Capítol 2: Protecció renal amb inhibidors de SGLT2: efectes en la malaltia renal aguda i crònica

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Evidència addicional de poblacions amb i sense diabetis

Els assaigs reduïts amb DAPA-HF i EMPEROR (amb dapagliflozina i empagliflozina respectivament) van incloure pacients amb i sense diabetis, tots els quals havien estat diagnosticats amb insuficiència cardíaca amb HFrEF[22,23]. Tot i que aquests assaigs es van centrar en esdeveniments CV, van informar menys deteriorament d'un compost renal amb l'ús de l'inhibidor de SGLT2, en particular una taxa més lenta de disminució de l'eGFR per a persones amb i sense diabetis independentment de l'estat renal inicial (taula 4)[53 , 54].

Taula 4 Grans assaigs controlats aleatoris en què es van mesurar els esdeveniments renals en "poblacions mixtes d'individus amb i sense diabetis tipus 2 que van ser tractats amb un inhibidor de SGLT2". Índex de massa corporal BM, taxa de filtració glomerular estimada d'eGFR, insuficiència cardíaca HFrEF amb fracció d'ejecció reduïda, relació albúmina-creatinina d'orina UACR. Els valors del compost renal són ràtios de risc amb intervals de confiança del 95%. * Els compostos renals van variar entre els assaigs: DAPA-CKD, una disminució superior o igual al 50 per cent de l'eGFR, fase finalmalaltia renalor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 dies) disminució de l'eGFR, malaltia renal terminal o mort renal: EMPEROR: reducció, diàlisi o trasplantament renal o reducció sostinguda de l'eGFR superior o igual al 40 per cent o eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 més eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

L'assaig reduït per EMPEROR va reclutar persones amb eGFR fins a 20 ml/min/1,73 m² (mitjana 62 ml/min/1,73 m²) i va assenyalar que l'ús d'empagliflozina reduïa un compost renal (disminució sostinguda del FGe, diàlisi o trasplantament renal) en un 50 per cent [54]. A més, la disminució de l'eGFR va ser significativament més lenta amb empagliflozina que amb placebo (mitjana -0,55 versus -2,28 ml/min/1,73 m²/any).

Actualment s'estan realitzant diversos estudis per avaluar els efectes a llarg termini de la inhibició de SGLT2 en individus no diabètics amb insuficiència renal, en particular, l'assaig EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)que implica l'ús d'empagliflozina en persones amb un FGe de fins a 20 ml/min/1,73 m².

Feu clic aquí per conèixer els beneficis de l'extracte de cistanche tubulosa

Mecanismes renals dels inhibidors de SGLT2

Els assaigs clínics descrits anteriorment han indicat constantment que l'ús d'un inhibidor de SGLT2 pot proporcionar protecció renal mitjançant una disminució de la taxa de disminució de l'eGFR i una reducció de l'inici o progressió de l'albuminúria. Això s'ha vist en persones amb i sense diabetis i sembla ser independent de l'estadi de la ERC, l'abast de l'albuminúria, l'ètnia, l'edat, el sexe, la reducció del pes corporal o la presència demalaltia cardiovascular. Tot i que la glucotoxicitat reduïda associada a millores sostingudes en l'homeòstasi de la glucosa redueix els riscos i la gravetat de les complicacions renals en la diabetis tipus 2, independentment de la medicació per reduir la glucosa [33·], els beneficis renals que ofereixen els inhibidors de SGLT2 semblen ser una mica més grans i d'inici més ràpid. que amb una disminució de la glucosa intensificada i mostren poca associació amb el seu efecte glucèmic. Quins poden ser, doncs, els mecanismes?

Diuresi osmòtica, natriurètica i hipovolèmia Quan s'inicia un inhibidor de SGLT2, la glucosúria inicial s'associa a una diüresi osmòtica i natriuresi. La diüresi osmòtica pot ser de fins a 400 ml/dia depenent de la hiperglucèmia, però disminueix a mesura que la hiperglucèmia disminueix. La natriuresi és modesta i majoritàriament temporal, amb poc o cap canvi durador a l'excreció fraccionada de sodi o a les concentracions d'electròlits plasmàtics, possiblement reflectint una regulació compensatòria de l'aldosterona [55-58]. Tot i que és probable que aquests efectes inicials contribueixin a una reducció del volum plasmàtic i a una disminució de la pressió arterial, no es correlacionen amb el manteniment de la pressió arterial més baixa[59, 60]. Tot i que una pressió arterial més baixa, sens dubte, contribuirà a la protecció renal, els beneficis reportats amb l'ús d'inhibidors de SGLT2 semblen ser més consistents i més grans que els que s'observen amb la teràpia diürètica [61], possiblement implicant diferències en la redistribució de líquids entre els intra- i extra- compartiments cel·lulars amb inhibidors de SGLT2 i diürètics tiazídics i de bucle estàndard [62].

Feedback tubuloglomerular

La inhibició de SGLT2 deixa una concentració de sodi superior a la normal al lumen del túbul proximal. Aquest sodi passa a través del bucle de Henle i és detectat per les cèl·lules de la màcula densa a la part superior de l'extremitat ascendent [63·e,64,65]. L'absorció d'aquest sodi per les cèl·lules de la màcula supera la capacitat del seu Na més -K més ATPasa a la membrana basolateral provocant un augment de la concentració intracel·lular de sodi. Això crea un gradient osmòtic que fa que les cèl·lules s'inflen i perdin ATP a través de la membrana basolateral. L'ATP es converteix en adenosina per una nucleotidasa extracel·lular, i l'adenosina s'uneix als receptors d'adenosina A1 de les cèl·lules del múscul llis vascular que recobreixen les arterioles glomerulars aferents. Això altera els fluxos de calci i provoca una vasoconstricció que redueix el flux sanguini al glomèrul, disminuint la pressió intraglomerular i oferint així un mecanisme per preservar la viabilitat glomerular.

Els efectes mediats per l'adenosina sobre els fluxos de calci també podrien reduir la secreció de renina de les cèl·lules juxtaglomerulars que s'espera que redueixin la vasoconstricció mediada per RAAS. Tanmateix, alguns estudis han observat un petit augment inicial de l'activitat de la renina plasmàtica després de l'inici de la inhibició de SGLT2, però no s'han establert canvis clars i consistents a llarg termini en l'activitat del RAAS o interaccions amb els bloquejadors del RAAS[63·,66,67]. Les cèl·lules de la màcula densa expressen SGLT1 que media la captació de glucosa lligada a la producció d'òxid nítric (NO) [68]. El NO pot causar vasodilatació local, i els estudis en animals suggereixen que la glucosa addicional al túbul podria augmentar la producció de NO per part de la màcula densa prou per afectar la filtració glomerular [69].

Oxigenació tubular

La hiperglucèmia augmenta la filtració de la glucosa que augmenta la reabsorció de glucosa al túbul proximal. Això, al seu torn, augmenta la utilització d'oxigen i esgota el subministrament d'oxigen a les regions distals del túbul, especialment la medul·la renal[70,71]. En reduir la reabsorció de glucosa, els inhibidors de SGLT2 poden millorar la disponibilitat d'oxigen, reduir les espècies reactives d'oxigen i millorar la viabilitat de la medul·la. Això no es concilia fàcilment amb l'evidència que els inhibidors de SGLT2 augmenten la producció d'eritropoietina, que normalment s'associa amb la hipoxèmia renal [72], tot i que ajuda a explicar un augment de l'hematocrit que, al seu torn, ajudaria el subministrament d'oxigen. Per explicar el dilema, s'ha suggerit que alterant l'equilibri lípid-glucosa del metabolisme dels nutrients enronyóteixit, la inhibició de SGLT2 altera la producció o senyalització de factors induïbles per la hipòxia (HIF). Això podria reduir l'activitat HIF-1 i/o promoure l'activitat HIF-2, afavorint una disminució dels factors proinflamatoris i fibròtics alhora que augmenta l'eritropoietina.

Energètica Tubular i Intercanvi Sodi-Hidrogen

L'alteració del metabolisme dels nutrients proposada per afectar els HIF està relacionada amb l'excés de reabsorció de glucosa en la diabetis que provoca un canvi de l'oxidació d'àcids grassos a la glucòlisi per a la producció d'energia a les cèl·lules tubulars proximals [73,74]. Aleshores, això provoca dany cel·lular i fibrosi mitjançant una acumulació de lípids intracel·lulars, mentre que la inhibició de SGLT2 redueix la dependència de la producció d'energia a partir de la glucosa, augmenta la utilització d'àcids grassos i redueix el dany cel·lular lipotòxic [75].

Els inhibidors de SGLT2 suprimeixen l'activitat de l'intercanviador sodi-hidrogen-3 (NHE-3), que té el potencial d'influir en la manipulació renal de sodi, àcid-base i activitats metabòliques, almenys en part, independentment de la inhibició de la glucosa. reabsorció [66,76]. L'impacte de la inhibició de SGLT2 en la protecció renal mitjançant aquest mecanisme no està clar.

Inflamació i fibrosi

Diversos estudis preclínics i clínics han observat que el tractament amb un inhibidor de SGLT2 s'associa amb reduccions dels marcadors circulants d'inflamació i fibrosi, en particular el factor nuclear-KB (NFB), la interleucina 6 (IL-6), la proteïna quimioatraient monòcits 1 ( MCP-1), receptor 1 del factor de necrosi tumoral (TNFR1), metaloproteinasa de matriu 7 i fibronectina-1[77]. A dalt es considera un mecanisme proinflamatori potencial que funciona al ronyó mitjançant un metabolisme alterat dels nutrients. A més, la hiperuricèmia s'associa amb un augment de la fibrosi intersticial renal, i els inhibidors de SGLT2 redueixen l'àcid úric plasmàtic, probablement mitjançant l'augment de l'eliminació renal d'urat a causa de la competència de la glucosa addicional pel transportador d'urats GLUT9b [78]. Possiblement està relacionada l'evidència que hi ha una reducció de la nefrolitiasi amb l'ús d'un inhibidor de SGLT2 [79].

Altres mecanismes

S'han considerat diversos mecanismes més per ajudar a l'efecte renoprotector de la inhibició de SGLT2. Com ho il·lustra la seva capacitat per reduir la pressió arterial sense augmentar la freqüència cardíaca, els inhibidors de SGLT2 poden reduir l'excés d'activitat simpàtica [80]. A més, en reduir la insuficiència cardíaca, els inhibidors de SGLT2 reduiran la congestió venosa i la contrapressió contra el drenatge venós renal.

Precaucions

Les recomanacions sobre l'ús d'inhibidors de SGLT2 en la insuficiència renal es consideren més amunt (taula 3) i es reconeixen diverses precaucions addicionals associades a l'ús d'inhibidors de SGLT2 i es poden gestionar tal com es resumeix a la taula 5 [35-38]. Malgrat les preocupacions inicials, l'ús rutinari d'inhibidors de SGLT2 no ha augmentat les infeccions del tracte urinari i ha aplacat la precaució sobrelesió renal aguda(AKI)—elaborat a continuació [81].

Lesió renal aguda

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 per cent [81,85,86].

Molts dels factors que poden precipitar l'IRA semblen tenir poca connexió directa amb l'ús d'un inhibidor de SGLT2 (com ara sèpsia, anafilaxi, aneurisme aòrtic o factors postrenals no vasculars). No obstant això, altres precipitants d'AKI podrien estar associats amb un impacte potencialment beneficiós de la inhibició de SGLT2 (com la reducció de la ERC, la insuficiència cardíaca i la hiperglucèmia) o un impacte potencialment perjudicial (com la hipovolèmia o la cetoacidosi) (Fig.3).

Quant a la CKD, la capacitat dels inhibidors de SGLT2 per frenar el deteriorament del GFR relacionat amb l'edat és coherent amb un risc reduït i un millor pronòstic d'AKI [63·,64]. No obstant això, en individus que ja tenen un FG molt baix, la caiguda inicial del FG que normalment acompanya la introducció d'un inhibidor de SGLT2 podria accentuar el risc d'un esdeveniment advers agut [65]. Per tant, les etiquetes i guies dels productes no recomanen l'inici d'un inhibidor de SGLT2 en la pràctica clínica rutinària si l'eGFR és<45 ml/min/1.73="" m2="">

El risc i la gravetat reduïts de la insuficiència cardíaca associats amb l'ús d'un inhibidor de SGLT2, especialment l'HFrEF, proporciona una contribució potencialment important a la reducció de l'aparició i un millor pronòstic d'AKI amb aquesta classe d'agents hipoglucemiants [63·e,64]. A més, l'IRA amb insuficiència cardíaca ('síndrome cardiorenal') pot estar associada amb hipertensió venosa renal. De vegades, això respon a la teràpia diürètica i l'efecte diürètic de la inhibició de SGLT2 ofereix un altre mecanisme beneficiós potencial [87]. Mitjançant la disminució de la hiperglucèmia crònica, especialment en els vasos glomerulars eferents que subministren la medul·la renal, es preveu que la inhibició de SGLT2 redueixi el risc de danys tubulars per glucotoxicitat i espècies reactives d'oxigen, millorant així la viabilitat dels túbuls que pot ajudar a mitigar l'impacte perjudicial de l'IRA[88]. ,89]. Les reduccions de l'infiltrat inflamatori a l'interstici renal i la reducció de la fibrosi tubulointersticial observades amb la teràpia amb inhibidors de SGLT2 en models preclínics suggereixen un possible mecanisme addicional per reduir la susceptibilitat a l'IRA [90,91].

La hipovolèmia significativa, que s'ha informat ocasionalment amb la inhibició de SGLT2, presenta un risc potencial d'IRA. Això afegeix precaució a l'ús concomitant d'un diürètic estàndard i reforça el recordatori als pacients de mantenir una ingesta adequada de líquids. El tipus atípic de DKA observat amb l'ús d'un inhibidor de SGLT2 presenta un altre risc d'AKI i posa l'accent en la necessitat de garantir una masculinització suficient. Com s'ha indicat anteriorment, les etiquetes dels productes dels inhibidors de SGLT2 varien pel que fa a l'eGFR recomanat per iniciar i aturar aquests agents, i actualment no s'admet el seu ús en ESRD. Així, en pacients que presenten IRA, s'ha de suspendre l'ús d'un inhibidor de SGLT2 per evitar el possible empitjorament del baix volum plasmàtic, la pressió arterial baixa i la baixa perfusió glomerular.

Conclusió

El dany al glomèrul sovint comença amb la hiperfiltració que acompanya la resistència a la insulina hiperinsulinèmica en la prediabetis i les primeres etapes de la diabetis tipus 2. Això posa en marxa els canvis profibròtics, la disminució més ràpida de la GFR i les alteracions funcionals de la malaltia renal diabètica. Els inhibidors de SGLT2 exerceixen una varietat d'efectes sobre el ronyó, directa i indirectament, lligats a una reabsorció reduïda de glucosa, proporcionant efectes nefroprotectors aguts i crònics que redueixen. progressió i pot revertir parcialment els marcadors característics demalaltia renal diabètica.

Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a l'autor original. (s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència, visiteu http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.