Capítol 1: Protecció renal amb inhibidors de SGLT2: efectes en la malaltia renal aguda i crònica

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Resum

Finalitat de la revisió: Aquesta revisió ofereix una avaluació narrativa crítica de l'evidència emergent que els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa-2(SGLT2) exerceixen efectes nefroprotectors en persones amb diabetis tipus 2.

Descobriments recents La classe d'inhibidors de SGLT2 d'agents hipoglucemiants ha demostrat recentment efectes beneficiosos per reduir l'aparició i la progressió de les complicacions renals en persones amb i sense diabetis. Els assaigs clínics aleatoris i els estudis observacionals del "món real", que inclouen majoritàriament pacients amb diabetis tipus 2, han observat que l'ús d'un inhibidor de SGLT2 pot frenar la disminució de la taxa de filtració glomerular (TFG), reduir l'aparició de microalbuminúria i frenar o revertir la progressió de la proteinúria.

Resum: Els efectes nefroprotectors dels inhibidors de SGLT2 són efectes de classe observats amb cadascun dels agents aprovats en persones amb un FG normal o deteriorat. Aquests efectes també s'observen en individus no diabètics, prims i normotensos, cosa que suggereix que els mecanismes s'estenen més enllà dels efectes de baixada de glucosa, de pes i de pressió arterial que acompanyen la seva acció glucosúrica en pacients amb diabetis. Un mecanisme clau és una retroalimentació tubuloglomerular en què els inhibidors de SGLT2 fan passar més sodi al llarg de la nefrona: el sodi és detectat per les cèl·lules de la màcula que actuen mitjançant l'adenosina per contraure les arterioles glomerulars aferents, protegint així els glomèruls reduint la pressió intraglomerular. Altres efectes dels inhibidors de SGLT2 milloren l'oxigenació tubular i el metabolisme i redueixeninflamació renali fibrosi. Els inhibidors de SGLT2 no han augmentat el risc d'infeccions del tracte urinari ni el risc delesió renal aguda. Tanmateix, no es recomana la introducció d'un inhibidor de SGLT2 en pacients amb una TFG molt baixa a causa d'una caiguda inicial de la TFG, i és prudent interrompre la teràpia si hi ha un esdeveniment renal agut, hipovolèmia o hipotensió.

Paraules clau: Inhibidors del cotransportador sodi-glucosa-2(SGLT2).Malaltia renal diabètica.Malaltia renal crònica. Albuminúria. Malaltia renal aguda

Feu clic aquí per saber per a què serveix el cistanche

Introducció

Els inhibidors del cotransportador sodi-glucosa-2(SGLT2) són agents hipoglucèmics que eliminen l'excés de glucosa mitjançant un efecte glucosúric reduint la reabsorció de glucosa del filtrat renal[1,2e]. Des de la introducció del primer inhibidor de SGLT2 el 2012, la classe ha crescut fins a incloure canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i ertugliflozin a Europa i les Amèriques, amb membres addicionals de la classe que s'han establert en altres regions (taula 1). Tot i que està dissenyat per reduir la hiperglucèmia i ajudar al control del pes corporal en la diabetis tipus 2, ara es reconeixen més oportunitats terapèutiques per als inhibidors de SGLT2 per abordar les complicacions cardiorenals i les comorbiditats de la diabetis tipus 2.

Les preocupacions inicials sobre els inhibidors de SGLT2 es van centrar en possibles efectes perjudicials sobre el sistema renal, especialment l'augment de les infeccions genito-urinaris, la salut de la bufeta compromesa i l'agreujament de la lesió renal aguda [3]. També es va observar amb aprensió que l'administració d'un inhibidor de SGLT2 va provocar una caiguda temporal de la taxa de filtració glomerular i va provocar reduccions persistents del volum plasmàtic i de la pressió arterial. No obstant això, les observacions durantcardiovascularEls assajos de resultats i els estudis del món real han identificat efectes potencialment avantatjos dels inhibidors de SGLT2 per reduir el risc d'aparició i progressió de diverses afeccions cardiovasculars i preservar-los.funció renal.

Aquesta revisió narrativa, que es basa en una extensa revisió de la literatura (requadre 1), ofereix una avaluació crítica de l'evidència emergent de les propietats nefroprotectores dels inhibidors de SGLT2. Quadre 1 Estratègia de recerca de literatura i criteris de selecció. MEDLINE, PubMed i Google Scholar es van cercar articles publicats entre gener de 2010 i març de 2021 mitjançant els termes "inhibidor del transportador de sodi-glucosa", "inhibidor de SGLT2 i els noms genèrics d'inhibidors de SGLT2 individuals en combinació amb el terme "malaltia renal". lesió renal aguda, "malaltia renal crònica", "funció renal', 'diabetis i 'diabetis tipus 2. Els estudis es van seleccionar si es van realitzar en poblacions humanes i/o descriuen mecanismes clínicament rellevants, publicats en anglès i proporcionant informació convincent. Es van incloure informes de casos, editorials, directrius i estudis preclínics quan oferien informació o interpretacions no disponibles en altres fonts.

Inhibició SGLT2

El desenvolupament d'inhibidors de SGLT2 es pot rastrejar a partir de les observacions del segle XIX que el glucòsid phlorizina va causar glucosúria [4]. Els estudis preclínics de la dècada de 1980 van demostrar que el tractament amb phlorizina podria controlar la hiperglucèmia en rates parcialment pancreatectomitzades, però l'aplicació clínica esperava anàlegs sintètics que evadissin la degradació intestinal de la glucosidasa i oferissin una potència i selectivitat millorades per inhibir SGLT2 en lloc de SGLT1 [5,6].

SGLT2 es troba gairebé exclusivament a les membranes luminals de les cèl·lules epitelials que recobreixen el primer i el segon segments dels túbuls proximals, on media la reabsorció de la majoria (normalment superior o igual al 90 per cent) de la glucosa filtrada (Fig.1). a les membranes luminals de les cèl·lules que revesteixen el tercer segment (recte) dels túbuls proximals media la reabsorció de les baixes concentracions de glucosa que romanen al túbul. SGLT1 és més abundant a les membranes apicals dels enteròcits on media la captació de glucosa de la llum intestinal. Per evitar interferències amb l'absorció intestinal de glucosa, generalment s'ha preferit una alta selectivitat per a la inhibició de SGLT2 (taula 1). Tanmateix, la canagliflozina exerceix una certa supressió de SGLT1, i la sotagliflozina és un inhibidor de SGLT1/2: tots dos agents poden retardar l'absorció intestinal de glucosa abans de ser absorbida o degradada, cosa que ajuda al control glucèmic prandial. Les quantitats d'aquests agents que s'absorbeixen i s'exposen al ronyó, tot i que inhibeixen SGLT2, són insuficients per tenir cap efecte inhibidor substantiu sobre SGLT1 als túbuls proximals.

Fig.1 Llocs clau d'acció dels inhibidors del cotransportador sodi-glucosa (SGLT). SGLT2 (codificat pel gen portador del solut slcSa2) s'expressa gairebé completament a la membrana luminal de les cèl·lules epitelials que recobreixen el primer i el segon segments dels túbuls proximals. És un cotransportador d'alta capacitat que actua amb una estequiometria sodi-glucosa d'1:1 per mediar la reabsorció de la major part de la glucosa filtrada. SGLT1 (codificat per slcSal) s'expressa a la membrana luminal de les cèl·lules que recobreixen el tercer segment (recte) dels túbuls proximals. Actua amb una estequiometria de sodi-glucosa de 2:1 i té una capacitat menor però més afinitat que SGLT2 per recuperar les baixes concentracions de glucosa que queden al túbul. SGLT1 s'expressa àmpliament i es troba més abundantment a les membranes apicals dels enteròcits de l'intestí prim, on media la captació de glucosa de la llum intestinal. Tots dos transportadors són simportadors actius secundaris que depenen del gradient de sodi creat per les bombes de Na més -K十-ATPasa a les membranes basolaterals que redueixen la concentració intracel·lular de sodi. La glucosa que és absorbida pels cotransportadors de sodi-glucosa a les cèl·lules del túbul proximal i als enteròcits s'elimina a través de les membranes basolaterals i a l'interstici mitjançant transportadors de glucosa facilitadors (per exemple, GLUT1 i GLUT2).

La hiperglucèmia de la diabetis significa que es filtren quantitats més grans del normal de glucosa dels glomèruls als túbuls proximals i es reabsorbeixen quantitats augmentades, associades a una regulació compensatòria de l'expressió SGLT2 i SGLT1 [9]. No obstant això, sovint es trenca el llindar renal de la glucosa i la glucosúria es veu millorada per inhibidors de SGLT2 que actuen mitjançant inhibició competitiva reversible sense ser transportats ells mateixos [2e]. S'uneixen als cotransportadors de la superfície luminal amb una afinitat més gran que la glucosa i amb un temps de residència de diversos minuts. Així, una concentració trivial (terapèutica) d'un inhibidor de SGLT al filtrat pot evitar la reabsorció d'una gran quantitat (fins a uns 100 g/dia) de glucosa filtrada. Tot i que els inhibidors de SGLT2 redueixen el llindar renal de la glucosa, el seu efecte glucosúric és autolimitant de manera que no incorren en el risc d'hipoglucèmia clínicament significativa. Això es deu al fet que, a mesura que l'inhibidor augmenta la glucosa, això disminueix la glucosa en sang de manera que es filtra menys glucosa, i els transportadors actius (no inhibits) poden reabsorbir (gairebé tota aquesta menor quantitat de glucosa, que evita que la glucosa en sang baixi per sota de l'euglucèmia).

Baixada de glucosa i baixada de pes L'activitat dels inhibidors de SGLT2 és independent de l'estat d'insulina, és a dir, no disminueix per la resistència a la insulina o la manca absoluta d'insulina, la qual cosa permet reduir la glucosa en la diabetis tipus 2 i tipus 1. La dependència de l'extensió de la hiperglucèmia significa que l'eficàcia per reduir la glucosa és més gran en individus amb concentracions més altes de glucosa en sang i és especialment útil per reduir les excursions de glucosa prandial. Les metaanàlisis de la reducció de l'HbAlc amb inhibidors de SGLT2 en la diabetis tipus 2 han observat constantment reduccions d'aproximadament 0,5 a 1 per cent (6-11 mmol/mol) a partir d'una línia de base d'uns 8 per cent (64 mmol/mol). mol)[10-12]. Com que els inhibidors de SGLT2 tenen un mecanisme d'acció diferent que altres agents hipoglucemiants, es poden utilitzar en combinació amb altres agents, inclosa la insulina, i sovint poden reduir la quantitat d'insulina necessària en la diabetis tipus 2 i tipus 1 [13,14]. Tanmateix, els inhibidors de SGLT2 no poden substituir la necessitat d'insulina suficient per mantenir els requisits metabòlics fonamentals. La reducció excessiva (o el retard en l'inici) d'insulina sol ser la raó de la cetoacidosi diabètica (euglucèmica) atípica en la qual la DKA es produeix sense hiperglucèmia i de vegades revela que un diagnòstic de diabetis tipus 2 és el tipus 1 [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg que continua més enllà d'un any. La disminució de pes s'atribueix generalment a la pèrdua de calories a través de la glucosúria. Taula 2 Grans assaigs de resultats cardiovasculars controlats aleatoris (CVOT) en els quals es van mesurar els esdeveniments renals durant el tractament de pacients amb diabetis tipus 2 amb un inhibidor de SGLT2. taxa de filtració glomerular, fàrmac hipoglucèmic GLD, esdeveniment cardiovascular advers major MACE (mort cardiovascular, infart de miocardi no mortal o ictus), infart de miocardi MI, relació albúmina-creatinina d'orina UACR. Els valors de MACE, mort CV, IM, ictus, insuficiència cardíaca, totes les morts i el compost renal són ràtios de risc amb intervals de confiança del 95 per cent.* Els compostos renals van variar entre els assaigs: EMPA-REG redueix la massa adiposa, tot i que la reducció del volum plasmàtic també pot contribuir. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dies)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Efectes cardiovasculars

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dies)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Malaltia renal diabètica

Tots els tipus de diabetis estan associats a un augment del risc de deteriorament de la funció renal (anomenada nefropatia diabètica o malaltia renal diabètica (DKD)). Això es reconeix normalment per una malaltia renal crònica progressiva (ERC) amb una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) normalment es duplica en la diabetis tipus 2 amb ERC i pot superar els 3 ml/min/1,73 m² per any en persones amb macroalbuminúria [29]. Els estudis observacionals suggereixen que el 20-40 per cent de les persones amb diabetis tipus 2 pateixen un FGe<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Els tractaments convencionals (sobretot un control estricte de la pressió arterial amb inhibidors de l'ACE o ARA i un control intensiu de la glucosa en sang) redueixen la progressió de la DKD, però no han estat capaços d'aturar la progressió de la malaltia. Una gran quantitat d'evidències emergents ara suggereix que els inhibidors de SGLT2 poden protegir contra l'aparició de DKD i la progressió lenta de la malaltia de manera independent i additiva al bloqueig del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).

Malaltia renal i ús d'inhibidors de SGLT2

Com que una reducció de la GFR redueix la quantitat de glucosa lliurada als túbuls proximals, l'eficàcia glucosúrica (i, per tant, l'eficàcia antihiperglucèmica) dels inhibidors de SGLT2 disminueix aproximadament en línia amb una disminució de la GFR. En conseqüència, les etiquetes dels productes dels inhibidors de SGLT2 defineixen els valors de la GFR. per sota del qual es recomana no iniciar ni continuar el tractament [35-38]. Amb l'apreciació creixent del fet que els inhibidors de SGLT2 no posen en perill la seguretat renal i ofereixen beneficis cardiorenals, les indicacions i els rangs d'eGFR permesos s'han ampliat (taula 3) i varien entre països.

Punts finals renals

El reconeixement que els inhibidors de SGLT2 podrien alterar el curs de la malaltia renal diabètica es va enfosquir inicialment per observacions a curt termini centrades en la caiguda inicial de l'eGFR. Aquesta caiguda sol ser d'uns 5 ml/min/1,73 m², assolint un nadir en 1-2 setmanes i tornant lentament als valors de pretractament durant els propers 3-9 mesos (Fig.2). No obstant això, l'evidència d'assaigs a llarg termini en diabetis tipus 2, en particular els assaigs de resultats cardiovasculars (CVOT) posteriors a la comercialització descrits a continuació, van indicar que l'eGFR va disminuir posteriorment a un ritme més lent amb l'ús d'un inhibidor de SGLT2 que en els tractats amb placebo. pacients i que l'albumínúria era menys greu.

Els punts finals secundaris preespecificats en els CVOT van avaluar diverses mesures individuals i compostes de la funció renal que incloïen la progressió de l'albuminúria (indicada per UACR), la duplicació de la creatinina sèrica, la disminució de l'eGFR (a qualsevol de les dues).<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) es va reduir en un 38 per cent amb l'ús d'empagliflozina, i també hi va haver reduccions significatives en el nombre de pacients amb una duplicació de la creatinina sèrica, disminució de l'eGFR a Menor o igual a 45 ml/min/1,73 m², i començar una teràpia de substitució renal.

L'assaig DECLARE-TIMI 58 va trobar que l'ús de dapagliflozina es va associar amb una reducció del 47 per cent en un compost renal d'una disminució sostinguda de la FGe superior o igual al 40 per cent a<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Una anàlisi combinada dels assaigs CANVAS i CANVAS-R (programa CANVAS) va assenyalar que l'ús de canagliflozina va reduir en un 40 per cent un compost renal de reducció sostinguda (22 mesures consecutives) (en un 40 per cent o més) de la necessitat d'eGFR per teràpia de substitució renal o mort per causes renals [43]. La progressió de l'albuminúria (canvi de normal a micro-o micro-a macro-albuminúria o augment superior o igual al 30 per cent de la microalbuminúria) es va reduir amb canagliflozina en un 27 per cent, i molts dels pacients que van rebre canagliflozina van mostrar una reducció de micro o macroalbuminúria.

A l'assaig VERTIS CV, el compost renal, que no incloïa una mesura d'eGFR (doblament de la creatinina sèrica, inici de la teràpia de reemplaçament renal o mort per causa renal), es va reduir numèricament en un 19 per cent (no estadísticament significatiu) per ús d'ertugliflozina [44]. No obstant això, una anàlisi separada d'un compost renal que comprenia una reducció sostinguda superior o igual al 40% de l'eGFR, diàlisi/trasplantament renal o mort renal va observar una reducció del 34% amb ertugliflozina i, en 5 anys, la disminució de l'eGFR. va ser significativament menor (en 2,6 ml/min/1,73 m²) que amb placebo. A més, als 5 anys, l'ertugliflozina va reduir la progressió de la normal a la microalbuminúria en un 21% i va augmentar la regressió de macro a micro i de macro o micro a normoalbuminúria en un 23%.

Diverses metaanàlisis de les dades renals dels CVOT anteriors i d'altres estudis han confirmat que els inhibidors de SGLT2 van reduir un compost d'empitjorament d'eGFR, ESKD o mort renal en un 33 per cent [46-48].

Assajos en persones amb deteriorament de l'estat renal A través dels quatre CVOT descrits anteriorment, els efectes beneficiosos de l'inhibidor de SGLT2 sobre els diferents paràmetres renals van ser evidents (en major o menor mesura) independentment del gènere, ètnia, edat, pes, durada o gravetat de la malaltia. diabetis; presència o absència de malaltia cardiovascular; i eGFR inicial o albuminúria inicial. Tanmateix, en aquests estudis, pocs pacients tenien CKD avançada (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 a<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

A CREDENCE, el 60 per cent dels pacients tenien un eGFR de<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (mediana UACR 927 mg/g). El compost renal (doblament de la creatinina sèrica, ESKD, mort renal o mort CV) va ser un 30 per cent inferior amb el ús de canagliflozina, i hi va haver una reducció significativa de la taxa de disminució de l'eGFR per a aquells que van rebre canagliflozina en comparació amb placebo (-1,85±0,13 versus -4,59±0,14 ml/min/1,73 m²). /any）. Si aquestes diferents taxes de disminució de l'eGFR es van continuar per a aquesta població (edat de 63 anys, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), es calcula que els pacients amb canagliflozina triguen més de 10 anys a progressar cap a ESKD. [49] De fet, a CREDENCE hi va haver un 32 per cent menys de casos d'ESKD (eGFR de<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">o<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">o<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dies)eGFR de<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>o<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">o<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">