Interpretació completa del mecanisme HIF-PHI

La malaltia renal crònica (ERC) s'ha convertit en una malaltia crònica important que perjudica la Xina i el món. Les últimes dades mostren que el nombre de pacients amb ERC a la Xina supera els 82 milions [1]. Com a manifestació clínica habitual dels pacients amb malaltia renal, l'anèmia no només és una complicació important de la malaltia renal sinó també una malaltia comòrbida comuna. La seva aparició i desenvolupament afecten seriosament la salut dels pacients amb malaltia renal. La qualitat de vida també afavoreix la progressió de la malaltia renal i augmenta el risc d'esdeveniments cardiovasculars i de mort [2].

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

En el passat, els agents estimulants de l'eritropoesi (ESA) i el ferro s'utilitzaven principalment clínicament per tractar l'anèmia renal. No obstant això, la taxa de compliment de l'hemoglobina dels pacients és encara baixa i hi ha una necessitat urgent de desenvolupar fàrmacs més efectius i convenients en la pràctica clínica. En els últims anys, el desenvolupament reeixit de l'inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia (HIF-PHI) ha aportat una nova direcció al camp dels fàrmacs terapèutics innovadors per a l'anèmia renal global després de 30 anys i ha obert una nova era de tractament de l'anèmia per a la CKD. pacients. era.

La situació és trista i cal millorar el tractament estandarditzat

L'anèmia renal es refereix a l'anèmia causada per diverses malalties renals que condueixen a una producció absoluta o relativa insuficient d'eritropoietina (EPO) i toxines urèmiques que afecten la producció i la vida útil dels glòbuls vermells. Durant molt de temps, la incidència d'anèmia en pacients amb ERC al meu país ha estat significativament superior a la de la població general. A mesura que la funció renal dels pacients disminueix, la prevalença de l'anèmia renal augmenta i el grau d'anèmia també empitjora. La prevalença global d'anèmia en pacients amb ERC no diàlisi al meu país és del 28,5%-72.0%, i la prevalença d'anèmia en pacients amb diàlisi és fins i tot del 91,6%{{ 7}},2%[2].

Tot i que el nombre de pacients amb anèmia continua sent elevat, el diagnòstic clínic i l'estat del tractament de l'anèmia renal a la Xina encara no és optimista. Segons les "Directrius de pràctica clínica per al diagnòstic i el tractament de l'anèmia renal a la Xina" [2], l'hemoglobina objectiu (Hb) per al tractament del pacient és Hb superior o igual a 110 g/L, però no superior a 130 g/L. No obstant això, els resultats d'un estudi de 2016 [3] van mostrar que entre 2.420 pacients xinesos amb CKD sense diàlisi, només el 39,8% dels pacients anèmics van rebre tractament amb EPO i el 27,1% dels pacients van rebre teràpia amb ferro. Després del tractament, l'Hb va arribar als 110 ~ 120 g / Només el 8,2% dels pacients eren L, la qual cosa demostra que encara hi ha un gran marge de millora en el diagnòstic i el tractament de l'anèmia renal a la Xina.

La raó d'aquest dilema clínic pot ser que, d'una banda, els metges tenen una avaluació sistemàtica insuficient de l'anèmia renal i el consum de drogues no raonable. D'altra banda, els fàrmacs terapèutics tradicionals també tenen certes limitacions, com la mala absorció i utilització del ferro oral. La taxa de resposta baixa i a llarg termini i la taxa objectiu són insuficients [12,13]; l'ús de dosis altes d'ESA pot provocar un augment de la pressió arterial, un ictus i un augment del risc de progressió del tumor, i com més gran sigui la dosi, més gran serà el risc [14].

Per tant, estandarditzar el diagnòstic i el tractament de l'anèmia renal i promoure l'ús racional de la medicació en pacients amb anèmia renal és crucial per millorar l'estat clínic. A més, l'ESA i la teràpia amb ferro, com a tractaments clínics tradicionals de l'anèmia renal, no poden regular de manera integral les múltiples vies de l'anèmia renal. El desenvolupament de fàrmacs amb mecanismes innovadors que puguin tractar l'anèmia renal de manera eficaç i còmoda també és un problema clínic urgent. pregunta.

Mecanisme del Premi Nobel, interpretació completa de la via HIF

El factor induïble per la hipòxia (HIF) no és nou per a la comunitat acadèmica. Ja a la dècada de 1990 [15], l'HIF s'havia descobert en cèl·lules de càncer de fetge hipòxic. L'any 2019, tres científics van rebre el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina per les seves contribucions destacades en el descobriment i la dilucidació de la "detecció i adaptació de l'oxigen cel·lular".

Com a factor de transcripció complex dimèric clau en el cos humà implicat en la regulació cel·lular i l'eficiència del transport d'oxigen, HIF es compon de subunitat (HIF-) i subunitat (HIF-) [16]. Indueix cèl·lules diana activant vies de senyalització aigües avall. Expressió gènica, incloent eritropoesi, processos d'angiogènesi, etc. L'HIF existeix àmpliament al cos en condicions hipòxiques i manté l'homeòstasi del medi intern del cos. Té una importància biològica important en processos fisiopatològics i fisiopatològics com ara tumors, anèmia, resposta inflamatòria, isquèmia cardíaca i cerebral i desenvolupament embrionari.

Els estudiosos han descobert que HIF-1 inicia l'expressió gènica en un entorn hipòxic i, quan les cèl·lules passen a condicions hiperòxiques, la quantitat d'HIF-1 disminueix bruscament (vegeu la figura 2). Això es deu al fet que, en un entorn normoxic, la proteïna del gen supresor de tumors comuna a la síndrome d'Hippel-Lindau (VHL) s'uneix a HIF-1, un component de HIF, i dirigeix ​​la seva ubiqüitinació i degradació [17]. Investigacions posteriors van trobar que en un entorn normoxic, un àtom d'oxigen es combinarà amb un àtom d'hidrogen de prolina amb la participació de la prolil hidroxilasa (PHD) per formar un grup hidroxil. Un cop s'elimini aquesta prolina, HIF- La ubiqüitinació d'1 s'inhibirà [18].

En condicions hipòxiques, l'activitat de la PHD s'inhibirà, augmentant el nivell d'HIF-1 i afavorint la regulació positiva de l'EPO i altres factors relacionats. Els científics han descobert que els fàrmacs HIF-PHI poden simular la resposta fisiològica del cos durant la hipòxia, inhibir l'activitat de PHD, estabilitzar els nivells de HIF, induir de manera ràpida i reversible la regulació de l'expressió HIF i promoure la formació de dímers estables entre HIF i HIF. - . , activa HIF i indueix l'expressió gènica objectiu, promou la producció endògena d'EPO, regula l'expressió del receptor d'EPO, promou l'absorció duodenal de ferro, millora l'absorció i la utilització del ferro, afavoreix eficaçment l'eritropoesi i, per tant, millora l'anèmia.

La investigació recolza que l'activació de HIF pot ser beneficiosa

També hi ha estudis observacionals anteriors [20] que van comparar els resultats dels pacients amb CKD a zones d'altitud i zones de baixa altitud, i van avaluar els resultats d'anèmia dels pacients amb CKD en quatre categories d'altitud, inclosa la taxa d'utilització d'ESA i suplements de ferro, i la proporció de pacients que les fan servir.

Els resultats de l'estudi van trobar que, en comparació amb les zones de baixa altitud (0-1499 peus sobre el nivell del mar), la proporció de pacients que rebien ESA i teràpia amb ferro a les zones de gran altitud (elevació superior o igual a 4500 peus) va disminuir. un 13,9% i un 10,1% respectivament, i el nombre mitjà de pacients en zones d'altitud els nivells d'Hb van ser més elevats; pel que fa a la dosi del fàrmac, els pacients a gran altitud van utilitzar dosis més baixes d'ESA, mentre que no hi va haver cap diferència significativa en la dosi de ferro. Aquest resultat suggereix que, malgrat un menor ús d'ESA en pacients a gran altitud, la major Hb que aconsegueixen no es deu a l'augment de la teràpia intravenosa amb ferro.

Val la pena esmentar que els investigadors van trobar una relació monòtonament creixent entre una altitud més alta i una menor incidència de la hiporesposta de l'ESA. La incidència de la hiporesposta de l'ESA en pacients a gran altitud va ser gairebé un 50% menor que en pacients a baixes altituds (3,5% vs. 7,6%), de manera que l'índex de resistència a l'EPO (ERI) mitjà i mitjà va disminuir gradualment a mesura que augmentava l'altitud.

Els investigadors suggereixen que els resultats millorats del tractament de l'anèmia en pacients a altituds més altes i en aquells a altituds més baixes poden ser deguts als efectes beneficiosos potencials de l'activació de HIF a altituds elevades. L'activació de l'HIF augmenta de manera endògena la síntesi d'EPO mitjançant la mobilització del ferro de les piscines d'emmagatzematge, reduint així la necessitat de medicaments per a l'anèmia en els pacients de l'estudi que viuen a gran altitud.

resum

El diagnòstic i tractament estandarditzats de l'anèmia renal a la Xina sempre ha estat un problema clínic important que s'ha de resoldre amb urgència. No obstant això, l'aparició d'anèmia renal està impulsada per múltiples factors. El simple fet de complementar l'ESA i/o el ferro no pot regular i resoldre de manera integral diversos problemes. HIF-PHI, que té múltiples mecanismes, pot promoure de manera endògena la producció de concentracions fisiològiques d'EPO, induir l'eritropoesi i mantenir els nivells d'EPO [21]. Actualment, ha estat recomanat per múltiples guies/consens per al tractament de l'anèmia renal [2,21, vint-i-dos]. Creiem que l'arribada i l'ús clínic estandarditzat dels fàrmacs innovadors HIF-PHI poden aportar noves opcions i beneficis als pacients amb anèmia renal!

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes usada durant segles per tractar diverses afeccions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiososronyósalut.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, es refereix a una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.