars. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Possible paper del factor del complement H als podòcits a l'hora de netejar els dipòsits del complex immune subendotelial glomerular. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Els podòcits són passius o provocatius en la patologia glomerular proteïnúrica? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) La via alternativa és essencial per a l'activació del complement glomerular i la proteinúria en un model de ratolí de nefropatia membranosa. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) El complement i el seu paper en les respostes immunitàries innates i adaptatives. Res cel·lular 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Molècules grans i petites: el sistema del complement. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Complement: un sistema clau per a la vigilància immune i l'homeòstasi. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Overview of complement activation and regulation. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Nous coneixements sobre les funcions immunes del complement. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Complement reguladors i proteïnes inhibidores. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Lesió cel·lular mediada pel complement. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Lesió dels podòcits i les seves conseqüències. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimental membranous nephropathy redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Membrane attack by complement: the assembly and biology of terminal complement complexs. Immunol Res 51(1):45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Balancing calcium signals through TRPC5 and TRPC6 in podocytes. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) El calci citosòlic i la proteïna cinasa C redueixen la lesió epitelial glomerular mediada pel complement. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Múltiples missatgers de senyal generats pels complexos del complement terminal i el seu paper en l'eliminació del complex del complement terminal. J Immunol 145(2):623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) L'estimulació del receptor de detecció de calci en podòcits glomerulars cultivats indueix l'entrada de calci depenent de TRPC6- i l'activació de RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) El canal potencial del receptor transitori 6 (TRPC6) protegeix els podòcits durant la malaltia glomerular mediada pel complement. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Nefropatia membranosa. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Complement induced phospholipase A2 activation in experimental membranous nefropathy1 Vegeu Editorial de Shankland, pàg. 1204. Ronyó Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipasa A2 i transducció de senyals. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) La proteinúria en la nefritis de Heymann passiva s'associa amb la peroxidació lipídica i la formació d'aductes al col·lagen tipus IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Els rols intersecants de l'estrès del reticle endoplasmàtic, el sistema ubiquitina-proteasoma i l'autofàgia en la patogènesi de la malaltia renal proteïnúrica. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) El dany a l'ADN és una resposta nova a la lesió induïda pel complement sublític C5b-9 als podòcits. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) La glucòlisi anaeròbica manté la barrera de filtració glomerular independentment del metabolisme i la dinàmica mitocondrials. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) La lesió mediada pel complement altera reversiblement els microfilaments d'actina de les cèl·lules epitelials glomerulars i les adhesions focals. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) L'autofagia protegeix els podòcits de lesions induïdes pel complement sublític. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) El bloqueig de la via autofàgica depenent del lisosoma contribueix a complementar la lesió del podòcit induïda pel complex d'atac de membrana en la nefropatia membranosa idiopàtica. Ciència Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) El VEGF regula les proteïnes del complement inhibitori local a l'ull i al ronyó. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Les vesícules extracel·lulars derivades de cèl·lules progenitores endotelials protegeixen les cèl·lules endotelials glomerulars humanes i els podòcits del complement i les lesions mediades per citocines. Cel·les 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Complement dysregulation in glomerulonefritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, HUS atípic i TTP són totes malalties de l'activació del complement. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis. Tromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) The complement system in lupus nephritis. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Complement en l'inici i l'evolució de l'artritis reumatoide. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) El sistema de complement i el rebuig del trasplantament mediat per anticossos. J Immunol 195(12):5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Degeneració macular relacionada amb l'edat i el paper del sistema del complement. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Nous coneixements sobre la biologia dels podòcits en la salut i la malaltia glomerulars. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Biologia dels podòcits i resposta a lesions. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Nous coneixements estructurals sobre la biologia dels podòcits. Cell Tissue Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) La toxina Shiga desencadena lesions endotelials i podòcits: el paper de l'activació del complement. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Unraveling the podocyte injury in lupus nephritis: clinical and experimental approaches. Semin Artritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podocyte injury in lupus nephritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Revisiting the complement system in the systemic lupus eritematosus. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) La deficiència del factor H del complement accelera el desenvolupament de la nefritis lúpica. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Patogènesi molecular de la nefropatia membranosa. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Advances in membranous nephropathy. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Nefropatia membranosa: integració de la ciència bàsica en la gestió clínica millorada. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809