Inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica: paper de Nrf2
Mar 16, 2022
Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6i Bradley A. Warady7
1 Departament de Medicina Renal M99, Hospital Universitari Karolinska a Huddinge, Institut Karolinska, Estocolm, Suècia;
2Divisió de Nefrologia, Universitat de Stanford, Stanford, Califòrnia, EUA;
3Departament de Pediatria, Universitat de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, EUA;
4Departament de Medicina, Universitat de la Colúmbia Britànica, Vancouver, Canadà;
5Departament de Pediatria, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, EUA;
6Division of Cardiology, New York University, Nova York, Nova York, EUA; i
7Divisió de Nefrologia Pediàtrica, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, EUA
Tot i els últims avenços en la gestió demalaltia renal crònica(ERC), les taxes de morbiditat i mortalitat en aquests pacients segueixen sent elevades. Tot i que la lesió mediada per pressió és un mecanisme ben reconegut de progressió de la malaltia en la ERC, les dades emergents indiquen que un fenotip intermedi que implica inflamació crònica, estrès oxidatiu, hipòxia, senescència i disfunció mitocondrial té un paper clau en l'etiologia, la progressió i la fisiopatologia. de CKD. Una varietat de factors promouen la inflamació crònica en la CKD, inclòs l'estrès oxidatiu i l'adopció d'un fenotip proinflamatori per part de les cèl·lules renals residents. Regulació de factors proinflamatoris i antiinflamatoris mitjançant NF-κB– i factor nuclear, eritroide 2 com 2 (Nrf2La transcripció gènica mediada, respectivament, té un paper crític en la resposta de les cèl·lules glomerulars i tubulars a la lesió renal. La inflamació crònica contribueix a la disminució de la taxa de filtració glomerular (TFG) en la CKD. Mentre que el paper de la inflamació crònica en diabèticsmalaltia de ronyó(DKD) ha estat ben dilucidat, no hi ha proves substancials que indiquin que processos inflamatoris no resolts condueixin a fibrosi i, eventualment, a una fase final.malaltia de ronyó(ESKD) en diverses altres malalties, com ara la síndrome d'Alport, poliquística autosòmica dominant.malaltia de ronyó(ADPKD), nefropatia per IgA (IgAN) i glomeruloesclerosi segmentària focal (FSGS). En aquesta revisió, pretenem aclarir els mecanismes de la inflamació crònica en la fisiopatologia i la progressió de la malaltia a través de l'espectre demalalties renals, amb un focus enNrf2.
PARAULES CLAU:inflamació crònica; malaltia renal crònica; disfunció mitocondrial;Nrf2; estrès oxidatiu; cèl·lules renals residents
Tractament de malaltia renal crònica: extracte de cistanche
La lesió mediada per pressió és un mecanisme ben reconegut per al dany estructural en l'ERC1, 2, 3. Les teràpies que disminueixen la pressió intraglomerular (inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina o bloquejadors dels receptors d'angiotensina) s'utilitzen freqüentment per al tractament de la ERC i tenen efectes consistents. sobre mecanismes patògens relacionats amb la pressió arterial i la proteinúria. No obstant això, els efectes dels inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina i els bloquejadors dels receptors d'angiotensina sobre resultats clínicament significatius, inclosa la desacceleració de la pèrdua progressiva de la funció renal i la disminució de la incidència d'ESKD, són més modestos4, 5, 6, 7, 8, 9. Per atenuar, aturar o revertir la progressió de la ERC, els nefròlegs hauran d'orientar-se a mecanismes patogenètics diferents de l'hemodinàmica glomerular alterada.10,11.
El paper de Nrf2 per a la inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica
La inflamació crònica i la disfunció mitocondrial es reconeixen cada cop més que contribueixen a la fibrosi renal i l'ESKD.12,13 Independentment de l'etiologia de la CKD, és probable que la inflamació crònica estigui present tant com a causa com com a conseqüència de la patologia glomerular i tubulointersticial12,14, 15. 16, 17 En moltes formes d'ERC, la proteinúria és un predictor ben reconegut de la progressió de la malaltia18 i els pacients amb proteinúria asimptomàtica presenten una inflamació de baix grau lligada a la disfunció endotelial.19 Mentre que la proteinúria contribueix a la patologia de la CKD induint canvis adversos en la funció glomerular. , com la manca de selectivitat de la barrera glomerular, la hipertròfia glomerular20 i el dany directe a les cèl·lules epitelials dels túbuls, també ho fa afavorint la inflamació crònica.21,22.
Els resultats d'una anàlisi exhaustiva del mapa de vies de conjunts de gens relacionats amb la GFR estimada en 157 pacients europeus amb 9 tipus diferents d'ERC van indicar que la inflamació i el metabolisme eren les 2 vies principals de la patologia que condueixen a la progressió de la CKD (figura 1).23 Els perfils d'expressió d'ARNm a través de múltiples etiologies de la CKD van revelar una regulació positiva dels gens proinflamatoris, incloses les isoformes d'antigen de leucòcits humans, els receptors Toll-like 1 i 3 i NF-κB1.23 Aquesta anàlisi va revelar interaccions entre gens i proteïnes i va definir mecanismes coneguts i nous. que condueixen al deteriorament biològic en diversosmalalties renals, inclosa la malaltia de la membrana basal prima, FSGS, nefropatia membranosa, malaltia de canvi mínim, nefropatia diabètica, nefropatia hipertensiva, IgAN i nefritis lúpica. en aquesta revisió, va servir com a eix entre 2 grups de vies inflamatòries i metabòliques activades a través de múltiples etiologies d'ERC, cosa que suggereix un mecanisme comú d'inflamació i regulació del metabolisme.23 L'objectiu d'aquesta revisió exhaustiva és discutir el paper de la inflamació i el metabolisme.Nrf2en la progressió de la ERC de diferents etiologies.
Figura 1. Inflamació i metabolisme en la progressió de la CKD.23 La inflamació i el metabolisme són 2 vies principals que condueixen a la progressió de la CKD, ambNrf2servint de centre. Reproduït amb permís de la Societat Americana de Nefrologia, de: Integrative biology identifies shared transcriptional networks in CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; permís transmès a través de Copyright Clearance Center, Inc. CKD,malaltia renal crònica.
Inflamació crònica en la progressió de l'ERC
Inflamació crònica i estrès oxidatiu
La inflamació persistent de baix grau24 i l'estrès oxidatiu (és a dir, l'elevació d'espècies reactives d'oxigen [ROS])25 són socis en el crim i els distintius comuns del fenotip urèmic que promou l'envelliment prematur26 i la fibrosi renal27,28. La inflamació i l'estrès oxidatiu participen en un bucle de retroalimentació positiva, en què cadascun amplifica l'altre.29 L'estrès oxidatiu indueix la inflamació activant NF-κB amb la producció posterior de citocines (p. ex., interleucina [IL]-1, IL-1, necrosi tumoral). factor [TNF], IL-6)30, 31, 32 associat amb la disminució progressiva de la GFR estimada.33 Les dades derivades de l'estudi de la cohort d'insuficiència renal crònica van revelar que la IL-6 circulant i el receptor 2 de TNF són associada amb CKD34 incident i que el receptor de TNF 2 s'associa de manera independent amb una pèrdua més ràpida de la funció renal en la CKD.35
Cèl·lules renals residents en inflamació crònica
La progressió de la CKD es produeix principalment per fibrosi renal, un procés en què els miofibroblasts activats són les principals cèl·lules productores de col·lagen.36, 37, 38. El col·lagen, principalment col·lagens fibril·lars I i III, és un dels principals contribuents a la pèrdua cel·lular induïda per la fibrosi en la ERC.39. Entre una sèrie d'enfocaments que redueixen la fibrosi experimental, com ara els factors de transcripció, la senyalització i les vies de desenvolupament, i els moduladors epigenètics, com els microRNA, els enfocaments antiinflamatoris han rebut atenció recent.11 Com s'ha assenyalat anteriorment, la inflamació crònica està estretament relacionada amb tant l'inici com la progressió de l'ERC40, 41, 42, 43. A diferència de la inflamació aguda, que és una resposta immune natural a la lesió renal44,45 que té un paper en la reparació del teixit renal després de l'exposició a estímuls nocius, la inflamació crònica és una resposta inadaptada. que resulta de l'estimulació persistent de les vies de senyalització proinflamatòries.2,3,17,44,46,47.
Tot i que la inflamació aguda està marcada per la infiltració de glòbuls blancs48, la inflamació crònica es caracteritza per l'activació de cèl·lules renals residents que presenten un fenotip proinflamatori.49, 50, 51, 52, 53. Activació de cèl·lules renals residents, incloses les cèl·lules mesangials i les cèl·lules endotelials. , cèl·lules epitelials tubulars i podòcits, dóna lloc a la producció de quimiocines proinflamatòries responsables de perpetuar el cicle d'inflamació crònica que finalment condueix a la fibrosi renal i la pèrdua de la funció renal (figura 2).50,53,54.
Figura 2. L'activació de les cèl·lules renals residents contribueix a la inflamació crònica en l'ERC.53 Les cèl·lules renals residents proliferen i produeixen quimiocines proinflamatòries responsables de perpetuar el cicle d'inflamació crònica que condueix a la fibrosi renal. Adaptat amb permís de Springer Nature. Nat Rev Immunol. El sistema immunitari imalaltia de ronyó: conceptes bàsics i implicacions clíniques. Kurts C et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferó alfa; IL-6, interleucina 6; TNF, factor de necrosi tumoral.
L'augment dels nivells de citocines inflamatòries i la deposició de matriu extracel·lular (ECM) provoquen fibrosi tubulointersticial, expansió mesangial i una posterior disminució de la GFR.55 En activar-se, les cèl·lules mesangials alliberen quimiocines i citocines, que actuen localment sobre les cèl·lules mesangials, altres cèl·lules glomerulars residents, i leucòcits. En presència d'activació crònica de cèl·lules mesangials, l'expansió de l'ECM a l'espai intersticial provoca fibrosi intersticial, que condueix a la glomeruloesclerosi.50 En el model clàssic d'ERC de nefrectomia 5/6, s'activa NF-κB i el factor de creixement transformador beta (TGF- ) és NF-κB és un regulador de gens proinflamatoris que orquestra i produeix centenars de citocines inflamatòries i mediadors.36,57,58 L'activació del TGF- provoca fibrosi progressiva.2 Els podòcits expressen TGF- després de l'aparició de la proteinúria,59. que posteriorment afavoreix la transformació de cèl·lules epitelials i mesangials en fibroblasts i miofibroblasts.2 TGF- també fa que els podòcits produeixin proteïnes ECM que s'acumulen al tubulointerstici.59 TGF- és sintetitzat per cèl·lules epitelials tubulars i miofibroblasts en diverses etapes al llarg del procés de ronyó. fibrosi.60
Mediadors proinflamatoris en la ERC
El dany glomerular resulta de la manca d'eradicació dels estímuls proinflamatoris nocius a les cèl·lules glomerulars o mutacions genètiques que condueixen a un estat proinflamatori.36,44,50. Els factors que poden contribuir a una resposta proinflamatòria de les cèl·lules tubulars inclouen l'alliberament de citocines, la fuita d'albúmina i proteïnes del complement, hipòxia resultant de la disfunció endotelial i lesions directes a causa d'insults immunològics, infecciosos, tòxics, metabòlics o isquèmics.17 A més, la senescència de cèl·lules tubulars i podòcits que promouen un fenotip secretor associat a la senescència amb l'augment de la secreció local de proteïnes inflamatòries vincula la pèrdua de ronyó. funció a la inflamació dels teixits.61 La hipòxia/isquèmia renal contribueix a la progressió demalaltia de ronyótant per la inflamació com per l'estrès oxidatiu.62 Atès queNrf2la deficiència millora la susceptibilitat a la lesió renal induïda per isquèmia-reperfusió63,Nrf2pot protegir els ronyons vulnerables contra episodis repetits d'isquèmia durant esdeveniments clínics adversos.
L'activació de les cèl·lules tubulars promou més danys mitjançant el reclutament i l'activació de leucòcits intersticials, la secreció de factors de creixement profibròtics (per exemple, el factor de creixement derivat de les plaquetes, el factor de creixement del teixit connectiu i el TGF-) i l'estimulació de l'acumulació i activació de miofibroblasts que resulta en la deposició de col·lagen intersticial i fibrosi.17,64 Els múltiples mediadors inflamatoris implicats en els complexos processos d'inflamació crònica, remodelació, fibrosi i pèrdua de funció renal es resumeixen a la figura 3.36 Els factors genètics i epigenètics són determinants forts de la inflamació en la ERC23,65. Una anàlisi extensa. va indicar que el genotip es correlaciona amb la presència d'inflamació en pacients amb ERC, tal com es defineix pels nivells circulants de PCR d'alta sensibilitat, mentre que les característiques fenotípiques distingeixen amb menys eficàcia els pacients amb inflamació dels que no tenen.66
Figura 3. Mediadors de la crònicamalaltia de ronyó.36 En els complexos processos que condueixen a la pèrdua de la funció renal intervenen diversos mediadors inflamatoris. Adaptació amb permís d'Elsevier. Publicat originalment a Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W et al. Inflamació i fibrosi renal: desenvolupaments recents sobre molècules clau de senyalització com a dianes terapèutiques potencials. Pàgines 65 a 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, matriu extracel·lular; EMT, transdiferenciació epitelial-mesenquimal; GFR, taxa de filtració glomerular; ROS, espècies reactives de l'oxigen; TNF, factor de necrosi tumoral; TGF-, factor de creixement transformant beta; TWEAK, inductor feble de l'apoptosi semblant al TNF.
Paper proinflamatori de NF-κB en la ERC
En l'ERC, l'activació d'enzims generadors de ROS (per exemple, nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat oxidasa i xantina oxidasa) contribueix a un estrès oxidatiu elevat al ronyó.67 L'estrès oxidatiu desencadena l'activació de NF-κB, millorant la resposta inflamatòria. NF-κB orquestra i estimula la producció d'una varietat de citocines i mediadors inflamatoris.2,36,57,58 Les citocines produïdes a partir de moltes cèl·lules renals residents recluten macròfags al teixit danyat, el que resulta en una major producció de factors proinflamatoris i glomeruloesclerosi progressiva.2 ,3
Paper antiinflamatori de Nrf2 en la MRC
Nrf2representa un factor cel·lular crític que va evolucionar com a protecció contra l'estrès oxidatiu quan els organismes fa centenars de milions d'anys van començar a explorar el món sobre els oceans i van ser exposats a l'oxigen.68, 69, 70, 71 Un membre de la família de transcripció bZIP. factors, concretament a la subfamília CNC, Nrf2 té 7 dominis estructurals (Neh1 a Neh7) amb funcions variables. Nrf2 heterodimeritza amb proteïnes sMaf K, G i F dins del nucli, la qual cosa facilita el reconeixement d'una seqüència potenciadora coneguda com a element de resposta antioxidant que es troba a les regions reguladores de més de 250 gens.3,70,72,73,74.
El paper de Nrf2 en la regulació de la inflamació
Nrf2 protegeix les cèl·lules renals i altres teixits mitjançant la regulació d'una sèrie de gens i, en conseqüència, atenuant la producció de citocines proinflamatòries. adenina dinucleòtid fosfat quinona oxidoreductasa i glutamat-cisteïna lligasa.15 Es requereix un equilibri entre la síntesi de proteïnes i la degradació proteasòmica per mantenir la concentració intracel·lular de Nrf2 a un nivell baix.74 L'inhibidor citosòlic Keap1 s'uneix aNrf2al citoplasma.67,71,75
En condicions normals, Keap1 apuntaNrf2per a la degradació pel sistema ubiquitina-proteasoma (figura suplementària S1).55,76 En condicions d'estrès oxidatiu, els electròfils i les ROS alteren la conformació de Keap1 mitjançant la formació d'aductes directes amb residus de cisteïna del sensor específics.55,76 Aquestes modificacions alteren la interacció. entre Keap1 i Nrf2, donant lloc a una disminució de la degradació de Nrf2 a les cèl·lules exposades a l'estrès oxidatiu. Després, Nrf2 es transloca al nucli on activa la transcripció dels seus gens diana.
Nrf2 també suprimeix directament l'expressió dels gens diana proinflamatoris NF-κB en unir-se als seus promotors i inhibir la transcripció.77 La diafonia substancial entre les vies Nrf2 i NF-κB controla l'expressió de múltiples gens diana aigües avall.78 Així, el Keap{{6 }}Nrf2El sistema té un paper clau en la fase de resolució de la inflamació oposant-se al dany oxidatiu i mitjançant la inhibició de la senyalització proinflamatòria de NF-κB.72,79,80.
L'evidència del regne animal suggereix que els mecanismes de defensa antioxidant basats en Nrf2-han evolucionat per protegir les espècies durant condicions extremes.68 La inhibició de l'activitat de Nrf2 promou el fenotip senescent prematur induït per l'estrès81 i l'expressió de Nrf2 disminueix amb l'envelliment en els ratolins.82. troballes recents que mostren que la regulació a la baixa de l'activitat de Nrf2 va promoure l'estrès oxidatiu i va accelerar la senescència cel·lular, es va suggerir que els fàrmacs dirigitsNrf2la senyalització podria suprimir les patologies associades a la senescència cel·lular.83 Atès que l’activitat deNrf2es redueix a la síndrome de la progèria de Hutchinson-Gilford, una síndrome rara d'envelliment prematur,84 i un estudi de ratolins nocauts Nrf2 estressats pels viatges espacials va mostrar una generació més gran de metabòlits associats a l'edat,85 Nrf2 pot tenir un paper protector en els processos d'envelliment. De fet, la inflamació persistent de baix grau (és a dir, "inflamant") i la disminució de l'expressió de Nrf2 són característiques destacades de la CKD i d'altres malalties relacionades amb l'estil de vida associades a l'envelliment prematur.68 Fibrosi renal i transició epitelial-mesenquimal, un procés en el qual les cèl·lules epitelials experimenten una conversió fenotípica que genera fibroblasts i miofibroblasts productors de matriu; contribueixen a l'envelliment del ronyó86 i poden reflectir un procés d'envelliment prematur limitat al teixit renal.11 A mesura que altres òrgans pateixen processos d'envelliment prematur a la inflamació. medi urèmic, progressió demalaltia de ronyóa causa de la fibrosi i la inflamació s'associa sovint amb el desenvolupament paral·lel d'un fenotip urèmic caracteritzat per calcificació vascular, sarcopènia, osteoporosi, etc. (figura suplementària S2).87
El paper de Nrf2 per a la inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica
El paper de Nrf2 en la malaltia renal
Els resultats de diversos estudis posen de manifest el paper crític de Nrf2 enmalaltia de ronyó.88, 89, 90, 91 Una revisió sistemàtica recent de 32 estudis conclou que, mentre queNrf2L'expressió es va regular constantment a la baixa en CKD, NQO1 i HO-1 van mostrar alteracions variables relacionades amb la inflamació, les comorbiditats i la gravetat del dany renal.92 Jiang et al.69 van demostrar que les mostres de biòpsia renal de pacients amb DKD van demostrar nivells elevats de ROS induït per glucosa a les cèl·lules mesangials, així com l'activació deNrf2i gens aigües avall. Per immunohistoquímica, es va demostrar que, mentre que Nrf2 s'expressava a nivells baixos en glomèruls normals, estava regulat a l'alça en glomèruls de pacients amb DKD. , i 11 individus sans que van incloure l'avaluació de l'expressió de Nrf2 i NF-κB amb reacció en cadena de la polimerasa en temps real van demostrar que l'expressió del gen Nrf2 es va reduir i l'expressió de NF-κB va augmentar a les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients en hemodiàlisi en comparació amb les d'individus sans. i pacients amb IRC que no requereixen diàlisi.93
Els experiments amb animals també demostren un paper clau perNrf2en el control de la inflamació urèmica. Els ratolins Nrf2-knockout als quals se'ls administra estreptozotocina tenen una producció de ROS més alta i un dany oxidatiu a l'ADN i una lesió renal més pronunciats en comparació amb els animals de tipus salvatge tractats de manera similar. glomerulosclerosi focal.94 D'acord, la senyalització deteriorada de Nrf2 i l'activació de NF-κB promouen la inflamació i l'estrès oxidatiu en un model de ronyó de ratolí.15,95.
L'activació de Nrf2 també prevé o atenua la fibrosi. L'obstrucció ureteral unilateral en ratolins dóna lloc a la baixa regulació de Keap1, permetent l'acumulació ràpida de Nrf2 al nucli i la inducció deNrf2-expressió gènica depenent, que impedeix la generació de ROS. Tanmateix, l'obstrucció a llarg termini condueix a una reducció progressiva de Nrf2 nuclear, així com a nivells reduïts d'antioxidants i augment de l'estrès oxidatiu, inflamació, fibrosi i dany tubular.96 Aquests estudis revelen la variabilitat potencial deNrf2L'expressió en CKD basada en la progressió de la malaltia, ja que Nrf2 es pot regular a l'alça en les primeres etapes a causa de ROS, però es pot reduir a mesura que la malaltia empitjora i la inflamació s'agreuja.
S'ha trobat que els inhibidors 2 del cotransportador sodi-glucosa, una nova classe de renoprotectors, afavoreixen una reducció substancial de l'albuminúria i un risc reduït de progressió a ESKD tant en la ERC diabètica tipus 2 com en la no diabètica.97 Com a part dels efectes renoprotectors del sodi- Els inhibidors del cotransportador de glucosa 2 sembla que estan mediats per la millora de la hipòxia renal98 acompanyada d'una reducció de la inflamació99 i la millora de l'expressió de la defensa antioxidant,100 és interessant que recentment s'hagi informat que la dapagliflozina frena l'apoptosi i activa l'autofàgia en part mitjançant l'activació deNrf2/HO-1 vies.101
Disfunció mitocondrial i Nrf2 en la progressió de la CKD
L'acumulació d'evidències suggereix que la disfunció mitocondrial afavoreix el desenvolupament i la progressió de la CKD independentment de la causa subjacent.13 Els mitocondris són orgànuls complexos amb diverses funcions, inclosa la generació de trifosfat d'adenosina per fosforilació oxidativa.102.
Més recentment, la nostra comprensió del paper que juguen els mitocondris s'ha ampliat més enllà de la producció de trifosfat d'adenosina per incloure una apreciació de la seva funció com a orgànuls que regulen els processos cel·lulars, com ara la proliferació, la diferenciació i la mort.103 Els mitocondris actuen com un centre central dins de la cèl·lula, detectar canvis en el medi cel·lular i redirigir ràpidament els intermedis metabòlics per satisfer adequadament les demandes de la cèl·lula.104 Ara és evident que la reprogramació metabòlica té un paper crític en la resposta inflamatòria.105 Trobar-se amb un patogen desencadena un canvi fenotípic en els macròfags que és caracteritzat per una disminució de la taxa de fosforilació oxidativa i d'oxidació d'àcids grassos i un fort augment de la taxa de glucòlisi, síntesi de lípids i producció de ROS.106,107 Tot i que les ROS són necessàries per muntar una resposta immune innata i adaptativa contra una varietat de invasors, com els bacteris,103 la seva sobreproducció condueix a l'oxidació l'estrès que resulta en danys i disfuncions dels teixits.30 Aquesta reprogramació metabòlica està pensada per ser de curta durada i restringida al lloc de la infecció o el dany. Un cop eliminat l'estrès, és fonamental que les cèl·lules tornin a l'homeòstasi: un estat equilibrat on els processos inflamatoris s'apaguen, les ROS es neutralitzen i el metabolisme mitocondrial torna a un estat normal de fosforilació oxidativa.108 En la CKD, però, això ". "off switch" falla i els processos perjudicials es mantenen, provocant, finalment, danys als teixits i pèrdua de la funció renal.44,73.
Nrf2se sap que redueix els nivells de ROS i suprimeix la inflamació; tanmateix, estudis recents han trobat que aquest factor de transcripció també regula el metabolisme cel·lular i mitocondrial.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 dirigeix la reprogramació metabòlica regulant el metabolisme de la glucosa i dels lípids, augmentant la producció eficient de trifosfat d'adenosina, afavorint la mitofàgia i augmentant la biogènesi mitocondrial13112. Mitjançant la supressió de la inflamació, la reducció dels nivells de ROS i el suport de la integritat estructural i funcional dels mitocondris, Nrf2 millora la capacitat de la cèl·lula per recuperar-se de l'estrès cel·lular i restaura l'homeòstasi cel·lular.109,112,113.
Els ronyons són òrgans altament metabòlics que requereixen grans quantitats d'adenosina trifosfat per funcionar amb normalitat.102 A causa del seu alt consum d'oxigen, els ronyons són susceptibles als danys causats per les ROS, que poden accelerar-se.ronyómalaltiaprogressió.13,114 La sobreproducció de ROS i la mitofàgia defectuosa, juntament amb l'activació de les vies apoptòtiques, que estan regulades pels mitocondris, són motors interconnectats de la progressió de la CKD.13 La disfunció mitocondrial de les cèl·lules renals sembla estar implicada en el risc demalaltia de ronyó. Un nombre més elevat de còpies de l'ADN mitocondrial, un marcador substitut de la millora de la funció mitocondrial, s'ha associat amb un menor risc d'ERC, independentment dels factors de risc tradicionals i la inflamació.115 En canvi, la reducció de l'expressió de pèptids derivats de mitocondris s'ha associat amb la inflamació i la reducció. expressió deNrf2a CKD.116 A més, es creu que la disfunció mitocondrial té un paper en la fibrosi renal117 i la progressió de la malaltia renal.108 En conjunt, aquestes troballes suggereixen que aquestes potències metabòliques poden ser un objectiu terapèutic per atenuar la progressió de la malaltia renal.malaltia de ronyó.118 Un estudi recent va revelar que un anàleg de la bardoxolona metil, un potent activador deNrf2, confereix protecció contra el dany mitocondrial induït per la proteinúria als túbuls tant in vitro com en un model animal mitjançant la millora de l'equilibri redox mitocondrial i la funció mitocondrial.21
El paper de Nrf2 per a la inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica
Inflamació crònica en tot l'espectre de la malaltia renal
Síndrome d'Alport
La inflamació crònica de la síndrome d'Alport, similar a altres afeccions que provoquen ERC, és el resultat de l'activació persistent de les vies de senyalització proinflamatòries.2,3,17,44, 45, 46, 47 S'ha trobat que els macròfags activats contribueixen a la progressió de la malaltia. en la síndrome d'Alport.2 Els ratolins knockout COL4A3 desenvolupen proteïnúria tan aviat com a les 5,5 setmanes d'edat.119 L'excés de proteïna al filtrat glomerular ("proteinuria patològica") activa vies de senyalització proinflamatòries i profibròtiques a les cèl·lules epitelials tubulars proximals2 i condueix a l'expressió de gens codificants. molècules quimiotàctiques. Aquestes molècules afavoreixen la infiltració de cèl·lules immunitàries, donant lloc a atròfia tubular i fibrosi tubulointersticial.2 El TGF- també està implicat en els processos de glomerulopatia i fibrosi.2,59,120,121 Com que els pacients amb síndrome d'Alport experimenten una pèrdua de funció renal malgrat l'ús d'angiotensina- inhibidors de l'enzim convertidor i bloquejadors dels receptors d'angiotensina i hi ha un component inflamatori documentat, els efectes deNrf2L'estimulació amb bardoxolona metil s'investiga actualment en un assaig controlat aleatoritzat (CARDINAL).122
Malaltia poliquística renal autosòmica dominant
La inflamació és evident durant el curs de l'ADPKD quan els pacients tenen una funció renal normal o gairebé normal. Els resultats de diversos estudis donen suport a la funció de la inflamació en el desenvolupament de quists d'ADPKD i la progressió de la malaltia. S'ha trobat que la formació de quists precedeix l'acumulació de macròfags intersticials, cosa que suggereix que aquestes cèl·lules migren cap a llocs d'inflamació. .125 Els estudis en animals també donen suport a un paper important per a la inflamació en el desenvolupament i la progressió de l'ADPKD. Per exemple, l'esgotament dels macròfags a la policistina 1, un canal potencial del receptor transitori que interacciona (Pkd) 1-del ratolí PKD dirigit, resulta en un fenotip quístic menys greu i una millor funció renal.126 S'ha detectat NF-κB als nuclis de Les cèl·lules que revesteixen quists en un model de PKD de ratolí127 i nivells elevats de citocines proinflamatòries, incloses IL-1, TNF i IL-2, s'han informat a l'ADPKD.128,129. Aquestes observacions indiquen que la inflamació crònica pot no només promouen l'inici de la malaltia i la cistogènesi a través dels seus efectors cel·lulars, sinó que també tenen un paper en l'expansió del quist i la progressió de la malaltia.123,125 De fet, recentment es va informar que l'activació deNrf2millora l'estrès oxidatiu i la cistogènesi en un model de ratolí d'ADPKD.91
Nefropatia IgA
La inflamació en IgAN resulta de la formació de complex immune d'IgA1 amb deficiència de galactosa al mesangi glomerular.130 La formació de complex immune sorgeix després de múltiples "impactes" immunopatogènics seqüencials, 131, 132, 133 inclosa la inducció de respostes inflamatòries locals en els glomeruls, deposicions IgAN, i activació i dany a les cèl·lules mesangials. Les cèl·lules mesangials activades segreguen components de l'ECM i alliberen múltiples mediadors que contribueixen a la lesió renal, incloses les citocines proinflamatòries i profibròtiques,134 que estimulen la proliferació de cèl·lules mesangials i el reclutament de cèl·lules inflamatòries al glomèrul.132 Els mediadors inflamatoris també modifiquen l'expressió gènica als podòcits, donant lloc a lesió dels podòcits ("diafonia glomerulopodocítica") i filtració de complexos immunitaris d'IgA, inclosa la glomeruloesclerosi segmentària.132,135, 136, 137, 138 Un estudi en animals ha suggerit que l'estimulació de laNrf2La via té el potencial de modular la inflamació en IgAN. En ratolins amb IgAN accelerada i progressiva induïda, estimulació de laNrf2La via amb antroquinonol va inhibir l'activació de les cèl·lules T i va impedir l'activació del domini de la pirina de la família NLR que conté 3 inflamasoma. També va millorar significativament la proteinúria, la funció renal i la histopatologia en ratolins d'IgAN accelerats i progressius amb malaltia establerta.139
El paper de Nrf2 per a la inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica
ERC diabètica
Les vies de senyalització proinflamatòria i els seus productes aigües avall estan sorgint com a nous biomarcadors en la DKD i poden ser objectius terapèutics prometedors en pacients amb aquesta malaltia.140 La DKD implica l'activació de vies inflamatòries cròniques que contribueixen a la progressió de la malaltia141 i s'associa amb múltiples tipus de cèl·lules inflamatòries, molècules, i vies, inclosos els macròfags, els mastòcits i la transcripció mediada per NF-κB de citocines inflamatòries, incloses IL-1, IL-6, IL-18 i TNF.141, 142, 143. , 144, 145 Una signatura de proteïnes inflamatòries circulants enriquides als membres de la superfamília del receptor del TNF va predir el risc 10-any d'ESKD a la diabetis,146 suggerint que els fàrmacs dirigits a la inflamació podrien ajudar a aturar la progressió de la DKD. Els canvis ultraestructurals a la membrana basal glomerular resulten de la presència de marcadors d'inflamació en fase aguda, com ara IL-6.147 Les molècules i vies induïdes per NF-κB donen lloc a alteracions estructurals i anormalitats funcionals característiques de la DKD i, finalment, , insuficiència renal en aquests pacients.141 Un paper perNrf2en DKD es va trobar en un estudi de rates diabètiques que va revelar que la funció renal deteriorada estava correlacionada amb l'estrès oxidatiu i la reducció de la translocació deNrf2al nucli.148 els resultats d'un estudi de ratolins Nrf2-knockout tractats amb estreptozotocina van revelar una protecció reduïda contra la inflamació, la funció renal deteriorada, la fibrosi i el dany oxidatiu.149.
Glomeruloesclerosi segmentària focal
Tot i que la lesió i la pèrdua dels podòcits poden ser els principals motors de la FSGS150, també es creu que la inflamació té un paper clau en la progressió de la malaltia.151,152 La implicació de la inflamació en l'etiologia de la FSGS es va suggerir per la troballa d'un cúmul intersticial de diferenciació més alt {{ 3}}cèl·lules T positives i macròfags en biòpsies renals de pacients amb FSGS.153 L'estrès oxidatiu també contribueix a la patogènesi de FSGS.154 El dany als podòcits condueix a més lesions mediades per l'alliberament de citocines (p. ex., TGF- ), que es tradueix en la reclutament de monòcits, macròfags i cèl·lules T i millora de l'expressió i secreció d'altres citocines (per exemple, IL-1 i TNF) i quimiocines.152 La funció renal inicial en pacients amb FSGS està inversament correlacionada amb l'extensió de l'esclerosi global i fibrosi tubulointersticial, inclosa l'excreció urinària d'IL-12, interferó-, IL-4, IL{-5 i IL{-13.155 La infiltració de cèl·lules inflamatòries en FSGS provoca acumulació de MEC mesangial, que pot provocar col·lapse glomerular ("variant col·lapse").152 El dany a les cèl·lules epitelials tubulars condueix a una transformació en cèl·lules mesenquimals, donant lloc a la deposició de la matriu de col·lagen i fibrosi tubulointersticial.152,156 Aquest medi proinflamatori i profibròtic ha estat implicat en la progressió. de FSGS i pot provocar cicatrius glomerulars i eventual ESKD.157 Un paper perNrf2en la progressió de FSGS es va trobar en el model de rata Imai, en el qual la senyalització deteriorada de Nrf2 juntament amb l'activació de NF-κB va promoure la inflamació i l'estrès oxidatiu, tots dos associats amb una glomeruloesclerosi progressiva.158
Conclusió
L'evidència creixent suggereix un paper important de la inflamació i les vies metabòliques en la progressió de la CKD d'etiologies múltiples.23 L'anàlisi de la diafonia de les vies de conjunts de gens relacionats amb la GFR estimada revela que la majoria de les vies de senyalització de la CKD s'agreguen en un grup relacionat amb la inflamació o el metabolisme. .23 Els patrons d'expressió d'ARNm en estat estacionari a través de l'espectre de la CKD són coherents amb la regulació positiva dels gens inflamatoris.23 ElNrf2serveix com a eix que uneix les vies metabòliques i inflamatòries en l'ERC.23 L'expressió reprimida d'aquest factor citoprotector està relacionada amb diversos mecanismes patògens coneguts per promoure la fibrosi i la progressió de la malaltia.malalties renals, com ara la senescència, la inflamació, la disfunció mitocondrial i la hipòxia dels teixits; per tant,Nrf2l'activació és un objectiu atractiu per aturar la progressió de la CKD.12,13,61,62 Augmentar l'acció de Nrf2 i els seus mediadors aigües avall en la CKD té el potencial d'atenuar, aturar o fins i tot revertir la disminució de la funció renal.
El paper de Nrf2 per a la inflamació crònica en la progressió de la malaltia renal crònica
Divulgació
PS: consells assessors científics de Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma i Baxter Healthcare. GMC: consell d'administració de Satellite Healthcare, Inc.; consultor/assessor d'Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit i Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: consell assessor mèdic de Reata Pharmaceuticals, Inc.; oficina de ponents per a BioPorto Inc.; líder d'opinió clau d'Alnylam Pharmaceuticals i Dicerna Pharmaceuticals; coinventor en patents presentades per a l'ús de NGAL com a biomarcador de lesió renal; acords de llicència amb Abbott Diagnostics i BioPorto Inc. per al desenvolupament de NGAL com a biomarcador de lesió renal. AL: comitè assessor de Reata Pharmaceuticals, Inc.; subvencions d'Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca i Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: assessor consultor d'Alexion Pharmaceuticals i Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: comitè assessor de Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: comitè assessor de Reata Pharmaceuticals, Inc.; el comitè mèdic assessor de la Fundació Síndrome d'Alport; consultor de Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. i UpToDate, Inc.; suport a la investigació dels Instituts Nacionals de Salut i Baxter Healthcare.
Agraïments
Aquest treball va rebre el suport de Reata Pharmaceuticals, Inc.
Aportacions de l'autor
PS, GMC i BAW van redactar el manuscrit. PD, AL, SPA i SP van proporcionar informació editorial.
Material complementari
Fitxer suplementari (PDF).
Figura S1. Mecanisme molecular del Keap1-Nrf2sistema durant la resposta a l'estrès oxidatiu76 En condicions normals, Nrf2 es degrada i s'inactiva després de ser capturat pels homodímers Keap1. En condicions d'estrès oxidatiu, la interacció entre Keap1 i Nrf2 s'inactiva, donant lloc a una disminucióNrf2degradació. La translocació nuclear de Nrf2 estabilitzat permet l'activació transcripcional dels gens diana Nrf2. Cys, residus de cisteïna; Keap1, proteïna associada a ECH semblant a kelch-1; Nrf2, factor nuclear, eritroide 2 com 2; Ub, degradació dependent de la ubiquitina-proteasoma. Reproduït amb permís de Nezu M et al. Orientar el sistema KEAP1-NRF2 per prevenirmalaltia de ronyóprogressió. Sóc J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basilea, Suïssa.
Figura S2. Progressió demalaltia de ronyócom a part dels processos d'envelliment prematur de l'ERC.87 El medi urèmic tòxic promou la inflamació i l'expressió reprimida deNrf2, un fenomen relacionat amb l'estrès oxidatiu, la disfunció mitocondrial, la hipòxia dels teixits i la senescència. L'evidència suggereix que aquestes característiques són els principals motors d'un fenotip d'envelliment prematur en la CKD, inclòs l'envelliment vascular precoç (calcificació vascular), la sarcopènia, l'osteoporosi, la insuficiència cardíaca, la depressió i la disfunció cognitiva. A més, les mateixes característiques poden impulsar l'envelliment precoç del ronyó per fibrosi i inflamació renals. A més dels factors hemodinàmics i metabòlics, la inflamació i la fibrosi poden impulsar la progressió de la malaltia renal, creant un cercle viciós. Els nefròlegs poden intervenir en aquest escenari utilitzant estratègies de tractament futures establertes, noves i putatives, com ara ACEi/ARB, SGLT2i, agonista Nrf2 i inhibidors de la RM. inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina/bloquejador del receptor de l'angiotensina (ACEi/ARA); ERC, crònicamalaltia de ronyó; MR, receptor de mineralocorticoides;Nrf2, factor nuclear, eritroide 2 com 2; inhibidor de la proteïna transportadora de sodi i glucosa 2 (SGLT2i).
Referències
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Hiperfifiltració glomerular: definicions, mecanismes i implicacions clíniques. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Una actualització sobre els patomecanismes i les teràpies futures de la síndrome d'Alport. Pediatr Nefrol. 2013;28:1025–1036.
3. Síndrome de Savige J. Alport: els seus efectes sobre la barrera de fifiltració glomerular i implicacions per al tractament futur. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Efecte de la reducció de la pressió arterial i la classe de fàrmacs antihipertensius sobre la progressió de la hipertensiómalaltia de ronyó: resultats de l'assaig AASK. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Un assaig aleatoritzat de control de la pressió arterial intensiu versus estàndard. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Efectes del control de la pressió arterial sobre la malaltia renal progressiva en blancs i negres. Modificació de la dieta en el grup d'estudi de malalties renals. Hipertensió. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Efectes del losartan sobre els resultats renals i cardiovasculars en pacients amb diabetis tipus 2 i nefropatia. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Efecte renoprotector de l'antagonista del receptor d'angiotensina irbesartan en pacients amb nefropatia per diabetis tipus 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. Els inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina o els bloquejadors del receptor d'angiotensina en monoteràpia retarden el deteriorament de la funció renal en taiwanèsmalaltia renal crònicapoblació. Ciència Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Repensar la progressió de la CKD com a procés d'equilibri puntual. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Orientar la progressió demalaltia renal crònica. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Actualització sobre la inflamació en la malaltia renal crònica. Purificació de sang. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Disfunció mitocondrial en diabèticsmalaltia de ronyó. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Paper immunològic i inflamatori en la malaltia renal. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Aportació de discapacitatsNrf2-Keap1 via a l'estrès oxidatiu i la inflamació en la insuficiència renal crònica. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Targeting inflflammation: new therapeutic approaches inmalaltia renal crònica(ERC). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Processos inflamatoris en la fibrosi renal. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Predictive value of spot versus 24-mesures horàries de proteinúria per a la mort, fase finalmalaltia de ronyóo progressió de la malaltia renal crònica. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Disfunció endotelial i inflamació en la proteinúria asimptomàtica. Ronyó Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Fisiopatologia de la proteinúria i el seu valor com a mesura de resultat enmalaltia renal crònica. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. L'anàleg de metil de la bardoxolona atenua el dany tubular induït per la proteinúria mitjançant la modulació de la funció mitocondrial. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuria: detecció i paper en la progressió de la malaltia renal nativa. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. La biologia integradora identifica xarxes transcripcionals compartides en la CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Inflamació crònica en la malaltia renal en fase terminal i la diàlisi. Trasplantament de Nephrol Dial. 2018;33(suppl 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. L'elefant en la urèmia: l'estrès oxidant com a concepte unificador de la malaltia cardiovascular en la urèmia. Ronyó Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Inflamació i envelliment prematur en avançatmalaltia renal crònica. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. La NADPH-oxidasa 4 protegeix contra la fibrosi renal durant la lesió renal crònica. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. La neutralització del factor de necrosi tumoral-alfa redueix la fibrosi renal i la hipertensió en rates amb insuficiència renal. Sóc J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Integració de l'estrès ER, l'estrès oxidatiu i la resposta inflamatòria en salut i malaltia. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Orientació al factor de transcripcióNrf2per millorar l'estrès oxidatiu i la inflamaciómalaltia renal crònica. Ronyó Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Paper de la inflamació en el dany túbul-intersticial associat a la nefropatia obstructiva. J Inflflamm (Londres). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosterona, estrès oxidatiu i activació de NF-kB en malalties cardiovasculars i renals relacionades amb la hipertensió. Radic Lliure Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Inflamació i progressió de la CKD: l'estudi CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Els marcadors d'inflamació prediuen el risc de desenvolupament a llarg terminimalaltia renal crònica: un estudi de cohorts basat en la població. Ronyó Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarcadors d'inflamació i progressió de la malaltia renal crònica. Ronyó Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Inflamació i fibrosi renal: desenvolupaments recents sobre molècules clau de senyalització com a dianes terapèutiques potencials. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. The management of CKD: a look into the future. Ronyó Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Fibrosi renal: nous coneixements sobre la patogènesi i la terapèutica. Ronyó Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Visió general de les bases cel·lulars i moleculars de la fibrosi renal. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Hipòxia crònica i lesió tubulointersticial: una via final comuna a la insuficiència renal terminal. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. The suffocating kidney: hipòxia tubulointersticial en la malaltia renal en fase terminal. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Recent advances in the understanding ofmalaltia renal crònica. F1000Res. 2015;4. Facultat F1000 Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Augment de la prevalença de l'estrès oxidant i la inflamació en pacients amb malaltia renal crònica de moderada a severa. Ronyó Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. El paper del sistema immunitari enmalaltia de ronyó. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Fisiopatologia i tractament de la malaltia renal: contribucions de la rata. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Visió general dels factors que contribueixen a la fisiopatologia de la malaltia renal progressiva. Ronyó Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Diversos orígens del miofibroblast: implicacions per a la fibrosi renal. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Paper de les cèl·lules immunitàries en la lesió i reparació renal aguda. Nefrona. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Nous coneixements sobre el paper de les cèl·lules residents renals en la patogènesi de la nefritis lúpica. Corean J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Els jugadors: cèl·lules implicades en la malaltia glomerular. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Estructura i funció de l'endoteli en la salut i la malaltia renal. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Cèl·lules mesangials i inflamació glomerular: de la patogènesi a nous enfocaments terapèutics. Curr Drug s'adreça a l'al·lèrgia a la inflamació. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. El sistema immunitari imalaltia de ronyó: conceptes bàsics i implicacions clíniques. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Classificació i gestió de la síndrome d'Alport. Kidney Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2activador per al tractament de malalties renals. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. El triterpenoide sintètic RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restaura l'activitat de Nrf2 i atenua l'estrès oxidatiu, la inflamació i la fibrosi en rates ambmalaltia renal crònica. Xenobiòtica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. Regulació de NF-kappaB en el sistema immunitari. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. Senyalització NF-kB en la inflamació. Transducte de senyal objectiu Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Paper per transformar el factor de creixement-beta1 en la progressió de la malaltia renal d'Alport. Ronyó Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Connexió mecanicista entre la inflamació i la fibrosi. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Paper de les cèl·lules renals senescents en la fisiopatologia del diabèticmalaltia de ronyó. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Bona LG, Norman JT. Hipòxia crònica com a mecanisme de progressió demalalties renals cròniques: de la hipòtesi a les noves terapèutiques. Ronyó Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. ElNrf2L'activador triterpenoide, CDDO-imidazolida, protegeix els ronyons de lesions per isquèmia-reperfusió en ratolins. Ronyó Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. És un món Smad: regulació de la senyalització de TGF-beta al ronyó. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Noves idees d'estudis genètics i epigenètics per entendre el complex fenotip urèmic. Trasplantament de Nephrol Dial. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Predictors genotípics i fenotípics de la inflamació en pacients ambmalaltia renal crònica.Trasplantament de Nephrol Dial. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Efecte dels activadors de NRF2 que modulen redoxmalaltia renal crònica. Molècules. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Comprendre el paper del factor de transcripció citoprotector factor nuclear eritroide 2 relacionat amb el factor 2: lliçons de l'evolució, el regne animal i les síndromes progeroides rares. Trasplantament de Nephrol Dial. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. El paper protector deNrf2en la nefropatia diabètica induïda per estreptozotocina. Diabetis. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. El factor de transcripció NRF2 com a objectiu terapèutic per a malalties cròniques: un enfocament de medicina de sistemes. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Inflamació i envelliment prematurmalaltia renal crònica. Toxines (Basilea). 2020;12:227.
72. Ma Q. Rol deNrf2en estrès oxidatiu i toxicitat. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Papers de Nrf2 en la protecció del ronyó del dany oxidatiu. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Paper protector deNrf2en la malaltia renal. Antioxidants (Basilea). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- sistema keap1 versus NF-kB: el bé i el mal enmalaltia renal crònica? Bioquímia. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Orientació al sistema KEAP1-NRF2 per prevenirmalaltia de ronyóprogressió. Sóc J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2suprimeix la resposta inflamatòria dels macròfags bloquejant la transcripció de citocines proinflamatòries. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Via de senyalització Nrf2: papers fonamentals en la inflamació. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. MilloraNrf2La via per interrupció de Keap1 als leucòcits mieloides protegeix contra la sèpsia. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. L'activació de la senyalització de l'antioxidant Nrf2-atenua la resposta inflamatòria de NFkappaB i provoca l'apoptosi. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Inhibició del factor nuclear relacionat amb el factor eritroide 2 (Nrf2) per caveolina-1 promou la senescència prematura induïda per l'estrès. Cèl·lula Mol Biol. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2L'activitat es perd a la medul·la espinal i els seus astròcits de ratolins vells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. Un paper inhibidor de Nrf2 en la regulació de la senescència i la disfunció del miocardi després d'un infart de miocardi. Ciència de la vida. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Repressió de l'antioxidantNRF2via en l'envelliment prematur. Cèl·lula. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 contribueix a l'augment de pes dels ratolins durant els viatges espacials. Comú Biol. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Alleujament de la senescència i la transició epitelial-mesenquimal en l'envelliment del ronyó mitjançant la restricció calòrica a curt termini i els mimètics de restricció calòrica mitjançant la modulació de la senyalització AMPK/mTOR. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Malaltia renal crònicai envelliment prematur. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2en salut i malaltia: implicacions clíniques actuals i futures. Clin Sci (Londres). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, un potent inhibidor del Keap1-Nrf2la interacció proteïna-proteïna, alleuja la inflamació renal en ratolins restringint l'estrès oxidatiu i l'activació de NF-kB. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Les vies activades NF-kB/Nrf2 i Wnt/b-catenina s'associen amb el metabolisme dels lípids en pacients amb ERC amb microalbuminúria i macroalbuminúria. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Activació deNRF2millora l'estrès oxidatiu i la cistogènesi en poliquístics autosòmics dominantsmalaltia de ronyó. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Revisió sistemàtica del sistema relacionat amb el factor 2 (NRF2) del factor nuclear eritroide 2- en la malaltia renal crònica humana: alteracions, intervencions i relació amb la morbiditat [ e-pub abans de la impressió]. Trasplantament de Nephrol Dial. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab031. Accés el 8 de juny de 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2i expressió d'ARNm de NF-kB amalaltia renal crònica: un focus en pacients sense diàlisi. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. L'antroquinonol redueix l'estrès oxidatiu millorant laNrf2via de senyalització i inhibeix la inflamació i l'esclerosi en ratolins amb glomeruloesclerosi segmentària focal. Radic Lliure Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. El triterpenoide sintètic RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restaura la funció endotelial deteriorada per la reducció de l'activitat de Nrf2 en la malaltia renal crònica. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. La via de defensa cel·lular Nrf2- Keap1 i la resposta de la proteïna de xoc tèrmic 70 (Hsp70). Paper en la protecció contra l'estrès oxidatiu en l'obstrucció ureteral unilateral neonatal primerenca (UUO). Chaperones d'estrès cel·lular. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Inhibidors de la proteïna cotransportadora de sodi i glucosa-2 (SGLT-2) i agonistes del receptor de pèptids semblants al glucagó{-1 (GLP{-1) per a la diabetis tipus 2: revisió sistemàtica i meta de xarxa anàlisi d'assajos controlats aleatoris. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. El paper de la hipòxia renal en la patogènesi del diabèticmalaltia de ronyó: un objectiu prometedor per als nous agents renoprotectors, inclosos els inhibidors de SGLT2? Ronyó Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Paper dels inhibidors de tipus 2 del cotransportador de glucosa de sodi dapagli- flflozin en la nefropatia diabètica en rates; inflamació, angiogènesi i apoptosi [e-pub abans de la impressió]. Ciència de la vida. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Accés el 8 de juny de 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Inhibidors del cotransportador de sodiumglucose i estrès oxidatiu: una actualització. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. HH àrab, Al-Shorbagy MY, Saad MA. L'activació de l'autofàgia i la supressió de l'apoptosi per dapagliflozina atenua la malaltia inflamatòria intestinal experimental a les rates: dirigint-se a les vies AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE i Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Disfunció mitocondrial en diabèticsmalaltia de ronyó. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitocondris en la regulació de la immunitat innata i adaptativa. Immunitat. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Els mitocondris com a centre central del sistema immunitari. Redox Biol. 26 de 2019: 101255.
105. Ambdós B, Cassel SL. Mitocondris en la senyalització immune innata. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. El metabolisme com a força guia per a la immunitat. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. La senyalització TLR augmenta l'activitat bactericida dels macròfags mitjançant ROS mitocondrials. Naturalesa. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danès FR. Els distintius de la disfunció mitocondrialmalaltia renal crònica. Ronyó Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. ElNrf2La xarxa reguladora proporciona una interfície entre el metabolisme redox i el intermediari. Tendències Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2sistema: un aparell sensor-efector basat en tiol per mantenir l'homeòstasi redox. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Regulació de Nrf2 per espècies reactives d'oxigen mitocondrial en fisiologia i patologia. Biomolècules. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 afecta la bioenergètica cel·lular controlant la disponibilitat del substrat per a la respiració mitocondrial. Biol Open. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. El paper emergent deNrf2en la funció mitocondrial. Radic Lliure Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Estrès oxidatiu enmalaltia renal crònica. Pediatr Nefrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Associació entre el nombre de còpies de l'ADN mitocondrial a la sang perifèrica i l'ERC incident en el risc d'aterosclerosi en l'estudi de les comunitats. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Reducció de l'expressió del múscul esquelètic dels pèptids derivats de la mitocondria humanina i MOTS-C iNrf2enmalaltia renal crònica. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. La melatonina suprimeix la fibrosi cortical renal inhibint la reorganització del citoesquelet i la disfunció mitocondrial mitjançant la regulació de miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. El vincle entre el trastorn de l'oxidació dels àcids grassos mitocondrials i la lesió renal. Physiol frontal. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Col·lagen COL4A3 knockout: un model de ratolí per a la síndrome d'Alport autosòmica. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerular pathology in Alport syndrome: a molecular perspective. Pediatr Nefrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. La integrina alfa1beta1 i el factor de creixement transformador-beta1 tenen diferents papers en la patogènesi glomerular d'Alport i serveixen com a diana doble per a la teràpia metabòlica. Sóc J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Disseny de l'estudi i característiques inicials de l'assaig CARDINAL: un estudi de fase 3 de Bardoxolone metil en pacients amb síndrome d'Alport. Sóc J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, ed. PoliquísticMalaltia de ronyó. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Relació temporal entre desenvolupament de quists renals, hipertensió i hipertròfia cardíaca en un nou model de rata de poliquístic autosòmic recessiumalaltia de ronyó. Premsa sanguínia renal Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. El factor inhibidor de la migració dels macròfags afavoreix el creixement del quist en el poliquísticmalaltia de ronyó. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Els macròfags afavoreixen el creixement de quists en la malaltia renal poliquística. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Efectes de gens específics que activen RAGE sobre la poliquísticamalaltia de ronyó. Sóc J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Citocines en líquids dels ronyons poliquístics. Ronyó Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. Una via mediada pel factor de necrosi tumoral que promou la poliquística autosòmica dominantmalaltia de ronyó.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. Nefropatia IgA. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. El paper emergent de la patogènesi de la nefropatia IgA. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Nous coneixements sobre la patogènesi de la nefropatia IgA. Pediatr Nefrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. Nefropatia IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Activació de cèl·lules epitelials tubulars per TNF-alfa derivat de mesangial: comunicació glomerulotubular en nefropatia IgA. Ronyó Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Lesió de podòcits induïda per citocines derivades de mesangia en la nefropatia IgA. Trasplantament de Nephrol Dial. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. L'excreció acumulada de podòcits urinaris reflecteix la progressió de la malaltia en la nefropatia IgA i la nefritis de la púrpura de Schönlein-Henoch. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. Efecte de la immunoglobulina A1 agregada de pacients amb nefropatia d'immunoglobulina A sobre l'expressió de nefrina en podòcits. Nefrologia (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Activació dels podòcits per TNF-alfa derivat del mesangial: comunicació glomerulo-podocítica en la nefropatia IgA. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. L'antroquinonol mitiga un model accelerat i progressiu de nefropatia IgA en ratolins activant elNrf2via inhibint les cèl·lules T i l'inflammasoma NLRP3. Radic Lliure Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Mecanismes inflamatoris com a nous biomarcadors i dianes terapèutiques per a diabèticsmalaltia de ronyó.Adv Dist. renal crònica. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Inflamació en diabèticsmalaltia de ronyó. World J Diabetis. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. El paper de les citocines inflamatòries en la nefropatia diabètica. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Associació de marcadors inflamatoris urinaris i disminució renal en diabètics de tipus 1 microalbuminúrics. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Citocines inflamatòries en la nefropatia diabètica. J Diabetis Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Una signatura de proteïnes inflamatòries circulants i desenvolupament de la malaltia renal en fase terminal a la diabetis. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Marcadors de fase aguda d'inflamació i estructura glomerular en pacients amb diabetis tipus 2. J Am Soc Nephrol. 2005;16(suppl 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. La teràpia antiinflamatòria modulaNrf2-Keap1 en ronyó de rates amb diabetis. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Prevenció de la nefropatia diabètica induïda per estreptozotocina per MG132: possibles papers deNrf2i IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. L'espectre de les podocitopaties: una visió unificadora de les malalties glomerulars. Ronyó Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Com provoca dany renal progressiu la proteinúria? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Fisiopatologia de la glomeruloesclerosi focal segmentària. Pediatr Nefrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Caracterització dels infifiltrats de cèl·lules immunitàries renals en nens amb síndrome nefròtica. Pediatr Nefrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. La glomeruloesclerosi segmentària focal activa s'associa amb l'oxidació massiva de l'albúmina plasmàtica. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Impacte de les citocines Th1 i Th2 en la progressió de la síndrome nefròtica idiopàtica a causa de la glomeruloesclerosi segmentària focal i la malaltia de canvi mínim. J Nefropatol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Cap a una teoria unificada de la progressió renal. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Canvis immunològics implicats en la patogènesi de la glomeruloesclerosi segmentària focal. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Paper de l'activació del sistema d'angiotensina intrarrenal, l'estrès oxidatiu, la inflamació i la deterioració de l'activitat del factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide-2 en la progressió de la glomeruloesclerosi focal. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
