Competència de variants de SARS-CoV-2 sobre la dinàmica de transmissió de la pandèmia

A B S T R A C T 

El SARS-CoV-2 ha produït diverses variants durant la seva contínua evolució. El comportament competitiu impulsat per la cotransmissió d'aquestes variants ha influït en la dinàmica de transmissió de la pandèmia. Per tant, estudiar l'impacte de la competència entre les variants del SARS-CoV-2 en la dinàmica de transmissió de la pandèmia té una importància pràctica considerable. Per tal de formalitzar el mecanisme de competència entre variants del SARS-CoV-2, proposem un model epidèmic que tingui en compte la cotransmissió de variants competidores. El model se centra en com la immunitat creuada influeix en la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2 mitjançant mecanismes competitius entre soques. Vam trobar que la competència entre soques afecta no només la mida final i el temps de substitució de les variants, sinó també el comportament invasiu de les noves variants en el futur. A causa de l'extensió limitada de la immunitat creuada en poblacions anteriors, predim que la nova soca pot infectar el major nombre d'individus a la Xina sense intervencions de control. A més, també vam observar la possibilitat de brots periòdics en un mateix llinatge i la possibilitat del ressorgiment de llinatges anteriors. Sense la invasió d'una nova variant, es preveu que la variant anterior (variant Delta) ressorgirà ja l'any 2023. Tanmateix, el seu ressorgiment es pot evitar amb una nova variant amb un avantatge competitiu més gran.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introducció

La COVID-19 s'ha estès ràpidament arreu del món des que es va identificar per primera vegada a Wuhan, Xina, el novembre de 2019 [1]. La primera mutació descoberta, D614G, es va fer càrrec del món el juliol del 2020 [2]. El setembre del mateix any, amb el primer descobriment de la variant B.1.1.7 (Alfa) al Regne Unit [3], la història evolutiva de COVID-19 va començar completament i la guerra entre humans i COVID -19 variants van començar oficialment. Amb el descobriment de la variant B.1.351 (Beta) a Sud-àfrica [4], la fugida immune es va convertir en una preocupació global [5]. Tanmateix, el domini de les soques Beta aviat va ser substituït per la soca B.1.617.2 (Delta) [6]. Just quan pensàvem que la soca Delta havia assolit el punt àlgid de l'evolució del virus SARS-CoV-2, es va substituir ràpidament per la soca B.1.1.529 (Omicron), que té una transmissió més gran i una capacitat d'escapament immunitària [ 7–11]. Durant l'evolució de les subvariants d'Omicron, es va produir una millora tant en la capacitat de transmissió com en la capacitat d'evasió immune de les subvariants d'Omicron [12, 13]. BA.4/5, és a dir, una subvariant d'Omicron, identificada per primera vegada a Sud-àfrica, és ara la soca dominant a tot el món a causa del seu avantatge de competència [14, 15]. La competència entre soques és habitual al món real [16–18]. Patògens com la grip A, el dengue i la meningitis són exemples d'infeccions amb múltiples soques que es comporten de manera competitiva en una població o dins d'un mateix hoste. La relació competitiva també existeix en les variants del SARS-CoV-2 [19–21]. Les variants del SARS-CoV-2 es suprimeixen mútuament mitjançant un comportament competitiu, i dominen les variants amb avantatge competitiu, cosa que afecta la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2. La competència entre soques sovint dóna lloc a l'aparició de soques mutants, i aquestes noves soques tenen un avantatge competitiu en termes de transmissió, la qual cosa condueix a brots epidèmics a escala mundial [22,23]. El comportament competitiu entre les soques no només afecta l'evolució del propi patogen a escala microscòpica, sinó que també té un paper molt important en la propagació de la malaltia a la població a escala macroscòpica [24-27].

Ecològicament, la competència entre les soques està impulsada per la immunitat creuada, que condueix a la complexa dinàmica de transmissió d'epidèmies, com ara l'aparició d'ones epidèmiques periòdiques [28-30]. L'epidèmia mundial actual de SARS-CoV-2 mostra una tendència de diverses ones a causa de mutacions de soques. És probable que les persones amb antecedents d'infecció per SARS-CoV-2- 2 es tornin a infectar amb la nova variant a causa de la immunitat creuada parcial [31]. La protecció immune creuada obtinguda després de la infecció amb la soca Omicron és molt més forta que la que s'obté després de la infecció amb la soca Delta [32-36]. Tanmateix, no està clar com el mecanisme competitiu impulsat per la immunitat creuada afecta la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2. A més, a diferència de l'estudi ecològic de la competència entre soques, hem d'estudiar el mecanisme matemàtic de la competència entre soques. Es van utilitzar diversos models matemàtics per estudiar l'efecte de la competència entre soques sobre la dinàmica de l'epidèmia. Per exemple, Newman et al. va demostrar el llindar en què dos patògens que competeixen pel mateix hoste es poden estendre en una població [37]. Girvan et al. va demostrar que durant la mutació dels patògens es van observar quatre dinàmiques epidemiològiques, com ara brots epidèmics periòdics [38]. L'estudi de Poletto et al. va abordar el paper de la mobilitat de l'amfitrió així com la immunitat creuada en la configuració de possibles règims de domini [39]. Els models matemàtics anteriors, però, no són aplicables a l'etapa actual de transmissió de la pandèmia a causa d'algunes característiques especials de les variants competidores del SARS CoV-2, com ara la capacitat d'escapament súper immune i els nivells d'immunitat creuada desequilibrats.

També existien models matemàtics anteriors centrats en les característiques específiques del SARS-CoV-2, molts dels quals es basaven en variants i vacunes. Per exemple, Barreiro et al. va desenvolupar un model d'interval estès que inclou diverses variants i estratègies de vacunació, permetent l'estudi de l'aparició i la dinàmica de noves variants de COVID-19 [40]. Diversos estudis van modelar l'impacte de les variants i vacunes del SARS-CoV-2 en la propagació de COVID{-19 [41–43]. Morris et al. va estudiar com el moment de subministrar la segona dosi afectaria els resultats evolutius epidemiològics i variants futurs [44]. Tanmateix, no van estudiar l'impacte de la competència entre variants en la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2. Per tant, falta un model epidemiològic centrat en l'efecte de la competència entre les variants sobre la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2. L'article s'emmarca de la següent manera. A la secció 3.1, vam proposar un model epidèmic de cotransmissió de soques per formalitzar la competència entre les soques SARS-CoV-2. La secció 3 va presentar els resultats d'ajustar les dades reals per a alguns països per tal de validar l'exactitud del nostre model. A la secció 4, vam estudiar els factors clau que afecten el resultat de la competència entre les soques de SARS-CoV-2. La secció 5 va quantificar l'impacte de la competència entre les soques en la dinàmica de transmissió i va revelar dues noves possibilitats per a la dinàmica de transmissió futura del SARS-CoV-2. Finalment, a la secció 6, vam concloure les nostres troballes i les limitacions i vam presentar la nostra perspectiva.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

2. Model matemàtic de cotransmissió de soques competidores

Vam desenvolupar un model matemàtic que tenia en compte la immunitat creuada i la fugida immune. Aquest model va descriure la relació competitiva entre les soques Omicron i no Omicron en aquesta pandèmia, on les soques no Omicron i les soques Omicron es denotaven per la soca 1 i la soca 2, respectivament. Els supòsits del model s'enumeren a continuació.

• El punt de partida per a cada país va ser quan es va informar del primer cas confirmat d'Omicron en aquest país, moment en què les soques Delta representen més del 99% de les soques no Omicron a tots els països [45,46], per tant, vam ignorar. altres soques i es va suposar que les soques Delta i Omicron competeixen amb cadascuna

• altres. Com que la subvariant d'Omicron BA.4/5 té una diferència més gran amb les variants d'Omicron anteriors, la competència es va substituir per la competència entre les subvariants d'Omicron quan va aparèixer la BA.4/5 •. Els estudis han demostrat que l'eficàcia de les dues dosis anteriors de vacuna contra la soca Omicron és insignificant [47,48]. Per tant, vam suposar que només la dosi de reforç va afectar significativament la transmissió de soques Omicron, mentre que les dues dosis anteriors només limitaven la transmissió de la soca no Omicron. A causa de la pèrdua d'immunitat, els pacients que es van recuperar de les soques Delta i Omicron tornaran a ser susceptibles. Els pacients que es van recuperar de les soques Delta obtindran poca immunitat a les soques Omicron i una immunitat gairebé completa a les soques Delta [32, 33]. Els pacients que es van recuperar de les soques Omicron obtindran una forta immunitat creuada a les soques Delta i una immunitat molt forta a les soques Omicron [34-36]. Els pacients que es recuperin de les soques Omicron rebran immunitat permanent després de la vacuna de reforç a causa de la immunitat híbrida [35,49].

El diagrama de transferència es va representar amb el següent sistema d'equacions diferencials ordinàries:

La població total 𝑁(𝑡) es va definir en 11 estats. La figura 1 mostra el flux de població entre aquests compartiments. 𝑆(𝑡): persones susceptibles que no han rebut injeccions de reforç; 𝑆1 (𝑡): Persones susceptibles que han rebut dosis de reforç; 𝐸0 (𝑡): persones exposades a la tensió 1; 𝐼0 (𝑡): persones que estan infectades amb la soca 1 i són infeccioses; 𝐿0 (𝑡): persones que han estat infectades recentment amb la soca 1 però que ja no són infeccioses; 𝑆0 (𝑡): persones susceptibles a la soca 2 i la infecció més recent de les quals va ser per la soca 1; 𝐸𝑉 (𝑡): persones exposades a la tensió 2; 𝐼𝑉 (𝑡): persones que estan infectades amb la soca 2 i són infeccioses; 𝐿𝑉 (𝑡): persones que recentment han estat infectades amb la soca 2 però que ja no són infeccioses; 𝑆𝑉 (𝑡): persones susceptibles a la soca 1 i la infecció més recent de les quals va ser per la soca 2; 𝐷(𝑡): Persones que van morir a causa d'una infecció amb la soca 1 o la soca 2. La relació entre la població total i la població de cada estat és:

on 𝛼1 indica la taxa de vacunació de reforç; 𝛽 és el coeficient de transmissió de la població infectada per la soca 1; 𝛽1 és el coeficient de transmissió relatiu de la població infectada per la soca 2 sense vacunació de reforç; 𝛽2 és el coeficient de transmissió relatiu de la població infectada per la soca 2 amb la vacuna de reforç; 𝑘1 és la velocitat a la qual els individus exposats de la soca 1 es tornen infecciosos; 𝑘2 és la velocitat a la qual els individus exposats de la soca 2 es tornen infeccioses; 𝛿1 és la taxa de mortalitat de la població infectada de la soca 1; 𝛿2 és la taxa de mortalitat de la població infectada de la soca 2;

Fig. 1. Diagrama de transferència del model.

Taula 1 Valors mitjans dels paràmetres del model corresponents a la situació de Corea del Sud.

𝛾1 és la taxa de pèrdua infecciosa a la població infectada per la soca 1;

𝛾2 és la taxa de pèrdua infecciosa a la població infectada per la soca 2;

𝜂1 és la taxa de pèrdua d'immunitat creuada a la soca 1;

𝜂2 és la taxa de pèrdua de la immunitat creuada a la soca 2.

El coeficient de transmissió relatiu 𝛽1 fa referència a la relació multiplicativa amb el coeficient de transmissió 𝛽. Per exemple, la soca 1 és 2-4 vegades més transmissiva que la soca 2, és a dir, 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 és el coeficient de transmissió relatiu de 𝛽1. Per exemple, si l'efectivitat de la dosi de reforç és del 40%–6{0%, aleshores 𝛽2 ∈ [0,4𝛽1, 0,6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) és la capacitat d'immunitat creuada d'una soca a una altra. 𝜂𝑖=0 indica una immunitat completa a una altra soca mentre que 𝜂𝑖=1 indica que la recuperació d'una soca no guanyarà protecció contra una altra soca. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) significa immunitat creuada limitada a una altra soca. A l'equació 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, on 𝜂𝑖 indica la taxa de pèrdua d'immunitat a una altra soca. 𝜓𝑖 és la immunitat creuada limitada a una altra soca adquirida després de la recuperació de la infecció, mentre que 𝑇𝑖 és el temps de pèrdua de la immunitat creuada a una altra soca. 𝜓𝑖 i 𝑇𝑖 es van seleccionar a partir de les referències citades a la taula 1.

3. Validar l'exactitud del model

3.1. Estimació de paràmetres

Els detalls del nostre procés d'adaptació són els següents.

• Encaixem els casos nous diaris, els casos acumulats diaris i la proporció de variants competidores, simultàniament. Un punt de dades és per a la proporció de variants competidores a cada interval de 14-dia; per tant, ajustem la proporció de variants competidores per a aquest període als intervals de 14-dia. L'ajust final ha de correspondre bé als tres indicadors, és a dir, casos nous diaris, casos acumulats diaris i la proporció de variants competidores a intervals de 14-dia.

• El mètode d'ajustament de la corba de mínims quadrats no lineal s'utilitza per obtenir els valors òptims dels paràmetres dins d'un rang raonable, on els valors d'aquests paràmetres (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾1, 𝛜2, 𝛼1, 𝛼1, 𝛾2,) s'obtenen per ajustament. El rang raonable es refereix al rang de fluctuació dels paràmetres definit segons les referències. Fem restriccions sobre l'interval de valors dels paràmetres durant el procés d'ajustament, és a dir, l'interval de valors dels paràmetres és coherent amb el món real. En l'exemple dels paràmetres de Corea del Sud, els paràmetres es mostren a la Taula 1. A més, els paràmetres d'altres països es mostren a la Taula A.2 de l'Apèndix.

• A cada país, el punt de partida és el dia anterior a la notificació del primer cas d'Omicron. El nombre de població d'incubació infectada per la soca Delta en aquest moment es podria calcular mitjançant 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). El valor inicial de 𝐿0 és el nombre acumulat d'individus recuperats de soques anteriors. Aquests individus es convertirien a la susceptibilitat a les soques Omicron a un ritme determinat quan va sorgir la soca Omicron. L'endemà apareixeria una nova variant (la soca Omicron), de manera que sabríem que 𝐼𝑉=1 per a demà, i també podríem calcular 𝐸𝑉 per avui. Per al valor inicial de 𝑆1, considerem que els països comencen a vacunar amb injeccions de reforç per a la soca Omicron a partir del primer cas Omicron reportat, és a dir, 𝑆1=1 quan va aparèixer la soca Omicron. El valor inicial de D és el nombre acumulat de morts a cada país aquest dia, i 𝑁 és la població total de cada país. Els valors inicials de 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 i 𝑆0 són tots 0 perquè són generats per una nova tensió (deformació Omicron), mentre que la nova soca no està present en aquest moment.

Fig. 2. Comparació dels resultats del nostre model amb dades reals sobre l'epidèmia a Corea del Sud. (a) mostra l'ajust del model als nous casos diaris. (b) mostra l'ajust del model als casos acumulats. (c) mostra l'ajust del model a la proporció de soques Omicron i no Omicron.

Fig. 3. Comparació dels resultats del nostre model amb dades reals sobre l'epidèmia a Dinamarca. (a) mostra l'ajust del model als nous casos diaris. (b) mostra l'ajust del model als casos acumulats. (c) mostra l'ajust del model a la proporció de soques Omicron i no Omicron.

Fig. 4. Comparació dels resultats del nostre model amb dades reals de l'epidèmia a Espanya. (a) mostra l'ajust del model als nous casos diaris. (b) mostra l'ajust del model als casos acumulats. (c) mostra l'ajust del model a la proporció de soques Omicron i no Omicron.

3.2. Ajustar dades reals de Corea del Sud, Dinamarca i Espanya

Els resultats de la simulació numèrica de tres països, Corea del Sud, Dinamarca i Espanya, es mostren a les Figs. 2,3,4. Les simulacions inclouen la proporció de pacients totals infectats amb la soca Omicron, casos diaris i casos acumulats. Els resultats mostren que el nostre model s'adapta bé a les dades reals informades, cosa que valida la precisió del model. Les dades es van obtenir de GISAID, Our World In Data i Worldometer [53–55]. El punt de partida en el temps per a la simulació de cada país va ser des del primer cas d'Omicron reportat en aquest país. La data de finalització de la simulació per a Espanya va ser l'1 de maig de 2022, amb una escala temporal de 155 dies. La data de finalització de la simulació per a Corea del Sud i Dinamarca va ser el 3 de juliol de 2022, amb una escala de temps de 230 dies.

3.3. Ajustar les dades reals de BA.4/5 a Sud-àfrica

BA.4/5 va substituir ràpidament la subvariant anterior d'Omicron a Sud-àfrica i va provocar una altra onada de brots mentre que altres països encara estaven dominats per BA.1, BA.2. Hem ajustat les dades informades a Sud-àfrica pel nostre model per estimar la càrrega de BA.4/5 a Sud-àfrica. Els resultats adequats validen la precisió del nostre model. A partir de la corba de simulació de Sud-àfrica, podem veure que sense la invasió de BA.4/5, l'epidèmia a Sud-àfrica s'hauria estabilitzat en gran mesura a mitjans de març de 2022. No obstant això, BA.4/5 va allargar la durada de l'epidèmia a Sud-àfrica en uns 4 mesos, i l'epidèmia no es va estabilitzar fins a mitjans de juliol. Com es mostra a la figura 5 (b), els nostres resultats de simulació suggereixen que sense la invasió de BA.4/5, la mida final de l'epidèmia sud-africana hauria estat al voltant dels 3,7 milions, però, l'aparició de BA.4/5 va augmentar la mida total de l'epidèmia de Sud-àfrica a més de 4,1 milions. Vam preveure que el BA.4/5 acabaria causant unes 400000 infeccions addicionals a Sud-àfrica. Com es pot veure a la figura 5(c), el temps que triga la soca Omicron a reemplaçar la soca no Omicron és ràpid, i la seqüència d'Omicron triga uns 14 dies a créixer del 5% al ​​50%, la qual cosa està recolzada per l'estudi d'Elliott et al. [56]. Tanmateix, la seqüència BA.5 va passar del 5% al ​​50% en uns 28 dies.

Fig. 5. Comparació dels resultats del nostre model amb dades reals sobre l'epidèmia a Sud-àfrica. (a) i (b) mostren l'ajust del nostre model per a casos nous diaris i casos acumulats, respectivament. La línia discontínua vermella indica la corba simulada de la mida final que hauria resultat sense la invasió de la nova variant BA.4/5. La línia sòlida verd fosc indica la càrrega sobre Sud-àfrica a causa de la invasió BA.4/5. variant. (c) i (d) mostren l'evolució de la soca Omicron així com BA.4/5, respectivament. (Per a la interpretació de les referències al color en aquesta llegenda de la figura, es remet al lector a la versió web d'aquest article.)

Fig. 6. Influència de la capacitat de transmissió relativa i la fugida immune en el resultat competitiu de les soques. (a), (b) i (c) mostren la mida final de la soca 2 a l'1 0%, 50% i 90% de la capacitat d'escapament immune, respectivament. La barra de color és al voltant del 0%, és a dir, la zona porpra indica que la soca 2 no esclatarà, la qual cosa significa que el guanyador de la competició entre soques és la soca 1. Les altres àrees indiquen que la soca 2 és la guanyadora de la competència entre soques. .

4. Factors que afecten l'avantatge competitiu entre soques

4.1. Impacte de la transmissió relativa i la capacitat d'escapament immune en una soca amb un avantatge competitiu

Per investigar l'impacte de la transmissió relativa i la capacitat d'escapament immune en el resultat de la competència entre soques, només hem d'avaluar el canvi en la mida final de la soca amb un avantatge competitiu (cep 2). Podem veure a la figura 6(a), (b) i (c) que la capacitat de transmissió és més gran, com més gran és la mida final causada per la tensió 2, és a dir, més gran és l'avantatge competitiu. No obstant això, una soca amb major capacitat de transmissió que una altra soca no vol dir que guanyi a la competició, això es deu al nombre inicial acumulat per la soca anterior. No obstant això, a mesura que la nova soca augmenta la seva capacitat d'escapament immune, la capacitat de transmissió necessària perquè guanyi està disminuint. De (a) a (c) a la figura 6, la part porpra continua disminuint, el que significa que el sol fet que una soca sigui més forta que una altra en termes de capacitat de transmissió no significa necessàriament que guanyarà, ja que la soca anterior ja existeix. a una certa mida de la població. Les soques amb una transmissió relativa més alta i una capacitat d'escapament immune tenen més probabilitats de guanyar la competició. A més, com que la capacitat d'escapament immune de les noves soques difereix, una nova soca amb una major escapada immune tindrà més possibilitats de guanyar contra les soques anteriors en les mateixes condicions de capacitat de transmissió.

Fig. 7. Efecte de les diferències en la capacitat de transmissió sobre el temps de substitució de la soca. Els mapes de calor (a), (b) i (c) indiquen el temps necessari perquè una soca arribi al 5%, 50% i 95% de la seva seqüència en el procés de substitució d'una altra soca respectivament. La no substitució significa que la nova soca no substituirà l'antiga durant el procés de competició.

Fig. 8. Efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada sobre la mida extra causada per la soca 2. La mida extra representa el nombre d'infeccions afegit al nombre inicial de malalties. (a), (b) i (c) mostren l'impacte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada en la competència entre soques, és a dir, la mida addicional del brot causat per la soca 2, tant en l'escenari real com en els dos possibles escenaris futurs, respectivament. Escenari de realitat: la mida de la immunitat creuada parcial obtinguda després de la recuperació de la infecció amb ambdues soques és molt diferent i la protecció obtinguda es manté durant un període més llarg. Escenari futur I: la diferència en la mida de la immunitat creuada parcial obtinguda després de la recuperació de la infecció amb ambdues soques no és gran i la protecció obtinguda es manté durant un període més llarg. Escenari futur II: la diferència en la mida de la immunitat creuada parcial obtinguda després de la recuperació de la infecció amb les dues soques és petita, però la protecció obtinguda es manté durant un període més curt. El costat esquerre de la línia discontínua blanca mostra que la subtrama (b) en forma part.

4.2. Impacte de la capacitat de transmissió relativa en el temps de substitució entre soques competidores

La capacitat de transmissió relativa afecta la intensitat de la competència entre soques influint en el temps de substitució entre soques. La figura 7 demostra que la força de la capacitat de transmissió relativa determina el temps per a que una soca substitueixi l'altra, és a dir, la intensitat de la competència entre les dues soques. A mesura que augmenta la capacitat de transmissió relativa, el temps de la seva substitució disminueix contínuament, el que significa que una soca és més forta a la competència. A partir dels tres mapes de calor, podem veure que no totes les soques acabaran convertint-se en la soca dominant quan la seqüència creixi fins al 5%, mentre que les soques que arriben al 50% de la seqüència acabaran creixent fins al 95% de seqüència, la qual cosa significa que eventualment substituiran una altra. colar del tot. Aquesta pot ser la raó per la qual, en realitat, algunes variants apareixen només de manera fugaç, mentre que d'altres creixen cada cop més fins a convertir-se en soques dominants.

4.3. Impacte del nivell d'immunitat creuada en una soca amb avantatge competitiu

La taxa de pèrdua d'immunitat creuada també és un factor important que influeix en la competència entre soques. La figura 8 mostra l'impacte dels nivells d'immunitat creuada en la soca 2 mitjançant el mecanisme de competència entre soques. També vam avaluar els possibles nivells d'immunitat creuada de soques competidores en diferents escenaris actuals i futurs. L'escenari de la realitat significa que en condicions competitives entre soques Omicron i no Omicron, la protecció conferida per la infecció prèvia és menor contra les soques Omicron, però la protecció contra altres soques després de la infecció amb soques Omicron és forta [32,36]. Els escenaris futurs indiquen el rang de possibles nivells d'immunització creuada de futures soques.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

La figura 8(a) mostra que la mida addicional de la soca 2 augmenta amb 𝜂2 i està determinada gairebé completament per 𝜂2, independentment de 𝜂1. La raó d'això és que a curt termini, les persones amb antecedents d'infecció amb altres soques probablement es reinfecten amb soques Omicron, mentre que les persones que es recuperen de la infecció per la soca Omicron difícilment es reinfecten amb la soca Omicron, cosa que és coherent amb la realitat.

La figura 8(b) mostra el primer escenari en el futur a llarg termini, si la soca emergent té una capacitat d'escapament més forta a la immunitat natural i la immunitat adquirida és del mateix ordre de magnitud tant si està infectada per soques anteriors com per si mateixa, aleshores la mida addicional d'aquesta soca ve determinada per 𝜂1 i 𝜂2 junts. La raó d'aquest resultat pot ser que un augment de l'ordre de magnitud de 𝜂1 significa que s'introduiran més individus infectats de la soca 1 i, a mesura que aquests individus infectats es recuperen, tornaran a ser susceptibles a la soca 2. Així, 𝜂1 influeix indirectament. la mida addicional de la soca 2. La figura 8(c) mostra el segon escenari en el llarg de temps, on la nova soca té la capacitat més forta per escapar de la protecció anterior o autoinfectada. En particular, trobem que la figura 8(c) presenta el resultat exactament oposat a la figura 8(a), és a dir, aquest interessant fenomen d'inversions on el factor que determina la mida addicional de la soca 2 canvia de 𝜂2 a 𝜂1. La part esquerra de la línia discontínua blanca també és la subtrama Fig. 8(b). La raó d'aquest fenomen és que el nombre de recuperacions de la soca 1 és molt menor que el nombre de recuperacions produïdes per la soca 2 en condicions a llarg termini, per tant, el nombre de recuperacions de la soca 1 que tornen a ser susceptibles a la soca 2 és molt limitat. . A més, a causa de l'alta taxa de recuperació de la soca 2, l'efecte de la soca 1 sobre la mida total de la soca 2 en les etapes posteriors és mínim. En canvi, un gran nombre d'individus recuperats de la soca 2 es tornaran a infectar amb la soca 2 a causa de la seva forta capacitat d'escapament a la immunitat natural.

Fig. 9. Comparació dels nivells de brot causats per la variant futura i la variant anterior del SARS-CoV-2. (a) mostra la mida, el pic i la durada del brot causat per la variant futura en comparació amb la variant d'Omicron. Hem considerat diferents valors de la protecció immune creuada contra la nova soca 𝜂2 adquirida després de la infecció per soques anteriors i diferents valors de la capacitat de transmissió relativa 𝛽1 de la nova soca, així com diferents moments per a l'aparició de la nova soca. La invasió tardana indica que la nova soca sorgirà tard en la transmissió de les soques Omicron, amb un retard de 150 dies a partir d'altres condicions de transmissió. (b) mostra la relació entre la mida final del brot causat per la soca Omicron i la nova soca. L'escala d'immunitat indica la proporció de la població amb antecedents d'infecció i protecció creuada contra la nova soca. 𝜂2 és la intensitat de la immunització creuada. (c) mostra l'efecte del temps d'invasió de la nova soca, la força de la immunitat creuada i la capacitat de transmissió relativa en el moment de la substitució de la soca, on la invasió primerenca, la invasió a mig termini i la invasió tardana representen la invasió d'una nova soca. soca als 20, 90 i 170 dies després de l'inici de la transmissió de la soca anterior, respectivament, mentre que també representen la invasió de la nova soca a l'inici de la transmissió, al voltant del pic i al final de l'últim brot. (d) mostra l'efecte del moment de l'aparició d'una nova variant competidora i la seva capacitat de transmissió relativa sobre la dinàmica de transmissió de la soca anterior.

5. Impacte de la competència entre soques en la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2

5.1. Comparació dels nivells de brots causats per variants competidores antigues i noves

Les soques Omicron no seran el final de l'evolució de la soca. Hem simulat variants de preocupació (COV) que probablement sorgiran en el futur amb una capacitat de transmissió més gran, així com una fugida immune. La vam comparar amb la soca Omicron per a la mida, el pic i la durada dels brots. A més, vam comparar la diferència en el temps necessari per a la nova soca i la soca Omicron per substituir la soca anterior. Es va trobar que la força de la immunitat creuada i el moment de l'aparició de noves variants influeixen significativament en la dinàmica de transmissió del SARS-CoV -2 i el resultat de la competència de soques. A la figura 9(a), quan 𝜂2=0 significa que s'adquireix immunitat permanent a la nova soca després de la infecció amb la soca Omicron, per tant, la mida del brot de la nova soca és mínima en aquest escenari. A mesura que augmenta 𝜂2, la mida del brot, el pic i la durada de la nova soca augmenten contínuament. La capacitat de transmissió relativa té, de manera similar, un efecte significatiu en la mida final i el pic causat per la nova soca, però, la durada del brot disminueix amb l'augment de 𝛽1 a causa de la taxa ràpida de brots. A més, el moment de la invasió d'una nova soca té un efecte significatiu en la dinàmica de la propagació del brot. quan una nova soca envaeix al final de la transmissió d'Omicron, la mida i el pic del brot causat per ella són significativament menors que quan envaeix al començament de la transmissió. Es pot veure que quan la nova soca envaeix a l'inici de la transmissió d'Omicron, sota la condició 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, la mida del brot que provoca serà més gran que la mida del brot. brot causat per l'anterior onada Omicron. Quan 𝜂2 disminueix a 3 × 10−4, la mida del brot causada per aquest és menor que la mida del brot causada per la soca Omicron. La figura 9(b) mostra la relació entre la mida del brot anterior i la mida del brot següent causat per la nova soca. L'escala d'immunitat indica la proporció de la població amb antecedents de soques anteriors d'infecció, 𝜂2 denota protecció immune creuada contra la nova soca adquirida després d'haver estat infectada per una soca anterior. A mesura que augmenta 𝜂2, la nova soca provocarà brots cada cop més grans, però només quan l'escala d'immunitat superi el 40%, la mida del brot de la nova soca superi la de les soques anteriors.

Fig. 10. Classificació de la mida final del brot dels països sota la transmissió lliure de la variant nova. L'escala d'immunitat representa la proporció de la població de cada país que va obtenir protecció immune creuada després de la infecció prèvia, i la mida final és la proporció de les infeccions finals resultants de la transmissió lliure de la nova variant en aquest país. La mida de les bombolles denota la mida relativa de la mida final a cada país. La classificació indica la susceptibilitat d'un país a una nova variant, i de dalt a baix indica la classificació de més baix a més alt, on la invasió d'una nova variant provocarà la mida d'infecció més gran a la Xina mentre que la mida d'infecció més petita a Dinamarca.

La figura 9 (c) mostra els efectes del temps d'invasió de la nova soca, la força de la immunitat creuada i l'efecte de la transmissió relativa en el temps de substitució de la soca. Tres línies sòlides indiquen que només difereix el moment d'aparició de la nova soca, totes les altres condicions són iguals. La nova soca apareix al final de la fase de transmissió de la soca anterior. Substituirà la soca anterior ràpidament, ja que hi ha menys seqüències de la soca anterior en aquest moment. Per a soques anteriors com Delta, Omicron, etc., la nova soca sorgeix en una fase posterior de la seva transmissió, per tant, el temps de substitució és relativament curt. Quan sorgeix una nova soca en l'etapa inicial o mitjana de la transmissió de la soca anterior, la nova soca tardarà més en arribar a seqüències del 5% a causa del fort efecte competitiu de la soca anterior. En comparació amb l'aparició de la nova soca en el període mitjà de la transmissió de la soca anterior (període punta), l'aparició de la nova soca en el període inicial de la transmissió de la soca anterior (invasió primerenca) arribarà al 50% de seqüències a un ritme més ràpid. , a causa del fet que en l'escenari d'invasió primerenca, la seqüència de la soca anterior es troba en el període ascendent i la base no és prou gran. Tanmateix, en l'escenari d'invasió a mig termini, la taxa de creixement de la seqüència de la nova soca s'alenteix, ja que en aquesta etapa el nombre de seqüències de la soca anterior arriba al seu màxim i té una base màxima. La soca anterior és la més competitiva amb la nova en aquest període.

La figura 9(d) mostra l'efecte de la invasió d'una soca competidora sobre la soca anterior. Com es pot veure, quan 𝛽1 es va elevar d'1,5 𝛽 a 2 𝛽, hi va haver un efecte significatiu en la mida del brot de la soca anterior. El punt d'aparició de la nova soca també afecta significativament la dinàmica de transmissió de la soca anterior a causa de la seva competència. La invasió tardana no es va considerar perquè no va afectar la soca anterior. Es pot veure que quan no hi havia competència entre soques, la durada de la soca anterior era la més llarga. Quan hi havia competència entre les soques, com més aviat aparegués la nova soca, més curta seria la durada de la soca anterior. La invasió d'una nova soca afecta significativament la durada, així com el pic i la mida del brot de la soca anterior. Això proporciona una guia per controlar els brots en el futur intervenint amb una de les soques competidores.

5.2. Classificació de la susceptibilitat dels diferents països a futures variants 

En aquest apartat es va simular la sensibilitat de nou països a la variant futura. Vam suposar que només les infeccions amb soques d'Omicron del brot anterior obtindrien una protecció d'immunitat creuada contra la nova variant. Les infeccions anteriors no protegirien contra la nova variant a causa del llarg interval de temps i la forta fugida immune de la nova variant. A més, la protecció que guanya la població infectada és la mateixa per a cada país. La figura 10 mostra la seva classificació de sensibilitat. Vam trobar que la mida final de la nova variant en un país estava correlacionada negativament amb l'escala de la immunitat creuada prèvia. Això es deu al fet que les persones infectades obtindran una part de la protecció contra la nova variant a causa de la immunitat creuada, de manera que la mida final de les variants futures causades en aquest país està fortament correlacionada amb el nombre de persones infectades en l'última onada del brot. El primer rànquing de la Xina significa que és la més sensible a la propera invasió d'una nova variant, que tindrà conseqüències greus si es deixa estendre lliurement. L'últim rànquing a Dinamarca significa que si sorgeix una nova variant a Dinamarca, no provocarà una gran mida en comparació amb altres països. El motiu d'una diferència tan gran entre països es deu a les diferències en l'escala de la immunització creuada anterior, ja que Dinamarca tenia un gran percentatge de la població infectada amb la soca Omicron durant el període Omicron, per tant va tenir una gran immunització creuada. escala. A la Xina, però, només el 0,03% de la població tenia la protecció d'immunitat creuada obtinguda per la soca Omicron a causa d'un control més estricte. Aquest resultat és una guia per a la implementació de les nostres futures intervencions no farmacèutiques (NPI) i altres mesures. Els països que són més sensibles a una nova variant s'han d'imposar NPI més forts en comparació amb els que no ho són.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

5.3. Dos escenaris futurs provocats per la competència entre soques

5.3.1. Brots recurrents de soques omicrons causats per immunitat no permanent

Els brots recurrents del mateix llinatge són causats per la pèrdua d'immunitat. Les gràfics Fig. 11(a) i (b) indiquen que l'aparició de brots recurrents es deu al valor de 𝜂1. Podem veure que quan 𝜂1 < 6𝑒 − 4, no es produiran brots recurrents. L'àrea blava indica el brot recurrent de la soca Omicron en un escenari real, el rang de 𝜂1 s'adapta al període de soca Omicron. La zona blanca és per a una futura soca amb una capacitat més forta d'escapar contra la immunitat natural. Per tant, té un 𝜂1 més alt. La mida i el pic del brot recurrent van mostrar una relació lineal amb 𝜂1 en aquesta àrea. La figura 11(c) mostra l'efecte de 𝜂1 i 𝜂2 sobre els brots recurrents de la soca. A 𝜂2=0, significa que els infectats per la soca anterior adquiriran una immunitat completa a la nova soca, moment en què la infecció recurrent de la nova soca es deriva completament de la seva disminució immune. Tanmateix, a mesura que 𝜂2 augmenta, afectarà en menor mesura les infeccions recurrents de la nova soca, però a causa del nombre limitat d'individus infectats de la soca anterior, les infeccions recurrents de la nova soca s'originaran principalment per l'esvaïment de l'autoimmunitat. durant un període més llarg, moment en què, la figura 11(c) representa el mateix significat que la figura 11(a). La figura 11(d) mostra l'interval de temps entre el rebrot i el brot anterior. El temps del brot es refereix a l'interval de temps des del moment en què el cas reportat inicial d'aquesta soca estava disponible. La zona vermella fosca, és a dir, quan 𝜂1 < 6𝑒 - 4, indica que aquesta soca no tindrà un brot recurrent. Quan 𝜂1 és més gran que el llindar del brot, l'interval de temps del brot disminueix a mesura que augmenta 𝜂1. Els resultats de la simulació de la figura 12 indiquen la possibilitat de brots recurrents sense la invasió d'una nova soca. Hem trobat que en les infeccions recurrents amb el mateix llinatge quan la soca es produirà repetidament, hi ha una tendència periòdica de brots durant un període més llarg. A mesura que augmenta 𝜂1, amb una protecció immune constant, és a dir, a mesura que disminueix la durada de la protecció immune 𝑇, la qual cosa donarà lloc a un període de recurrència més curt per a les soques recurrents, i la periodicitat es correlaciona amb la taxa de pèrdua d'immunitat creuada. La figura 12 (a) mostra un escenari realista de la durada de la protecció immune durant el període Omicron actual [35, 57]. El curt període de brots recurrents i la mida més gran de cada brot es poden veure en condicions d'immunització a curt termini. La figura 12(b) mostra a més la periodicitat dels brots recurrents en tots els temps de protecció immune possibles 𝑇 i la capacitat de protecció immune 𝜓, que està significativament influenciada per 𝜂1 i no és sensible a 𝜂2, i esmentem les raons d'aquest resultat a l'explicació de Fig. 11.

Fig. 11. Condicions llindar per a brots recurrents d'un mateix llinatge i factors que hi influeixen. Les subtrames (a), (b) representen l'efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada sobre la mida final del brot del brot recurrent del mateix llinatge, on 𝜂1=6𝑒 - 4 és la condició de llindar per a la brot recurrent del mateix llinatge. El farciment blau indica l'interval de valors 𝜂1 per a l'etapa d'Omicron actual, en aquest cas els brots recurrents de soques d'Omicron donaran lloc a la mida final. El farciment blanc indica el possible escenari de brots recurrents en futures soques. (c), (d) mostren l'efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat sobre la mida final del brot i el moment específic dels brots recurrents del mateix llinatge. El no ressorgiment representa que la mateixa soca de llinatge no ressorgirà. (Per a la interpretació de les referències al color en aquesta llegenda de la figura, es remet al lector a la versió web d'aquest article.)

Fig. 12. Periodicitat dels brots recurrents del mateix llinatge a llarg termini. Tres corbes de la subgràfica (a) indiquen la periodicitat dels brots recurrents sota immunització a curt termini (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑛𝑖 𝑑 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) i a llarg termini immunització (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). La subtrama (b) mostra l'efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat (tant la protecció 𝜓 com la durada de la immunització 𝑇 ) sobre la periodicitat dels brots recurrents. Inexistent indica que hi haurà una absència de brots recurrents del mateix llinatge.

Fig. 13. Impacte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada en la reaparició de la soca anterior. (a) mostra l'efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada sobre la mida final dels brots de soques anteriors. (b) mostra l'efecte de la taxa de pèrdua d'immunitat creuada en l'interval de temps de ressorgiment de soques anteriors. El no ressorgiment representa que la soca anterior no ressorgirà.

5.3.2. Ressorgiment del llinatge anterior per immunització creuada parcial

Sota la condició en què 𝛼1 és a prop de 0, la qual cosa significa que l'avantatge competitiu de les dues soques no està relacionat amb la capacitat d'escapar de la immunitat a la vacuna, podem veure que la condició llindar per a la qual el llinatge anterior serà -el brot amb 𝜂1 és aproximadament 2e-3 a la figura 13. A més, quan 𝜂2 es troba en un rang mínim, el ressorgiment del llinatge anterior es veurà afectat ja que 𝜂2 només té un efecte a curt termini sobre el llinatge anterior. Quan 𝜂2 es troba a la resta de l'interval, la mida final del brot recurrent augmenta amb 𝜂1. El temps de ressorgiment es defineix com l'interval de temps des de l'1 d'agost de 2022 fins a una data futura. Els resultats de les nostres simulacions mostren que el llinatge anterior (soca Delta) ressorgirà després de 250 dies quan 𝜂1 sigui prou gran. Per sota del llindar, la condició no es produirà el re-esclat del llinatge anterior. S'exploren totes les possibilitats dels valors 𝜂1 amb l'objectiu de conèixer millor les dinàmiques futures de transmissió de la pandèmia.

6. Conclusió i discussió 

Vam proposar un model epidèmic sobre la cotransmissió de soques per formalitzar la competència entre soques competidores del SARS-CoV-2. S'adapta amb precisió a les tendències epidèmiques a llarg termini de set països, inclosos Corea del Sud, Dinamarca, Espanya i Sud-àfrica, així com les tendències de les variants. En comparació amb els models de transmissió tradicionals, com ara els models SEIR i les tècniques d'aprenentatge profund, mostra avantatges significatius en la predicció de sèries temporals a llarg termini. Els resultats es mostren a l'Annex A.4. El nostre model va quantificar l'avantatge competitiu dels VOC actualment i els factors que influeixen en l'avantatge competitiu entre les soques. A través del mecanisme competitiu entre soques, aquests factors tenen un impacte significatiu en la dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2 en el futur. Aquí hi ha dos fenòmens futurs potencials de les soques SARS-CoV-2 capturades pel nostre model. Són la invasió d'una nova soca i el ressorgiment de la soca anterior, respectivament. En el primer fenomen, les diferències en el nivell d'immunitat creuada i el moment de la invasió d'una futura soca donaran lloc a grans diferències en la mida, el pic i la durada de la futura soca, així com el temps de substitució competitiva. A més, els resultats d'aquest estudi suggereixen que una futura invasió d'una nova soca, permetent-la propagar lliurement pot donar lloc a la mida d'infecció més gran a la Xina i la més petita a Dinamarca a causa de la gran diferència en l'escala d'immunització creuada anterior entre els dos països. Aquesta troballa pot ajudar a guiar la implementació de futurs NPI, per exemple, els NPI es poden relaxar en països que no són susceptibles a noves soques. En el segon fenomen, el ressorgiment d'un mateix llinatge i del diferent llinatge va ser observat pel nostre model. Per al ressorgiment del mateix llinatge, probablement el SARS-CoV-2 entrarà en circulació regular. El període del cicle depèn de la durada de la immunització. A més, a l'apartat 5.3.1 es quantifiquen les condicions de llindar obtingudes a partir de les simulacions numèriques i després els fenòmens de transició de fase observats. Per al ressorgiment del diferent llinatge, el ressorgiment de la variant anterior com la variant Delta probablement es produirà en el futur si ja no sorgeixen noves variants. De la mateixa manera, a la secció 5.3.2 es van avaluar les condicions llindar per al ressorgiment de la soca anterior i el temps probable d'ocurrència. Els resultats de la simulació de dos fenòmens no només ens beneficiaran a l'hora d'entendre les conseqüències d'una nova invasió de variants i de triar millors NPI, sinó que també ens ajudaran a determinar la futura dinàmica de transmissió del SARS-CoV-2

Beneficis de cistanche: enforteix el sistema immunitari

S'ha demostrat que el ressorgiment periòdic dels brots a causa de la pèrdua de la immunitat creuada està present en el coronavirus humà [58,59]. Tanmateix, el nivell d'immunitat creuada de les soques SARS-CoV-2 difereix significativament de l'anterior immunitat creuada del coronavirus [32,60]. Per tant, vam fer una delimitació molt completa del nivell d'immunitat creuada entre les soques de SARS-CoV-2 i vam considerar el possible nivell futur d'immunitat creuada a les nostres simulacions. Tot i que aquest escenari no s'ha observat entre les soques de SARS-CoV-2, també s'ha observat en alguns estudis mitjançant simulacions [61,62]. No obstant això, el fenomen del ressorgiment del llinatge diferent anterior mai s'ha observat en els estudis de modelització del SARS-CoV-2. El motiu pel qual aquest fenomen no s'ha produït en la realitat pot ser que l'aparició d'una nova variant impedeix el ressorgiment dels diferents llinatges anteriors. Estem en una era post-epidèmica on les variants del SARS-CoV-2 encara han evolucionat per sobreviure. Just quan estàvem al final del nostre enginy sobre la velocitat de la seva evolució, vam passar per alt que a mesura que evolucionaven les variants del SARS-CoV-2, les seves taxes de virulència i mortalitat van assolir nivells més baixos en comparació amb les soques anteriors. Hauríem de tenir una visió més dialèctica de l'evolució de les variants, que han augmentat la seva capacitat de transmissió i d'escapada immune a altures increïbles, mentre que la seva amenaça per a nosaltres ha disminuït [63,64]. Els resultats del nostre model per a futures simulacions ens donen una idea que si no sorgeixen més variants competidores, el ressorgiment de la soca amb una patogenicitat més alta, com la soca Delta, serà més frustrant. Per tant, l'aparició de subvariants Omicron pot estar impedint el ressorgiment de la variant anterior.

El nostre model té diverses limitacions. En primer lloc, no tenim en compte l'heterogeneïtat de la població. Per exemple, el nostre model no considera l'efecte de l'agrupació d'edat en la dinàmica de transmissió. Barnard et al. van tenir en compte el grup d'edat en la seva simulació de la dinàmica a mitjà termini de la transmissió del SARS-CoV-2 a Anglaterra a l'era d'Omicron [65]. Aquesta consideració pot apropar el model al món real. En segon lloc, alguns paràmetres no tenen una forma funcional o variable en el temps, cosa que pot estar subrepresentada per a esdeveniments extrems durant el llarg temps d'adaptació. En tercer lloc, no tenim en compte l'efecte de les mesures d'intervenció no farmacèutiques sobre la competència entre soques. En quart lloc, les nostres troballes per a alguns fenòmens es fan mitjançant resultats de simulació numèrica en lloc de proves matemàtiques rigoroses. Per exemple, les condicions de llindar que hem obtingut per al ressorgiment de soques anteriors es resolen numèricament més que no pas analíticament. Finalment, només hem considerat les dues soques competidores més dominants en cada període del procés de transmissió de la competència de les soques. Tanmateix, en l'era post-epidèmica, algunes altres soques menys dominants també poden influir en tot el procés de transmissió competitiva, per la qual cosa les característiques epidemiològiques de cada variant s'han de modelar amb més cura en treballs futurs.

Referències

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Característiques clíniques dels pacients infectats amb el nou coronavirus del 2019 a Wuhan, Xina. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Impacte i eficàcia de la vacuna d'ARNm BNT162b2 contra infeccions per SARS-CoV-2 i casos de COVID{{-19, hospitalitzacions i morts després d'una campanya de vacunació nacional a Israel: un estudi observacional amb dades de vigilància nacional. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Noves variants del SARS-CoV-2: implicacions clíniques, de salut pública i de vacuna. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Detecció de la variant B. 1.351 SARS-CoV-2-Zàmbia, desembre de 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. Variants del SARS-CoV-2, mutacions de punta i fugida immune. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Substitució ràpida de la variant beta per la variant delta a Sud-àfrica. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Variant d'omicron (B. 1.1. 529) del SARS-CoV-2: mutació, infectivitat, transmissió i resistència a la vacuna. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. La millora de l'afinitat d'unió de la proteïna d'espiga d'Omicron pel receptor 2 de l'enzim convertidor d'angiotensina humà és la clau darrere de la seva virulència augmentada. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Omicron és una variant d'escapament immune amb una via d'entrada cel·lular alterada. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, et al. La soca SARS-CoV-2 Omicron presenta potents capacitats per a l'evasió immune i l'entrada viral. Teràpia dirigida a transductes de senyal 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. L'aparició i les característiques epidèmiques de la variant d'Omicron SARS-CoV-2 altament mutada. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. BA. 2.12. 1, BA. 4 i BA. 5 anticossos d'escapament provocats per la infecció per Omicron. Natura 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, et al. Evasió d'anticossos del SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, BA. 1.1, BA. 2 i BA. 3 subllinatges. Microbi hoste cel·lular 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. El brot de llinatges Omicron del SARS-CoV-2, la fugida immune i l'efectivitat de la vacuna. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, et al. Evasió d'anticossos per SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA. 2.12. 1, BA. 4, i BA. 5. Natura 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Dinàmica de la grip de dues soques amb aïllament i immunitat creuada parcial. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. La competència entre Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus depèn de la senyalització intercel·lular i està regulada pel sistema de dos components NtrBC. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Anàlisi de malalties infeccioses competitives amb múltiples soques. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Susceptibilitat de les ovelles a la coinfecció experimental amb el llinatge ancestral del SARS-CoV-2 i la seva variant alfa. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain Wars 3: Les diferències d'infectivitat i patogenicitat entre les soques delta i Omicron de SARS-CoV-2 es poden explicar per paràmetres termodinàmics i cinètics d'unió i creixement. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Understanding the dynamics of SARS-CoV-2 variants of concern in Ontario, Canada: A modeling study. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Competència entre soques de Borrelia afzelii en els teixits hoste i conseqüències per a la transmissió a les paparres. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Revisió dels mecanismes d'evolució i transmissió del SARS-CoV-2. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Entendre els sistemes multipatògens hoste: modelar la interacció entre ecologia i immunologia. A: Ecologia de les malalties infeccioses: efectes dels ecosistemes sobre les malalties i de les malalties sobre els ecosistemes. Princeton University Press Princeton, Nova Jersey, EUA; 2008, pàg. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Mesures experimentals de la competència dels patògens i l'aptitud relativa. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Les interaccions virus-virus afecten la dinàmica poblacional de la grip i el refredat comú. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Dinàmica ecològica i evolutiva de virus d'ARN multiceps. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. La generació de brots de grip per una xarxa de respostes immunitàries de l'hoste contra un conjunt limitat de tipus antigènics. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. La immunitat creuada entre soques explica el patró dinàmic dels paramixovirus. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Epidèmies en competició: immunitat creuada parcial. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Augment del risc de reinfecció per SARS-CoV-2 associat amb l'aparició d'Omicron a Sud-àfrica. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Protecció contra la variant Omicron de la infecció anterior per SARS-CoV-2. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 condueix a una fugida generalitzada de les respostes d'anticossos neutralitzants. Cel·la 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Reforç immunològic per b. 1.1. 529 (Omicron) depèn de l'exposició anterior al SARS-CoV-2. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Ocurrència i importància d'Omicron BA. 1 infecció seguida de BA. 2 reinfecció. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Perfil de neutralització després de la recuperació de la infecció per SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Efectes llindar per a dos patògens que s'estenen en una xarxa. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Model simple d'epidèmies amb mutació de patògens. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Characterizing two-pathogen competition in spatially structured environments. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Modeling the interplay of SARS-CoV-2 variants in the United Kingdom. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Modelització de la dinàmica de la COVID-19 mitjançant un model de dues soques amb vacunació. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dynamic of a two-ceps COVID-19 model with vaccination. Resultats Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Modeling the impact of SARS-CoV-2 variants and vaccines on the spread of COVID-19. Commun Nonlinear Sci Number Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Consideracions epidemiològiques i evolutives dels règims de dosificació de la vacuna SARS-CoV-2. Science 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M, et al. Detecció molecular de soques SARS-CoV-2 i diferenciació de soques variants delta. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. La detecció de la variant SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) ha generat pànic entre la gent de tot el món: què hem de fer ara mateix? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Efectivitat de la vacuna Covid-19 contra la variant Omicron (B. 1.1. 529). N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Efecte de la infecció prèvia, la vacunació i la immunitat híbrida contra la BA simptomàtica. 1 i BA. 2 infeccions per Omicron i COVID-19 greu a Qatar. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Infecció en sèrie amb SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 i BA. 2 després de la vacunació de tres dosis de COVID-19. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Impacte de la variant delta del SARS-CoV-2 en la incubació, la configuració de transmissió i l'eficàcia de la vacuna: resultats d'un estudi de casos i controls a França. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Període d'incubació més curt entre els casos de COVID-19 amb BA. 1 variant d'Omicron. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Secondary attack rate, transmission and incubation periods, and serial interval of SARS-CoV{{6 }} Variant Omicron, Espanya. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Seguiment de variants. 2022, https://gisaid.org/. [Consultat l'1 d'abril de 2022].

[54] Dades OWI. Casos. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Consultat l'1 d'abril de 2022].

[55] monòmetre. COVID-19 Pandèmia de coronavirus. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Consultat l'1 d'abril de 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Cims bessons: l'Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 i BA. 2 epidèmies a Anglaterra. Science 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. Longevitat de l'anticossos d'unió a la punta del SARS-CoV-2 i protecció contra la reinfecció amb variants antigènicament similars del SARS-CoV-2. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, et al. Circulació del coronavirus humà als Estats Units 2014-2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, et al. Anticossos de reacció creuada en sèrums de pacients convalescents amb SARS contra el nou coronavirus humà emergent EMC (2012) mitjançant proves d'anticossos immunofluorescents i neutralitzants. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the post-pandemic period. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Projecting the SARS-CoV-2 transition from pandemic to endemicity: Epidemioological and immunological considerations. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Evolució de la virulència i la hipòtesi de compensació: Història, estat actual i futur. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Variant Omicron: Recent progress and future perspectives. Teràpia diana del transducte del senyal 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Modelització de la dinàmica a mitjà termini de la transmissió del SARS-CoV-2 a Anglaterra a l'era d'Omicron. Nature Commun 2022;13(1):1–15.