Característiques clinicopatològiques de la lesió renal aguda associada amb inhibidors de CDK4/6

per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, i Kenar D. Jhaveri⁴

¹Divisió de Medicina Renal, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EUA;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, EUA;³Divisió deNefrologiai Hipertensió, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EUA; i⁴Donald and BarbaraZucker School of Medicine a Hofstra/Northwell, Great Neck, Nova York, EUA

INTRODUCCIÓ

Els inhibidors selectius del receptor d'estrògens i els inhibidors de l'aromatasa són el pilar principal de la teràpia per al càncer de mama de la FC; tanmateix, la majoria dels càncers de mama HER2 amb receptors hormonals metastàtics positius progressen i adquireixen resistència a les teràpies endocrines.1 L'inhibidor CDK4/6 comprèn una nova classe de fàrmacs que superen aquesta resistència bloquejant la transició de la fase G1 a la S del cicle cel·lular, evitant així la cèl·lula. progressió del cicle i creixement del càncer.2 Hi havia 3 inhibidors de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib i abemaciclib) que s'han aprovat per als càncers de mama metastàtics HER2, generalment en combinació amb la teràpia hormonal. Múltiples assaigs clínics ho han revelatInhibidors de CDK4/6augmentar la supervivència lliure de progressió.3–6

Els esdeveniments adversos més freqüents associatsInhibidors de CDK4/6són neutropènia, leucopènia i fatiga.3,4,6Lesió renal aguda(AKI) no és una complicació ben descrita, amb estudis farmacològics que suggereixen que els pacients poden tenir un augment de la creatinina sèrica (SCr) sense una lesió renal real.7 Aquí, presentem la primera sèrie de pacients amb biòpsia provada.Lesió renal agudaassociat ambInhibidors de CDK4/6, amb un enfocament en les característiques clíniques i les troballes patològiques.

Feu clic per als efectes de cistanche i Cistanche per a lesions renals agudes

MÈTODES BREUS

Tots els protocols van ser aprovats per la Junta de Revisió Institucional de cada hospital. Els casos es van obtenir consultant els departaments de nefrologia i patologia de 2 centres acadèmics (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) i Arkana Laboratories.

Recopilació de dades

Dades sobre edat, sexe, raça, tipus de malignitat, medicaments concomitants i quimioteràpia, tipus d'inhibidor de CDK4/6, tendència SCr abans, durant i desprésLesió renal aguda,Les troballes d'anàlisi d'orina, sediment d'orina (quan disponible), troballes d'ecografia renal, informes de patologia i imatges i resultats (p. ex., necessitat de teràpia de reemplaçament renal [RRT], estat vital en l'últim seguiment) es van recollir per a cada pacient mitjançant una revisió manual del quadre.

Feu clic aCistanche per tractar la lesió renal aguda

Definicions

L'AKI es va definir i escenificar segons la modificacióRonyóMalaltia Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. L'AKI es va atribuir directament aInhibidors de CDK4/6pel nefròleg tractant, i el pacient s'ha d'haver sotmès a aronyóbiòpsia a causa de l'IRA. La recuperació renal es va definir com un SCr nadir #1,5 vegades el valor de referència dins dels 90 dies posteriors a l'AKI.

Informe d'esdeveniments adversos renals

S'ha consultat el sistema federal de notificació d'esdeveniments adversos de l'aplicació de droguesronyóesdeveniments adversos associatsInhibidors de CDK4/6(palbociclib, abemaciclib i ribociclib) entre 2010 i 2020 utilitzant els termes de cerca següents: hipokalèmia, hipomagnesèmia, hiponatremia, hipofosfatèmia, hipocalcèmia, hipercalcèmia, hiperkalèmia, hipernatremia, hiperfosfatèmia, proteinúria, insuficiència renal aguda, AKI, creatinèmia elevada, hipertensió , i nefritis.

Taula 1. Característiques clíniques de l'IRA associada a inhibidors de CDK4/6

AKI, agutronyólesió; LE, esterasa de leucòcits; NA, no disponible; Pt, pacient; SCr, creatinina sèrica; UA, anàlisi d'orina; EUA, ecografia; Glòbuls blancs, glòbuls blancs. aPeak SCr durant l'episodi d'AKI, en mg/dl.bDies des de l'inici de CDK4/6 fins a AKI.cAlbuminuria en el moment de l'IRA, g/g.

RESULTATS

Característiques inicials

Hem identificat 6 pacients de l'Hospital General de Massachusetts (n=1), la Clínica Mayo (n=1) i els Laboratoris Arkana (n=4) que tenien IRA associada amb l'inhibidor CDK4/6 i es van sotmetre a aronyóbiòpsia. Les característiques basals de cada pacient es troben a la taula complementària S1. De 6 pacients, 4 tenien més de 65 anys. La majoria dels pacients eren blancs (4 de 6). Dos pacients tenien una taxa de filtració glomerular estimada a la línia de base<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Tots tenien malaltia metastàtica en el moment del tractament amb l'inhibidor CDK4/6.

La malignitat subjacent més freqüent va ser l'adenocarcinoma de mama en 5 de cada 6 pacients (pacient 6 teniaglioblastoma multiforme). A més, 3 de 6 van ser tractats amb palbociclib, 2 van ser tractats amb un cicle de feix i 1 va rebre ribociclib.

Medicaments i quimioteràpia concomitants

Hi havia 2 pacients que utilitzaven inhibidors de la bomba de protons i 1 pacient que va informar de l'ús ocasional de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (pacient 6) (taula complementària S2). A més, a 2 pacients se'ls va prescriure teràpia hormonal concomitant (per exemple, letrozol) i 2 pacients van rebre fulvestrant.

Característiques clíniques en el moment de l'IRA

El temps mitjà des de l'inici de CDK4/6 fins a l'AKI va ser de 278 dies (rang interquartil 183-430) (taula 1). Els pacients 2, 4 i 5 tenien IRA de l'etapa 3, i el pacient 5 requeria RRT. El SCr mitjà en el moment de l'AKI era de 2, 9 (rang interquartil 1, 9-5, 3). En tots els casos es va consultar nefrologia. Cap dels pacients va tenir hipotensió en les 72 hores posteriors a l'esdeveniment AKI.

En el moment de l'AKI, tots els pacients amb anàlisis d'orina disponibles tenien resultats positius per a la proteïna amb tira reactiva. Els resultats de l'ecografia renal van revelar ecogenicitat cortical en 3 pacients. A més, els resultats del treball serològic (per exemple, anticossos antinuclears, ADN de doble cadena, anticossos antinuclears citoplasmàtics, C3, C4, factor reumatoide i electroforesi de proteïnes sèriques) eren normals a tots els pacients.

Patologies

Imatges representatives deronyóLes biòpsies s'il·lustren a la figura 1. La necrosi tubular aguda va ser la lesió predominant en els pacients 2 a 6. El pacient 5 tenia una lesió tubular marcada i generalitzada, caracteritzada per dilatació i pèrdua de vores del raspall, epiteli aplanat, ruptura focaltubular i molts motlles intratubulars a la medul·la. El pacient 1 tenia una nefritis tubulointersticial aguda que era rica en neutròfils. Es va fer un cultiu d'orina, i el resultat va ser positiu per a les espècies de Candida. No obstant això, la patologia no era suggeridora de pielonefritis; Es va realitzar una tinció de plata de metanamina de Grocott a la biòpsia i el resultat va ser negatiu per als elements fúngics. El nefròleg tractant va atribuir la nefritis tubulointersticial aguda a l'inhibidor de CDK4/6.

Cistanche pot millorar la funció renal

Tractament i resultats

L'inhibidor de CDK4/6 es va suspendre als pacients 1 i 5, i la dosi es va reduir als pacients 4 i 6. El pacient 5 es va alliberar posteriorment de la RRT 6 mesos després de l'esdeveniment AKI. El pacient 1 no va ser tractat amb corticoides, ja que va passar a una cura de confort i va morir. El pacient 5 també va ser traslladat a comfortcare i va morir. El pacient 6 va tenir una recuperació incompleta de SCr fins a un nadir d'1, 6 aproximadament 50 dies després de l'esdeveniment AKI. De manera similar, el pacient 4 va tenir una recuperació incompleta amb un SCr nadir de 2,4 dins dels 90 dies posteriors a l'esdeveniment AKI i va tenir progressió de la malaltia amb afectació hepàtica. Els pacients 2 i 3 tenien dades de seguiment i tractament limitades. Cap pacient va rebre cap tractament immunosupressor per a l'esdeveniment AKI.

Notificació d'esdeveniments adversos relacionats amb els renals

Es van informar 783 esdeveniments adversos per als 3 agents (palbociclib, abemaciclib i ribociclib) (taula 2), la majoria de les vegades lesió renal. Palbociclib va ​​tenir el major nombre d'esdeveniments adversos, i aquests es van informar amb més freqüència entre les dones. Es van informar alteracions metabòliques amb els 3 agents, generalment hipopotasèmia, tot i que també es van observar hiponatremia i hipocalcèmia.

Figura 1. Histopatologia de l'inhibidor de la cinasa dependent de ciclina agut associatronyólesió. ( a ) Fibrosi intersticial i tubularatròfia desproporcionada a tot el còrtex, Jones metanamina plata, 100 ×, barra d'escala =10 mm. (b) Glomèruls normals sense expansió de la matriu ni canvis proliferatius, àcid periòdic–Schiff, 200×, barra d'escala =50 mm. (c) Edema intersticial i inflamació intersticial mixta, hematoxilina + eosina, 200 ×, barra d'escala =50 mm. ( d ) Inflamació rica en neutròfils i tubulorrèxis, hematoxilina + eosina, 400 ×, barra d'escala =20 mm. (e) Inflamació intersticial limfocítica lleu i lesió tubular aguda (samblorada citoplasmàtica apical, simplificació de cèl·lules epitelials i èctàsia de perfils tubulars), hematoxilina + eosina, 400 ×, barra d'escala =20 mm. (f) Edema intersticial que separa perfils tubulars i lesió tubular aguda amb simplificació de cèl·lules epitelials, canvis nuclears reactius i regeneratius i dilatació, hematoxilina + eosina, 400 ×, barra d'escala =20 mm.

DISCUSSIÓ

Encara queInhibidors de CDK4/6han transformat el panorama de la teràpia per al càncer de mama avançat amb receptors hormonals positius, aquí descrivim 6 pacients que tenien AKI provada per biòpsia que es va atribuir directament a l'inhibidor CDK4/6. L'IRA va tenir repercussions importants, i va requerir una reducció de la dosi i la interrupció de la teràpia en 4 de 6 pacients. A més, basant-se en una cerca a la base de dades del Sistema d'Informació d'Esdeveniments Adversos Federal Drug Enforcement, l'AKI és una complicació dels inhibidors de CDK4/6, com a alteracions metabòliques, com ara hipopotasèmia, hiponatremia i hipocalcèmia. La taula suplementària S3 resumeix les dades anteriors i les nostres troballes d'esdeveniments adversos reportatsInhibidors de CDK4/6.

Dades existents sobre AKI deInhibidors de CDK4/6arescant. Diversos assaigs primerencs de palbociclib i ribociclib no van descriure la incidència d'IRA, mentre que els estudis clínics d'abemaciclib han informat que fins a un 25 per cent dels pacients van experimentar un augment de la SCr6,9, S1, S2. Els estudis in vitro d'abemaciclib han revelat que el fàrmac i el seu principal els metabòlits inhibeixen els transportadors renals com el transportador de cations orgànics-2, l'extrusió de múltiples fàrmacs i toxines-1 (MATE{-1) i MATE2-K,7 que pot provocar un augment reversible de SCr sense canviar realment. velocitat de filtració glomerular. No obstant això, a la nostra sèrie, 3 de 6 pacients tenien IRA en estadi 3 greu amb 1 que requeria RRT, i cadascun dels 6 pacients tenia IRA provada per biòpsia. Diferenciar "pseudo-AKI" de trueAKI pot ser un repte. Mesura simultània de SCr,ronyóL'eliminació del iotalamat i/o la taxa de filtració glomerular estimada basada en un nivell de cistatina C (amb l'advertència que això podria augmentar en l'aparició de la inflamació) poden ajudar a distingir entre les dues entitats. A més, els pacients amb AKI veritable poden tenir ecogenicitat cortical a l'ecografia renal, tot i que 2 dels pacients tenien resultats d'ecografia renal normals.

Taula 2. Esdeveniments adversos renals associats aInhibidors de CDK4/6del sistema de notificació d'esdeveniments adversos de la Food and Drug Administration

La lesió renal inclou proteinúria, insuficiència renal aguda, agudaronyólesions, creatinina elevada, hiperleptinèmia i nefritis. Hi ha limitacions al sistema de notificació d'esdeveniments adversos de la Food and Drug Administration. Els esdeveniments són reportats pels proveïdors i/o pacients i, per tant, poden estar subjectes a un biaix en la notificació. A més, no tota la informació demogràfica i de comorbiditat està disponible per ajudar a identificar si hi ha altres factors de risc nefrotòxics (p. ex., ús d'agents antiinflamatoris no esteroides, antecedents d'hipertensió o diabetis mellitus, malaltia crònica coneguda).ronyómalaltia, ús recent d'agent de contrast i ús recent de quimioteràpia amb potencial nefrotòxic). No és possible determinar si un esdeveniment és realment causat pel fàrmac en lloc de la malaltia subjacent, els medicaments concomitants o les quimioteràpies anteriors administrades a aquests pacients. Finalment, no hi ha un denominador per al nombre de pacients que van rebre aquests agents i, per tant, no es pot calcular un percentatge de risc del resultat advers.

El temps d'aparició de l'IRA es va allargar en relació amb l'ús deInhibidors de CDK4/6. Per tant, és possible que hi hagués un "segon èxit" que estigués predisposat al desenvolupament de l'IRA; tanmateix, no hi va haver cap altre desencadenant identificable en cap dels casos, a part de l'inhibidor CDK4/6. A més, hi ha altres teràpies contra el càncer (per exemple, immunoteràpia, inhibidors del factor de creixement endotelial vascular) en què sovint hi ha un temps de retard entre l'inici del tractament i l'inici de l'IRA.S3–S6.

La troballa histopatològica més freqüent a la biòpsia va ser la necrosi tubular aguda, en absència d'una explicació alternativa, com la hipotensió, l'ús recent de contrast iv o la sèpsia. El mecanisme darrere de la necrosi tubular aguda no està clar, però pot ser degut a efectes fora de l'objectiu de laInhibidors de CDK4/6, amb dany de cèl·lules tubulars per la inhibició de la progressió del cicle cel·lular. El pacient 1 tenia nefritis tubulointersticial aguda, la qual cosa suggereix que també hi ha la possibilitat de reaccions d'hipersensibilitat a aquests fàrmacs. Paradoxalment, hi ha dades preclíniques que suggereixen que els inhibidors de CDK4/6 poden tenir un efecte nefroprotector. S'ha trobat que la inducció de l'aturada del cicle G0/G1 mitjançant la inhibició de CDK4/6 protegeix les cèl·lules epitelials tubulars proximals després de l'exposició a nefrotoxines, com ara cisplatí, etopòsid i antimicina A.S7, S8 És, per tant, possible que la durada de L'exposició a la inhibició de CDK4/6 és important, per la qual cosa l'exposició transitòria als inhibidors del cicle cel·lular pot ser protectora, però l'exposició prolongada pot provocar AKI. A més, en el càncer de mama avançat, es poden acumular mutacions, amb defectes de reparació incorrecta que podrien donar lloc a respostes immunitàries antitumorals que condueixen a una major producció de citocines i/o infiltració de leucòcits.

Una cerca a la base de dades del sistema d'informes d'esdeveniments adversos de l'aplicació federal de drogues va revelar que, a més d'AKI, es poden produir alteracions metabòliques com la hipopotasèmia, la hiponatremia i la hipocalcèmia en els inhibidors de CDK4/6. S'ha notificat hiponatremia amb ribociclib i abemaciclib, S9, S10 i hipopotasèmia de grau 2 es va informar en el 20,8 per cent dels pacients que prenien abemaciclib. S10 Tenint en compte queInhibidors de CDK4/6s'associen amb la prolongació de l'QT, especialment el ribociclib, S11 és imprescindible que els pacients se sotmetin a un control freqüent dels electròlits sèrics abans de la teràpia i amb cada cicle.

Tot i que el nostre estudi és el primer que descriu les característiques clíniques i la histopatologia associadesInhibidors de CDK4/6, hi havia limitacions. Teníem dades de seguiment incompletes per a 2 pacients. A més, no podem excloure la possibilitat que l'esdeveniment AKI fos causat per un medicament concomitant en lloc de l'inhibidor de CDK4/6. L'ús de la base de dades del sistema d'informes d'esdeveniments adversos de l'aplicació federal de drogues també té les seves limitacions; inclou tots els esdeveniments adversos informats pel proveïdor i el pacient i, per tant, pot no capturar trueAKI. A més, la informació demogràfica i de comorbiditat no està disponible per determinar si hi poden contribuir altres factors de risc nefrotòxics.

Encara queInhibidors de CDK4/6poden provocar un augment reversible de SCr sense canviar realment la taxa de filtració glomerular en alguns casos, ara revelem que també poden causar una veritable toxicitat tubular renal. Atesa la novetat relativa dels inhibidors de CDK4/6, hi ha moltes coses que encara es desconeixen sobre el mecanisme darrere de l'AKI associat a aquests fàrmacs. Es necessiten estudis prospectius més amplis per entendre i caracteritzar la incidència i els factors de risc d'AKI en pacients que reben inhibidors de CDK4/6.

Cistanche pot prevenir la malaltia renal

DIVULGACIÓ

KDJ informa que serveix com a consultor per a AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx i Chinook; servir com a col·laborador de pagament a uptodate.com; rebent un honorari de la Societat Internacional de Neuroquímica i la Societat Americana de Neuroquímica; i ser l'editor en cap de la Societat Americana de NeuroquímicaRonyóNews, editor de la secció d'Oncnefrologia per al trasplantament de diàlisi de nefrologia, i del consell editorial de la Revista d'Onconefrologia, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases i Clinical JournalRonyóRevista. Tots els altres autors no van declarar interessos competitius. KDJ i SG són copresidents de la Societat Americana d'Onconefrologia.

AGRAÏMENTS

SG informa que ha rebut finançament per a la investigació de GE Healthcare i BTG International.

SMH està finançat pels Instituts Nacionals de Salut, Institut Nacional de Diabetis i Digestiu iRonyóMalalties (K08 DK118120).

MATERIAL COMPLEMENTARI

Fitxer suplementari (PDF)

Taula S1. Característiques inicials.

Taula S2. Medicaments en el moment de l'IRA associada als inhibidors de CDK4/6.

Taula S3. Resum dels esdeveniments adversos renals associatsInhibidors de CDK4/6.

Referències complementàries. Declaració STROBE (PDF).