Càrrega de l'anèmia en la malaltia renal crònica: més enllà de l'eritropoietina

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna. Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

RESUM

L'anèmia és una comorbilitat freqüent decrònicaronyó malaltia(CKD) i s'associa amb una càrrega considerable a causa de la disminució de la qualitat de vida relacionada amb la salut del pacient i l'augment de la utilització dels recursos sanitaris. Segons dades observacionals, l'anèmia s'associa amb un augment del risc deCKDprogressió, esdeveniments cardiovasculars i mortalitat per totes les causes. L'estàndard d'atenció actual inclou suplements de ferro per via oral o intravenosa, agents estimulants de l'eritropoesi i transfusió de glòbuls vermells. Tot i això, cadascuna d'aquestes teràpies té el seu propi conjunt de preocupacions específiques del pacient, com ara un augment del risc de malaltia cardiovascular, trombosi i mortalitat. Els pacients que reben diàlisi o els que tenen diabetis o pressió arterial alta poden tenir un risc més gran de desenvolupar aquestes complicacions. En particular, el tractament amb dosis elevades d'agents estimulants de l'eritropoesi s'ha associat amb un augment de les taxes d'hospitalització, esdeveniments cardiovasculars i mortalitat. La resistència als agents estimulants de l'eritropoesi continua sent un repte terapèutic en un subconjunt de pacients. Els factors de transcripció del factor induïble per la hipòxia, que regulen diversos gens implicats en l'eritropoesi i el metabolisme del ferro, es poden estabilitzar mitjançant una nova classe de fàrmacs que actuen com a inhibidors dels enzims prolil-hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia per promoure l'eritropoesi i elevar els nivells d'hemoglobina. Aquí, repassem la càrrega de l'anèmiacrònicaronyómalaltia, les deficiències de l'estàndard d'atenció actual i els possibles avantatges pràctics dels inhibidors de la prolil-hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia en el tractament de pacients amb anèmia deCKD.

Paraules clau:Anèmia; Càrrega;Crònicaronyómalaltia; eritropoietina; Factor induïble per la hipòxia; Ferro; Nefrologia

Cistanche deserticola prevéronyómalaltia, feu clic aquí per obtenir la mostra

Hemoglobina (Hb)\13.0 g/dl per als homes i\12.0 g/dl per a les dones no embarassades [3] i resulta en gran mesura de la disminució de la producció d'eritropoietina (EPO) per la fallada.ronyói/o homeòstasi del ferro alterada [4, 5]. L'estàndard actual d'atenció per a l'anèmia de la CKD inclou ferro oral o intravenós (IV), agents estimulants de l'eritropoesi (ESA) i transfusió de glòbuls vermells (GR), cadascun dels quals té problemes potencials i una efectivitat variable [2, 3]. Es desconeix l'impacte de la correcció de l'anèmia en la qualitat de vida relacionada amb la salut del pacient (HR-QOL) i els problemes de seguretat persistents contribueixen a la incertesa sobre l'objectiu òptim d'Hb. Aquest article revisa la càrrega de l'anèmia de la ERC, inclòs el seu impacte en la mortalitat i el risc cardiovascular, la CV-QOL, les necessitats d'hospitalització i transfusió, les necessitats de suplementació de ferro, el maneig conservador de la ERC per retardar la diàlisi, la transició a la malaltia renal terminal (ESRD). resultats, gestió de l'anèmia a casa i gestió de l'anèmia en receptors de trasplantament. També s'ofereix una avaluació del risc per al perfil de beneficis associat amb l'estàndard d'atenció actual i la discussió sobre nous agents en desenvolupament basats en mecanismes eritropoètics alternatius. Aquest article es basa en estudis realitzats prèviament i no conté cap estudi amb participants humans o animals realitzat per cap dels autors.

CARACTERÍSTIQUES DIGITALS

Aquest article es publica amb funcions digitals, inclosa una diapositiva de resum, per facilitar la comprensió de l'article. Per veure les funcions digitals d'aquest article, aneu a https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

INTRODUCCIÓ

L'anèmia és una complicació freqüent decrònicaronyómalaltia(CKD), que representa una càrrega important per als pacients i els sistemes sanitaris [1, 2]. D'acord amb laRonyóMalaltia: Directrius de pràctica clínica millorant els resultats globals (KDIGO), l'anèmia de la ERC es defineix com a hemoglobina (Hb)\13.0 g/dl per als homes i\12.0 g/dl per a les dones no embarassades [3] i en gran part resulta de la disminució de la producció d'eritropoietina (EPO) per la falladaronyói/o homeòstasi del ferro alterada [4, 5]. L'estàndard actual d'atenció per a l'anèmia de la CKD inclou ferro oral o intravenós (IV), agents estimulants de l'eritropoesi (ESA) i transfusió de glòbuls vermells (GR), cadascun dels quals té problemes potencials i una efectivitat variable [2, 3]. Es desconeix l'impacte de la correcció de l'anèmia en la qualitat de vida relacionada amb la salut del pacient (HR-QOL) i els problemes de seguretat persistents contribueixen a la incertesa sobre l'objectiu òptim d'Hb. Aquest article revisa la càrrega de l'anèmia de la ERC, inclòs el seu impacte en la mortalitat i el risc cardiovascular, la CV-QOL, les necessitats d'hospitalització i transfusió, les necessitats de suplementació de ferro, el maneig conservador deCKDper retardar la diàlisi, els resultats de la transició de la malaltia renal terminal (ESRD), la gestió de l'anèmia a casa i la gestió de l'anèmia en receptors de trasplantament. També s'ofereix una avaluació del risc per al perfil de beneficis associat amb l'estàndard d'atenció actual i la discussió sobre nous agents en desenvolupament basats en mecanismes eritropoètics alternatius. Aquest article es basa en estudis realitzats prèviament i no conté cap estudi amb participants humans o animals realitzat per cap dels autors.

Efectes del cistanche: tractar malalties renals

CARREGA DE MALALTIA

Prevalència La prevalença global estimada d'ERC és de l'11 per cent per als pacients amb ERC estadi 3 [taxa de fifiltració glomerular estimada (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2] fins a l'estadi 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73). m2) i un 13 per cent per a pacients amb ERC en l'etapa 1 (proporció albúmina-creatina [30 més eGFR [90 ml/min/1,73 m2)] fins a l'etapa 5 [6]. Als Estats Units, la prevalença de la CKD en l'etapa 1-5 va ser del 14,0 per cent (representa * 31,4 milions de persones) segons les dades de 2007-2010 de l'Enquesta Nacional d'Examen de Salut i Nutrició (NHANES) [7]. De la mateixa manera, els Centres per al Control i la Prevenció de Malalties dels EUA van estimar que la prevalença de l'etapa 1 a la 4 de la CKD (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) va ser del 15 per cent (* 37 milions de persones) el 2013-2016 [8].

La prevalença d'anèmia augmenta amb l'etapa d'ERC. A l'anàlisi NHANES, el 15,4% (*4,8 milions de persones) tenia anèmia d'ERC i la prevalença d'anèmia va ser del 17,4%, el 50,3% i el 53,4% en les etapes 3, 4 i 5 d'ERC, respectivament. 7]. La prevalença de l'anèmia de CKD també augmenta en pacients amb comorbiditats i amb l'edat, del 28,0% en els de 18 a 63 anys al 50,1% en els de C 66 anys entre els pacients nord-americans amb ERC no dependent de la diàlisi (NDD) [1].

Risc cardiovascular i mortalitat

L'anèmia, la sobrecàrrega de líquids i les fístules arteriovenoses poden provocar una sobrecàrrega de volum que en última instància es tradueix en miocardiopatia, inclosa l'augment de la hipertròfia ventricular esquerre (LVH) i la disfunció sistòlica i diastòlica [9, 10]. Aquesta miocardiopatia pot presentar-se com a cardiopatia isquèmica o insuficiència cardíaca, fins i tot quan la malaltia vascular arterial està absent [10]. L'anèmia s'ha associat amb un augment del risc d'esdeveniments cardiovasculars i mortalitat per totes les causes en diversos estudis observacionals [11-18], i l'American Heart Association considera que l'anèmia és un factor de risc cardiovascular no tradicional (no de Framingham) en pacients amb ERC [10]. En un estudi nord-americà de [900,000 pacients amb NDD-CKD, l'anèmia funcional per deficiència de ferro es va associar amb un augment del risc de mortalitat [ràtio de risc (HR) 1,11, IC del 95 per cent 1,07–1,14] i un augment relatiu risc (RR) d'hospitalització cardiovascular després d'1 any (RR 1,21, IC del 95 per cent 1,12-1,30) i 2 anys (RR 1,13, IC del 95 per cent 1,07-1,21) [11]. De la mateixa manera, un estudi danès de pacients amb ERC dependent de diàlisi (DD CKD) i NDD-CKD va trobar que l'anèmia estava associada amb un major risc d'esdeveniments cardiovasculars adversos importants (MACE), hospitalització aguda i mort per totes les causes [12], i un estudi japonès de pacients amb NDD-CKD va informar que l'anèmia aïllada i l'anèmia per deficiència de ferro estaven associades amb un augment dels riscos de mortalitat relacionada amb el cardiovascular i per totes les causes [13]. Després d'ajustar-se per altres factors de risc cardiovascular (incloent-hi l'edat, la diabetis, la hipertensió i la dislipèmia), els pacients amb anèmia de l'estudi ARIC (Risc d'aterosclerosi a les comunitats) dels EUA tenien un risc significativament augmentat d'ictus amb ERC comòrbida en comparació amb cap ERC (HR 5,43, IC del 95 per cent 2,04-14,41), mentre que en pacients sense anèmia, el risc d'ictus amb ERC no va augmentar significativament (HR 1,41, IC del 95 per cent 0,93-2,14) [14]. En pacients amb diabetis, una anàlisi conjunta de dades dels estudis ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart i Framingham Offspring va trobar una associació entre l'anèmia i l'augment dels riscos dels resultats individuals i compostos d'infart de miocardi (IM), malaltia coronària mortal, ictus, o mort, i mortalitat per totes les causes entre pacients amb ERC comòrbida, però no en aquells sense ERC [15]. També es va observar una associació entre nivells baixos d'Hb i un augment dels riscos de mortalitat cardiovascular i per qualsevol causa en un estudi coreà de *300,000 pacients sense malaltia cardiovascular [16]. A més, l'anèmia es va associar amb un augment del risc cardiovascular entre els pacients japonesos sotmesos a tractament per a la hipertensió [17] i en un estudi italià de pacients amb diabetis [18].

Tanmateix, l'associació entre anèmia i morbiditat i mortalitat cardiovascular en pacients amb ERC es basa principalment en estudis observacionals, i els assaigs d'intervenció aleatoritzat encara no han demostrat una reducció del risc de mortalitat amb la correcció de l'anèmia [19]. En particular, els assaigs clínics que van intentar augmentar l'Hb a nivells alts (13-13,5 g/dl) amb la teràpia de darbepoetina alfa van trobar un augment del risc de mortalitat o de complicacions cardiovasculars o renals en comparació amb un objectiu d'Hb gairebé normal o baix (11,3). g/dl; HR 1,34, IC del 95% 1.03-1,74, P=0,03) [20] i també un augment del risc d'ictus mortal o no mortal en comparació amb placebo (HR 1,92, IC del 95 per cent 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Efectes del cistanche: tractarcardiovascularmalalties

Qualitat de vida relacionada amb la salut

L'anèmia de la ERC representa un factor de risc independent per a una mala qualitat de vida de la FC [22]. En pacients amb anèmia d'ERC, les complicacions cardiovasculars s'associen amb un deteriorament significatiu de la HR-QOL (coeficient d'escala analògica visual EQ-5D -5.68, P=0}.028) i la productivitat laboral (treball Qüestionari de productivitat i deteriorament de l'activitat: coeficient de deteriorament de l'activitat 8,04, P=0,032) en comparació amb pacients amb ERC no anèmics [23]. Els Centres de Serveis de Medicare i Medicaid afirmen que totes les unitats de diàlisi haurien de controlar activament la CV-QOL dels pacients, subratllant la necessitat d'entendre les implicacions a llarg termini de la HR-QOL quan es tracten l'anèmia i altres comorbiditats en pacients amb ERC [24].

Ús dels recursos sanitaris

L'alta prevalença d'anèmia d'ERC representa una càrrega sanitària clínica i econòmica important [25]. Els pacients amb ERC moderada i anèmia severa (Hb B 9 g/dl) generalment requereixen més hospitalització en comparació amb aquells sense anèmia severa [26]. Com que els pacients amb ERC i anèmia utilitzen més recursos sanitaris generals, la seva atenció comporta més costos que els que no tenen anèmia [1]. Als EUA, els pacients amb anèmia d'ERC han estimat uns costos sanitaris totals de 3.800 a 4.800 dòlars EUA/pacient-mes [27]; S'estima que els costos anuals del tractament entre els pacients nord-americans amb ERC són més de tres vegades més alts en pacients amb anèmia que en aquells sense anèmia [28].

ESTÀNDA ACTUAL D'ATENCIÓ

Les opcions de tractament actuals per a l'anèmia inclouen ferro oral o IV, ESA i transfusió de glòbuls (taula 1). Tot i que l'augment dels nivells d'Hb pot conduir a una millora de la CV-QOL, la morbiditat, la mortalitat i la reducció de l'hospitalització [29, 30], augmentar l'Hb a nivells "normals" ha donat lloc a resultats adversos que destaquen els problemes associats amb l'estàndard d'atenció actual per a anèmia de CKD.

Efectes del cistanche: tractardiabetismalalties

Ferro

La deficiència de ferro es presenta freqüentment en pacients amb ERC i està mediada per l'hepcidina, un pèptid hepàtic que inhibeix l'absorció de ferro i l'alliberament de les reserves de ferro i dels macròfags [5]. La deficiència de ferro s'agreuja amb l'augment de la demanda de ferro amb ESA, que pot limitar la seva eficàcia [39]. El ferro suplementari pot millorar la funció física, cognitiva i immune [40]. Tot i que és menys costós i més segur que el ferro IV, el ferro oral s'absorbeix malament i s'associa amb reaccions adverses gastrointestinals [3]. El ferro IV permet l'administració de dosis més grans amb millor tolerabilitat i es considera superior al ferro oral en pacients amb ERC [41].

Tot i que és poc freqüent, l'administració de ferro IV pot estar associada a un augment del risc de sobrecàrrega de ferro, que podria conduir a una disfunció orgànica en pacients amb o sense ESRD, tot i que els estudis clínics no s'han demostrat danys a l'òrgan final a causa del ferro IV [42] . La sobrecàrrega de ferro també pot augmentar el risc d'infecció i empitjorar la inflamació associada a la CKD, mentre que la inflamació pot agreujar l'estrès oxidatiu causat pel ferro IV [42, 43]. Els informes anteriors d'hipersensibilitat amb ferro IV eren grans durant l'ús de dextrans de ferro d'alt pes molecular que ja no estan disponibles comercialment [44, 45]. El ferro IV és pesat en pacients amb NDD-CKD a causa de la necessitat d'accés IV i una clínica de transfusió [46].

Agents estimulants de l'eritropoesi Els ESA desencadenen la producció d'EPO per augmentar l'Hb i millorar l'anèmia [3]. Tot i que els ESA redueixen l'impacte advers de l'anèmia sobre la morbiditat i la qualitat de vida de la FC [47], les preocupacions de seguretat pel que fa a l'augment potencial del risc d'esdeveniments cardiovasculars amb dosis augmentades d'ESA (a causa d'una resposta deficient o un objectiu d'Hb més alt) han conduït a reduccions de l'ESA prescrit. dosi, augment de l'ús de transfusió de RBC/fer IV i incertesa sobre l'objectiu òptim d'Hb [4]. En conseqüència, les autoritats reguladores requereixen cada cop més dades de seguretat detallades per a les ESA. Altres consideracions per a l'ús de l'ESA inclouen l'administració parenteral, l'emmagatzematge en fred, la despesa i la generació d'anticossos neutralitzants anti-EPO, que poden causar aplàsia pura de glòbuls vermells [4].

Impacte de l'anèmia mediada per l'ESA

Correcció

Actualment no es recomana la normalització de l'hemoglobina en pacients amb ERC a causa de problemes de seguretat relacionats amb la dosi d'ESA [48]. Alguns estudis mostren beneficis cardiovasculars en el tractament d'un objectiu d'Hb més baix, mentre que altres descriuen resultats cardiovasculars pobres amb un objectiu d'Hb fisiològicament normal o suprafisiològic, cosa que fa que l'Hb objectiu òptim sigui incert [3, 4, 30]. Una dosi més alta d'ESA (en lloc d'una Hb més alta) pot causar efectes adversos, ja que els pacients amb ESRD que mantenen una Hb alta ([12 g/dl) sense teràpia amb ESA no mostren un augment de la mortalitat en comparació amb altres pacients en diàlisi [49]. Les directrius actuals recomanen un objectiu d'Hb B 11,5 g/dl [3].

La correcció de l'anèmia amb ESA pot millorar els paràmetres cardiovasculars, com ara la fracció d'ejecció, l'índex de massa del ventricular esquerre (VI) i el gruix de la paret del VI [22, 50]. En pacients amb NDD-CKD, el risc d'esdeveniments renals (és a dir, progressió a la teràpia de reemplaçament renal, duplicació de la creatinina sèrica o disminució de l'eGFR a \ 6 ml/min/1,73 m2) va ser significativament menor en aquells amb Hb objectiu de C. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Tanmateix, els estudis ACORD, CHOIR i CREATE en pacients amb NDD-CKD no van mostrar cap avantatge amb un objectiu d'Hb alt (13,0-15,0 g/dl) versus baix (10,5-11,5 g/dl) en el risc d'HVI [52] o esdeveniments cardiovasculars (incloent mort sobtada, ictus, atac isquèmic transitori, infart de miocardi, insuficiència cardíaca aguda, hospitalització per angina de pit, arítmia cardíaca o insuficiència cardíaca congestiva o complicació de la malaltia vascular perifèrica) [20, 53] ]. A més, en una subanàlisi de l'assaig TREAT, la mala resposta inicial a la teràpia amb ESA (i, en conseqüència, dosis més altes d'ESA) en pacients amb NDD-CKD i diabetis tipus 2 es va associar amb un major risc de mort per totes les causes (HR 1,41, 95). per cent CI 1,12–1,78) i esdeveniments cardiovasculars adversos (HR 1,31, 95% CI 1,09–1,59) en comparació amb pacients amb millor resposta a l'ESA [54]. A causa dels majors riscos de mort, MACE i ictus amb Hb C objectiu 13 g/dl [20, 21], l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) recomana que la dosi de l'ESA s'individualitzi a la dosi més baixa necessària per reduir els requisits de transfusió de glòbuls. en lloc d'una Hb objectiu específica [48]. En particular, després de la comunicació de la FDA, hi va haver una disminució del 59% al 74% en la prescripció d'ESAs malgrat les taxes estables de prevalença d'anèmia [55]. Tanmateix, no hi va haver una reducció corresponent en la taxa de mortalitat o MACE [56].

Impacte de les ESA en HR-QOL

Tot i que sovint s'informa de beneficis, les millores significatives en la HR-QOL després del tractament de l'anèmia amb ESA en pacients amb ERC són inconsistents. La teràpia amb ESA es va associar amb millores significatives en la fatiga, la vitalitat, la salut mental / benestar emocional i la salut física general en pacients amb NDD-CKD [20]. La correcció de l'anèmia a una Hb objectiu de 13-15 g/dl va millorar la HR-QOL en pacients amb ERC amb o sense diabetis [52, 53] amb millores en diverses subescales de l'enquesta de salut Short Form 36 versus una Hb objectiu de 10,5– 11,5 g/dl [53]. En canvi, una metaanàlisi va demostrar que la teràpia amb ESA per obtenir objectius d'Hb més alts (10,2-13,6 g/dl) no millora la QOL de la FC [57]. En pacients amb ERC en diàlisi, la teràpia amb ESA s'associa amb una millor qualitat de vida de la FC global i amb menors costos i utilització de recursos sanitaris en comparació amb cap teràpia amb ESA, tot i que sembla que hi ha un benefici mínim amb objectius d'Hb més alts [58]. S'ha demostrat que la correcció parcial de l'anèmia amb ESA en pacients en diàlisi redueix la fatiga i millora la tolerància a l'exercici i el benestar general, mentre que l'ESA a dosis altes es va associar amb un augment del risc cardiovascular que va afectar negativament la QOL-HR, donant lloc només a una modesta millora general. [59, 60]. Transfusió de glòbuls vermells Abans de la disponibilitat de l'ESA, la transfusió freqüent de glòbuls vermells era el mitjà principal per corregir l'anèmia de CKD [47]. Actualment, * el 20% dels pacients amb NDD-CKD reben transfusions de glòbuls [61]; no obstant això, es pot produir una sobrecàrrega de volum sanguini, hiperpotasèmia, sobrecàrrega de ferro, infeccions transmeses per la sang, febre o al·losensibilització [3]. Tenint en compte les càrregues associades a la transfusió de glòbuls, els metges haurien de considerar tractaments alternatius per a l'anèmia en la CKD [61]. Tanmateix, la transfusió de glòbuls pot ser l'única opció disponible en alguns pacients en els quals no es recomanen els ESA, per exemple, pacients amb càncer amb anèmia no associada a quimioteràpia (excepte en pacients seleccionats amb síndrome mielodisplàstica) [62].

Efectes del cistanche: millora la immunitat

POBLACIONS ESPECIALS

Pacients Grans

La prevalença de malalties cardiovasculars augmenta en pacients grans amb anèmia d'ERC [1]. De fet, la CKD, l'anèmia i la limitació de la mobilitat són indicadors pronòstics importants del risc de mortalitat en pacients grans [63]. Els pacients d'edat avançada amb ERC presenten taxes més altes d'afeccions inflamatòries, deficiències nutricionals i comorbiditats cardiovasculars, així com un augment dels nivells d'hepcidina [64], cosa que pot complicar la teràpia amb ferro i/o ESA. A més, l'Hb disminueix amb l'edat a causa de la reducció de l'eritropoesi, de manera que l'Hb objectiu òptim en pacients grans pot ser més baix [64].

Efectes del cistanche: anti-envelliment

Diabetis

La diabetis tipus 2 sovint contribueix al desenvolupament de la CKD i també pot augmentar el risc d'anèmia en la CKD [65]. La diabetis és una afecció inflamatòria agreujada per la hiperglucèmia i altres trastorns inflamatoris, com ara l'obesitat, la hipertensió arterial i la dislipèmia; Es creu que aquest augment de la inflamació causa una deficiència d'EPO en pacients amb diabetis [66–68]. Les deficiències d'EPO i de ferro, així com la hiposensibilitat a l'EPO, són els principals mecanismes per al desenvolupament d'anèmia en pacients amb malaltia renal diabètica [69]. En pacients amb diabetis, l'anèmia és generalment més greu, es produeix en una fase més primerenca de la CKD i s'associa amb un risc potencialment més gran de malaltia cardiovascular [70]. A més, les complicacions macrovasculars de la diabetis també contribueixen al desenvolupament de l'aterosclerosi [71], que pot complicar encara més el maneig de l'anèmia. Tanmateix, malgrat l'augment del risc de resultats clínics adversos en pacients amb diabetis i anèmia, sovint hi ha inèrcia clínica pel que fa a l'inici de la teràpia IV de ferro o ESA en aquests pacients [72]. En pacients amb diabetis comòrbida, el tractament amb ESA darbepoetina alfa no va mostrar cap reducció del risc de resultats compostos (mort o esdeveniment cardiovascular i mort o esdeveniment renal) i un augment del risc d'ictus versus placebo [21]. En aquest estudi, els pacients amb una resposta inicial pobra a la teràpia amb ESA (que van rebre dosis més altes d'ESA per assolir els objectius d'Hb) tenien un major risc de mortalitat per totes les causes (HR 1,41, IC del 95% 1,12-1,78) i esdeveniments cardiovasculars (HR 1,31, IC del 95 per cent 1,09-1,59) que aquells amb una millor resposta inicial [54]. Això indica que alguns pacients amb diabetis i anèmia poden beneficiar-se de teràpies alternatives, eliminant la necessitat d'augmentar la dosi d'ESA en aquells amb una resposta inicial pobre a la teràpia amb ESA.

Malaltia renal terminal

En pacients amb ERC de l'estadi 3, els que desenvolupen anèmia tenen una progressió més ràpida cap a l'estadi 4 i 5 [73]. La diàlisi té un paper clau en la gestió de l'ESRD, però la HR-QOL per als pacients amb DD-CKD continua sent una preocupació, cosa que suggereix la necessitat d'una avaluació més centrada en el pacient [74]. A més de la pèrdua de sang associada a l'hemodiàlisi, les complicacions de l'anèmia severa contribueixen significativament a una disminució de la QOL de la FC i a l'augment de la dependència de la transfusió de glòbuls [75]. La sobrecàrrega de ferro és una altra preocupació i es va observar en el 84% dels pacients amb DD-CKD tractats amb ESA i ferro IV [76]. De manera similar als pacients amb NDD-CKD, es produeixen resultats adversos en pacients amb DD-CKD, amb taxes de mortalitat més altes i sense diferència en els esdeveniments cardiovasculars quan s'utilitzava l'epoetina per orientar-se a un hematocrit més alt en comparació amb un menor [77]. Notablement, no s'ha demostrat l'atenuació de la progressió de la CKD amb la teràpia amb ESA.

Efectes del cistanche: millora la funció renal

Trasplantament de ronyó

La prevalença d'anèmia disminueix després del trasplantament de ronyó, del 71% abans del trasplantament al 51% als 6 mesos i al 37% als 2 anys després del trasplantament. Tanmateix, es produeix anèmia posttrasplantament [78]. En els receptors de trasplantament de ronyó, la Hb més baixa és un predictor de retorn a la diàlisi, fracàs de l'empelt, trasplantament de ronyó posterior, reducció de l'índex de massa LV o mort [78, 79]. L'ús de l'ESA per orientar l'Hb alta (12,5-13,5 g/dl) sembla atenuar la disminució de la funció renal en comparació amb la Hb baixa (10,5-11,5 g/dl) després de 3 anys de seguiment en receptors de trasplantament renal [80]. Cal destacar que els pacients amb hiposensibilitat a l'ESA abans del trasplantament de ronyó van romandre hiporesponsius després del trasplantament [81], cosa que indica la necessitat de noves teràpies per tractar l'anèmia en aquesta subpoblació.

ALTERNATIVAS EMERGENTES

Tenint en compte les limitacions inherents a l'estàndard d'atenció actual, es necessiten noves opcions de tractament efectives i tolerables per a l'anèmia ERC. Una classe d'agents especialment prometedora en desenvolupament són els inhibidors del factor prolil hidroxilasa (HIF-PH) induïbles per la hipòxia.

Inhibidors HIF-PH

Hypoxia-inducible factor (HIF) regulates gene expression in response to hypoxia, including genes involved in erythropoiesis and iron metabolism, promoting iron absorption, iron transport, and heme synthesis (Fig. 1) [37]. Notably, work on the discovery of HIF and its mechanism of action received the 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Under normoxic conditions, HIF-PH enzymes promote HIF degradation; thus, selective HIF stabilization with HIF-PH inhibitors is an innovative approach for treating anemia of CKD [36, 82]. Several HIF-PH inhibitors are currently under development (Table 2). HIF-PH inhibitors are orally administered, and significantly lower EPO levels are induced compared with the supraphysiologic levels typically attained with ESA therapy (Fig. 2) [82]. Animal studies have shown that HIF-PH inhibitors stimulate EPO expression in the kidneys and liver, increasing Hb levels in models of anemia of CKD, including 5/6th nephrectomized rats [83, 84]. HIF-PH inhibitors have also been shown to decrease hepcidin, which may allow patients to mobilize iron stores and lessen iron supplementation needs. Additionally, HIF stabilization should increase gastrointestinal iron absorption through increased expression of divalent metal transporter-1 and duodenal cytochrome B [85].

Inhibidors HIF-PH homologats

Roxadustat (FG-4592) va ser el primer inhibidor de la HIF PH de la seva classe aprovat al Japó per al tractament de l'anèmia en pacients amb DD-CKD [121] i a la Xina per a pacients amb DD-CKD o NDD-CKD [121] 122]. Daprodustat (GSK1278863) i vadadustat (AKB-6548) també estan aprovats al Japó per al tractament de l'anèmia en pacients amb DD-CKD o NDD-CKD [123, 124]. Els tres inhibidors de l'HIF-PH estimulen eficaçment la producció d'EPO en pacients amb anèmia d'ERC, proporcionant augments de Hb depenent de la dosi i reduccions dels nivells d'hepcidina i millorant així la capacitat total d'unió de ferro (TIBC) [35, 90–93, 96–. 98, 103, 125–127].

En pacients amb NDD-CKD, el roxadustat es va associar amb taxes de resposta d'Hb superiors i/o estadísticament significatives i els canvis respecte a la línia de base en comparació amb el placebo en un daprodustat xinès en pacients amb DD-CKD va ser la nasofaringitis [103]. Per al vadadustat, es tractava de nasofaringitis, diarrea i restrenyiment en pacients amb NDD-CKD [126] i nasofaringitis, restrenyiment i estenosi de derivació en pacients amb DD-CKD [127].

Els resultats preliminars d'una anàlisi de seguretat conjunta de pacients amb NDD-CKD o DD-CKD estable amb anèmia van indicar un risc similar o reduït de MACE i MACE més insuficiència cardíaca o angina inestable que requereix hospitalització (MACE?) amb pols de roxa versus placebo i epoetina alfa. , respectivament [130]. En pacients incidents amb DD-CKD amb anèmia, els HR per a MACE i MACE? eren 0,70 (IC del 95% 0,51–0,97, P=0.03) i 0,66 ( IC del 95 per cent 0,5-0,89, P=0,005), respectivament, amb pols de roxa en comparació amb epoetina alfa [130]. Es necessiten més anàlisis per confirmar aquestes troballes inicials de seguretat.

Inhibidors HIF-PH en desenvolupament

Hi ha diversos altres inhibidors de HIF-PH en desenvolupament, amb dades disponibles per a estat sòlid (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) i desidustat (Zyan1) (taula 2). Aquests estudis mostren augments de Hb depenent de la dosi i manteniment de l'Hb (en NDD-CKD) i manteniment de Hb (en DD CKD) per a estat sòlid [109], enarodustat [111, 112] i desidustat [113]. No obstant això, l'Hb alta o una taxa ràpida d'augment van provocar altes incidències d'interrupció precoç d'alguns estudis de molidustat [109]. En els estudis d'extensió a llarg termini DIALOGUE 3 i DIALOGUE 5, la Hb es va mantenir en el rang objectiu (10-12 g/dl) fins a 36 mesos amb Monistat, amb un efecte similar a la darbepoetina o epoetina [110]. Es va observar un augment del TIBC i/o una disminució de l'hepcidina i/o ferritina amb aquests agents, que generalment eren ben tolerats [109, 112, 113]. A més, animal

els estudis han indicat que l'exposició prolongada al roxadustat no s'associa amb l'activitat oncogènica [131, 132]. Tanmateix, es necessiten dades clíniques a llarg termini per confirmar la seguretat dels inhibidors de l'HIF-PH pel que fa als esdeveniments cardiovasculars i la carcinogènesi.

Potencial d'ús clínic de HIF-PH

Inhibidors

Els inhibidors de l'HIF-PH poden presentar diversos avantatges pràctics per als pacients amb anèmia d'ERC. A més de la seva via d'administració oral, els inhibidors d'HIF-PH poden proporcionar nivells fisiològics d'EPO més propers que els alts nivells intermitents assolits amb la teràpia ESA [87, 95]. Més enllà de l'estimulació de l'eritropoesi, els inhibidors de l'HIF-PH poden millorar l'homeòstasi del ferro [133] i, per tant, reduir les necessitats de suplementació de ferro dels pacients, reduint així els costos i la càrrega de medicació. Tot i que les dades sobre la rendibilitat dels inhibidors de HIF-PH són limitades, una metaanàlisi realitzada per avaluar la rendibilitat del roxadustat en pacients xinesos amb NDD-CKD va confirmar que el rox adustat era rendible en comparació amb el placebo [134].

L'evidència suggereix que els inhibidors de l'HIF-PH poden ser eficaços sense augmentar l'estat inflamatori [88], cosa que podria beneficiar els pacients amb inflamació, associada a malaltia renal diabètica i no diabètica, així com a aquells amb inflamació aguda (p. ex., associada a infecció). Tot i que les dades clíniques en pacients que són hiporesponsius a l'ESA són limitades, els estudis clau van incloure pacients amb inflamació moderada, que s'associa amb una reducció de la resposta a la teràpia amb ESA [135]. A la fase xinesa, 3 estudi de roxadustat en pacients amb DD-CKD, es van observar augments similars dels nivells d'Hb en pacients amb nivells de proteïna C reactiva normals i elevats (B 4 i [4 mg/l) [35]. A més, les dades preliminars de la fase 3 van mostrar canvis mitjans més grans en l'Hb en pacients amb nivells elevats de proteïna C reactiva d'alta sensibilitat que van rebre roxadustat versus epoetina alfa (DD-CKD) [91] o placebo (NDD-CKD) [98]. En aquests pacients amb inflamació moderada, que són potencialment hiporesponsius a la teràpia amb ESA, els inhibidors d'HIF-PH poden ser una alternativa eficaç que evita la necessitat d'una teràpia amb dosis altes d'ESA. Es necessiten més estudis per confirmar l'eficàcia dels inhibidors de l'HIF-PH en pacients que són hiporesponsius a l'ESA. Finalment, els inhibidors de l'HIF-PH poden conferir un risc reduït d'esdeveniments cardiovasculars en comparació amb els ESA en pacients amb diàlisi incident, ja que una anàlisi conjunta preliminar de la fase 3 va mostrar un menor risc de MACE i MACE? amb roxadustat versus epoetina alfa [130]. Es necessiten més estudis per confirmar els beneficis pràctics dels inhibidors de l'HIF-PH en pacients amb anèmia d'ERC.

Com que els factors de transcripció HIF regulen molts processos biològics, es va preocupar que els inhibidors de HIF-PH poguessin afectar negativament el metabolisme del colesterol [136]. Basant-se en estudis en animals, l'activació constitutiva de HIF-2 pot suprimir teòricament l'oxidació d'àcids grassos hepàtics i la síntesi de lípids i augmentar la capacitat d'emmagatzematge de lípids [136]. No obstant això, els estudis clínics van mostrar reduccions del colesterol de lipoproteïnes total i de baixa densitat (LDL-C) amb roxadustat durant 19-24 setmanes [87, 94] i daprodustat durant 24 setmanes [103], així com cap canvi en els lípids sèrics amb vadadustat durant més de 24 setmanes. 16 o 20 setmanes [106, 107] i només petits canvis en el LDL-C amb molidustat durant 16 setmanes [109]. Les dades de la fase 3 de Roxadustat van mostrar disminucions del colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat versus placebo (pacients NDD-CKD) [96] o versus ESA (pacients DD CKD) [35]. Es creu que un mecanisme potencial per a aquesta reducció del colesterol sèric amb roxadustat és una disminució depenent de HIF dels nivells de 3-hidroxi{-3-metilglutaril coenzim A reductasa, un enzim limitador de la velocitat en la via de biosíntesi del colesterol [137]. ].

Gestió de l'anèmia a casa L'atenció domiciliària de la CKD és un dels objectius descrits a la recent ordre executiva, Advancing American Kidney Health, que té com a objectiu millorar el diagnòstic i el tractament de la CKD [138]. En comparació amb l'hemodiàlisi convencional, els beneficis de l'hemodiàlisi a casa inclouen la reducció de la massa del ventrículo izquierdo i la hipertensió i l'augment de la QOL-HR, tot i que no s'observen diferències en el tractament de l'anèmia [139, 140]. Com que s'administren per via oral, els inhibidors de l'HIF-PH poden aportar avantatges per a l'atenció domiciliària de l'ERC. En pacients amb ESRD que rebien diàlisi peritoneal, la modalitat més comuna per a la diàlisi a domicili, el roxadustat va augmentar la Hb fins a dins del rang objectiu [141], i la farmacocinètica de daprodustat va ser similar en pacients que rebien diàlisi peritoneal o hemodiàlisi al centre, mentre que la Hb es va mantenir a aquells que reben diàlisi peritoneal [142].

Efectes del cistanche: tractar la malaltia renal

CONCLUSIONS

L'anèmia de la ERC representa una càrrega considerable tant per als pacients com per al sistema sanitari. Tot i que eficaç, l'estàndard d'atenció actual està associat a dificultats pràctiques inherents i problemes de seguretat, inclòs l'augment del risc d'esdeveniments cardiovasculars i mortalitat. Els inhibidors de HIF PH poden oferir avantatges sobre els ESA mitjançant mitjans més fisiològics i eficaços per tractar l'anèmia de la CKD.

AGRAÏMENTS

Finançament.Aquesta revisió, el servei ràpid i les tarifes d'accés obert van ser finançats per AstraZeneca.

Assistència editorial.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ) i Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (Nova York, NY, EUA), d'inScience Communications, Springer Healthcare va oferir suport editorial, que va ser finançat per AstraZeneca.

Autoria.Tots els autors nomenats compleixen els criteris del Comitè Internacional d'Editors de Revistes Mèdiques (ICMJE) per a l'autoria d'aquest article, es responsabilitzen de la integritat del treball en conjunt i han donat la seva aprovació perquè aquesta versió es publiqui.

Aportacions d'autoria.Tots els autors van escriure el primer esborrany del manuscrit i van participar en esborranys posteriors, van aprovar l'enviament del manuscrit i són totalment responsables de tots els aspectes del treball.

REFERÈNCIES

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, et al. Prevalència, patrons de tractament i utilització de recursos sanitaris a Medicare i pacients assegurats comercialment amb malaltia renal crònica no dependents de diàlisi amb i sense anèmia als Estats Units. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. Guia de pràctica clínica de l'associació renal sobre l'anèmia de la malaltia renal crònica. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. La malaltia renal millora els resultats globals. Guia de pràctica clínica de KDIGO per a l'anèmia en la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New treatment approaches for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mecanismes de l'anèmia en la CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Prevalència global de la malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. PLoS ONE. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalència de l'anèmia en la malaltia renal crònica als Estats Units. PLoS ONE. 2014;9:e84943.

8. Centres per al Control i la Prevenció de Malalties. Malaltia renal crònica als Estats Units, 2019. 2019.

9. Londres GM. Alteracions del ventricular esquerre i malaltia renal terminal. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suppl 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. La malaltia renal com a factor de risc per al desenvolupament de malalties cardiovasculars: una declaració dels Consells de l'Associació Americana del Cor sobre el ronyó en les malalties cardiovasculars, la investigació de la pressió arterial alta, la cardiologia clínica i l'epidemiologia i la prevenció. Circulació. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. La prevalença es correlaciona i els resultats de l'anèmia per deficiència de ferro absoluta i funcional en la malaltia renal crònica no dependent de la diàlisi. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. Anèmia i resultats clínics en pacients amb malaltia renal crònica severa no dependent de la diàlisi o dependent de la diàlisi: un estudi basat en la població danesa. J Nefrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, et al. Gestió de l'anèmia i risc de mortalitat en pacients de nova visita amb malaltia renal crònica al Japó: l'estudi CKDROUTE. Nefrologia. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Malaltia renal crònica, anèmia i ictus incident en una població de mitjana edat i basada en la comunitat: l'estudi ARIC. Ronyó Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Anèmia com a factor de risc de malaltia cardiovascular i mortalitat per totes les causes en diabetis: l'impacte de la malaltia renal crònica. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, et al. Associació de la concentració d'hemoglobina i el seu canvi amb la mortalitat cardiovascular i per totes les causes. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, et al. L'anèmia és un factor de risc independent d'esdeveniments cardiovasculars i renals en pacients ambulatoris hipertensos amb pressió arterial ben controlada: una anàlisi de subgrups de l'assaig aleatoritzat ATTEMPT CVD. Hipertensió Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chochol M, et al. L'anèmia, independentment de la malaltia renal crònica, prediu la mortalitat cardiovascular per totes les causes en pacients diabètics tipus 2. Aterosclerosi. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Actualització sobre anèmia en ESRD i etapes anteriors de la CKD: currículum bàsic 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correcció de l'anèmia amb epoetina alfa en la malaltia renal crònica. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.