Anàlisi exhaustiva de les diferències de sexe en la manifestació de la malaltia en la glomerulonefritis associada a ANCA
Mar 17, 2022
La vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics anti-neutròfils (ANCA) és una vasculitis de petits vasos que afecta diversos sistemes d'òrgans, inclòs elronyó.A més de les investigacions centrades enrenalEls resultats, les diferències de sexe associades a diferents troballes clíniques i histopatològiques en la glomerulonefritis (GN) ANCA no s'han investigat sistemàticament. Per tant, aquí hem volgut analitzar sistemàticament les diferències de sexe en pacients amb AAV i ANCA GN provat per biòpsia. Oferim una anàlisi completa de 53ronyóbiòpsies amb ANCA GN incloses retrospectivament entre 2015 i 2020 i van identificar diferències específiques de sexe en ANCA GN pel que fa als paràmetres de laboratori i la puntuació sistemàtica derenalhistopatologia lesions glomerulars i tubulointersticials i manifestacions extrarenals de l'AAV. No vam observar cap correlació entre el sexe i el curs clínic a curt termini de l'AAV o la gravetat de la malaltia comparant els paràmetres generals de l'AAV. Les manifestacions d'AAV en dones es van produir a una edat més gran amb més afectació articular. Pel que fa a les troballes histopatològiques, de nou, no vam observar cap diferència de sexe entre la classificació ANCA GN, sinó una correlació significativa entre les dones i diferents troballes histopatològiques amb menys inflamació tubulointersticial i vasculitis dels capil·lars peritubulars. Finalment, aquí hem identificat menys associacions entre grups de paràmetres clínics, de laboratori i troballes histopatològiques en dones en comparació amb els homes. Aquestes troballes són de gran rellevància i milloren encara més la nostra comprensió de les diferències de sexe en la patogènesi de ANCA GN. Tot i que els estudis futurs sobre diferències i conclusions específiques de sexe en aquests grups són crucials, les nostres observacions donen suport a més que les diferències de sexe són rellevants, afecten paràmetres diferents i influeixen en paràmetres clínics, de laboratori i troballes histopatològiques en AAV, especialment ANCA GN.
Paraules clau:diferències de sexe, malaltia autoimmune, vasculitis sistèmica, vasculitis associada a ANCA, ronyó, renal
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
INTRODUCCIÓ
Segons la nomenclatura de vasculitis de la Conferència de Consens de Chapel Hill revisada el 2012, la vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils (ANCA) és una vasculitis de petits vasos, que es presenta amb més freqüència com a poliangitis microscòpica (MPA) o granulomatosi amb poliangitis (GPA) ( 1, 2). Agutlesió renal(AKI) a causa de la glomerulonefritis ANCA (GN) necrotitzant i creixent és una complicació freqüent i greu de l'AAV, ja que pot provocar una crònica progressiva.malaltia de ronyó(ERC), fase finalmalaltia de ronyó(ESKD) o mort (3, 4). Diversos estudis han investigat els determinants derenalresultats en ANCA GN, inclosa la línia de basefunció renali lesions histopatològiques (5, 6). La proteïna 3 (PR3) i la mieloperoxidasa (MPO) són dos autoantígens principals en pacients amb AAV. Els gens que codifiquen aquests autoantígens s'expressen de manera anormal en neutròfils perifèrics de pacients amb AAV actiu (7). Mecànicament, els neutròfils són activats per ANCA patògens que provoquen l'alliberament de citocines inflamatòries, espècies reactives d'oxigen i enzims lítics, donant lloc a una formació excessiva de trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) (8-10). Els ANCA patògens, en particular la proteinasa 3 (PR3-ANCA) i la mieloperoxidasa (MPO-ANCA), desencadenen una resposta immune perjudicial que resulta en una GN pauci-immune necrotitzant i creixent, una manifestació comuna de lesió glomerular en AAV (11). ). A diferència de moltes altres malalties autoimmunes, l'AAV té un lleuger predomini i una major prevalença de PR3-ANCA en comparació amb MPO-ANCA en els homes (12-16). Pel que fa als resultats, els homes mostren un major risc de progressió a ESKD, especialment a la classe creixent ANCA GN (16). Tanmateix, l'evidència recent suggereix que PR3-ANCA és més freqüent que MPO-ANCA en els homes sense cap diferència de resultat pel que fa al sexe, potencialment atribuïda al gradient latitudinal conegut de l'especificitat ANCA (17, 18). A més de les investigacions centrades enrenalresultats, les diferències de sexe en associació amb diferents troballes clíniques i histopatològiques en ANCA GN no s'han investigat sistemàticament (18). Per tant, vam analitzar sistemàticament les diferències de sexe en pacients amb ANCA GN provat per biòpsia, posant èmfasi en els paràmetres de laboratori, la puntuació sistemàtica derenalhistopatologia que inclou lesions glomerulars i tubulointersticials i manifestacions extrarenals de l'AAV.
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
MÈTODES
Estudiar la poblacióUn total de 53ronyóles biòpsies amb ANCA GN al University Medical Center Göttingen es van incloure retrospectivament entre 2015 i 2020, la cohort de pacients es va descriure prèviament (19-25). Tot i que no es va requerir una aprovació formal per utilitzar dades clíniques rutinàries, el comitè d'ètica local va atorgar una opinió ètica favorable (protocol núm. 22/2/14 i 28/09/17). Es va avaluar el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versió 3 (26). Els registres mèdics es van utilitzar per obtenir dades sobre l'edat, el sexe, la durada de l'aparició de la malaltia abans de l'ingrés, el diagnòstic (MPA o GPA) i resultats de laboratori, inclosos els autoantígens ANCA serològics predominants (tots els pacients van ser positius per a MPO-ANCA o PR{{13} }ANCA). La taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) es va calcular mitjançant la CrònicaMalaltia de ronyóEquació de col·laboració en epidemiologia (CKD-EPI) (27). La puntuació de fisiologia aguda simplificada (SAPS) II es va calcular segons les directrius publicades (28). El requisit d'atenció de suport a la unitat de cures intensives (UCI) es va definir en el moment de l'ingrés; tots els pacients van requerir tractament d'atenció crítica durant més de 24 hores.Renalsla teràpia de substitució (RRT) es va realitzar de manera intermitent en tots els casos. Les indicacions per a RRT incloïen anomalies greus d'electròlits i àcid-base, sobrecàrrega de volum o encefalopatia. Les comorbiditats es van avaluar segons les històries clíniques, cap dels pacients tenia diabetis mellitus tipus 1 o informació documentada sobre antecedents familiars de diabetis mellitus.
Histopatologia renalDosrenalpatòlegs (SH i PS) avaluats de manera independentronyóbiòpsies i es van cegar a l'anàlisi de dades. CadascúronyóLa biòpsia es va tacar rutinàriament per àcid periòdic Schiff, tricrom de Masson, taca de plata, IgA, IgG i IgM per confirmar ANCA GN autoimmune, i també es va avaluar l'extensió de la fibrosi intersticial/atròfia tubular (IFTA). A més, es va puntuar cada glomèrul per la presència de necrosi, creixents i esclerosi global. A partir d'aquestes puntuacions, el subagrupament histopatològic segons Berden et al. es va realitzar en classes focals, crentiques, mixtes o escleròtiques (5). L'ANCArenalpuntuació de risc (ARRS), segons Brix et al. es va calcular en risc baix, mitjà o alt (6).Ronyóles biòpsies també es van avaluar de manera anàloga al sistema de puntuació de Banff per a la patologia d'al·lograft tal com es va descriure anteriorment (29). En resum, les lesions de la puntuació de Banff incloïen inflamació intersticial (i), tubulitis (t), arteritis (v), glomerulitis (g), fibrosi intersticial (ci), atròfia tubular (ct), hialinosi arteriolar (ah), capil·laritis peritubular (ptc). ), inflamació total (ti), inflamació en zones d'IFTA (i-IFTA) i tubulitis a zones d'IFTA (t-IFTA) (29). La puntuació histològica sistemàtica de les lesions de lesió tubular aguda (ATI) es va avaluar tal com es va descriure anteriorment (30, 31). En resum, la simplificació epitelial i la dilatació tubular, la vacuolització de cèl·lules no isomètriques, les cèl·lules cel·lulars, els glòbuls vermells (RBC) i els motlles hialins van rebre una puntuació entre 0 i 4 com a percentatge de l'àrea cortical afectada total de la biòpsia ( puntuació 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50 per cent). A més, es van quantificar els infiltrats de neutròfils, eosinòfils, cèl·lules plasmàtiques i cèl·lules mononucleades (macròfags i limfòcits T) com a fracció de l'àrea total.
Teràpia d'inducció d'intercanvi i remissió de plasmaEls glucocorticoides (GC) es van administrar com a teràpia de pols intravenós o per via oral amb un programa de reducció gradual. A l'hora deronyóbiòpsia, tots els pacients van rebre GC i després es va iniciar una teràpia d'inducció de remissió basada en la confirmació histopatològica de ANCA GN. L'intercanvi de plasma (PEX) es va administrar durant el període d'inducció a criteri dels metges tractants. El rituximab (RTX) es va administrar en quatre dosis intravenoses a 375 mg/m2 cada setmana; RTX no es va administrar dins de les 48 hores anteriors al tractament amb PEX.
La ciclofosfamida (CYC) es va administrar en tres dosis intravenoses de fins a 15 mg/kg cada dues setmanes i després cada tres setmanes, ajustades per edat ifunció renal. La teràpia combinada es va administrar en quatre dosis intravenoses a 375 mg/m2 RTX cada setmana i dues dosis intravenoses a 15 mg/kg CYC cada dues setmanes. A criteri dels metges tractants, la teràpia d'inducció de remissió depenia dels règims anteriors i dels factors individuals del pacient. La RTX es va preferir en pacients més joves, sent la toxicitat el motiu principal d'aquesta elecció (32). La profilaxi per prevenir la infecció per Pneumocystis jiroveci es va donar segons la pràctica local.
Mètodes estadísticsLes variables es van provar per a la distribució normal mitjançant la prova de Shapiro Wilk. Les comparacions estadístiques no es van potenciar formalment ni es van especificar prèviament. Les variables contínues no distribuïdes normalment es mostren com la mitjana i el rang interquartil (IQR), les variables categòriques es presenten com a freqüència i percentatge. Per a les comparacions de grups, es va utilitzar la prova U de Mann-Whitney per determinar diferències en les mitjanes. Es van realitzar comparacions no paramètriques entre grups amb la prova de Chi quadrat de Pearson. La correlació de Spearman es va realitzar per avaluar la correlació entre paràmetres clínics, de laboratori i histopatològics, i es mostren mapes de calor que reflecteixen els valors mitjans de la r de Spearman, els asteriscs indiquen correlacions significatives. Les anàlisis de dades es van realitzar amb GraphPad Prism (versió 8.4.3 per a macOS, GraphPad Software, San Diego, Califòrnia, EUA). Es van realitzar diverses anàlisis de regressió mitjançant IBM SPSS Statistics (versió 27 per a macOS, IBM Corporation, Armonk, Nova York, EUA). Vam retenir les covariables significativament associades amb les mesures dels components del complement en un model de regressió multivariable, limitant les covariables del model per evitar l'excés de puny del model. Un valor de probabilitat (p) de<0.05 was="" considered="" statistically="">
RESULTATSDescripció de les característiques demogràfiques i clíniquesUn total de 53renales van incloure biòpsies amb ANCA GN. Les característiques inicials de la cohort es mostren a la taula 1. En aquesta cohort, 23/53 (43,4 per cent ) eren dones, l'edat mitjana (IQR) en el moment del diagnòstic era de 65 (54,5-74,5) anys i tots els pacients eren caucàsics. La mitjana d'inici de la malaltia (IQR) abans de l'ingrés va ser de 18 (7-46) dies ironyóla biòpsia es va realitzar dins dels 6 ({1}},5) dies després de l'ingrés per confirmarrenalimplicació de l'AAV. Segons les característiques clíniques, 26/53 (49,1%) pacients van ser diagnosticats com a MPA i la resta com a GPA. Un nombre total de 8/53 (15,1 per cent) pacients tenien antecedents de vasculitis. La mediana (IQR) BVAS va ser de 18 (15-20,5). La mediana (IQR) SAPS II a l'ingrés va ser de 24 (19-32) i 24/53 (45,3 per cent) dels pacients van requerir atenció de suport a la UCI. Hi va haver 44/53 pacients (83 per cent) amb alguna manifestació extrarenal d'AAV (31 amb pulmó, 9 amb sinus, 12 amb articulació, 4 amb orella, 3 amb ull, 6 amb nervi perifèric i 9 amb afectació de la pell) i 7/53 (13,2 per cent) tenien una hemorràgia alveolar. D'acord amb les troballes de laboratori, 26/53 (49,1 per cent ) van ser positius per a MPO-ANCA i 27/53 (50,1 per cent) positius per PR3-ANCA. La pitjor mediana (IQR) d'eGFR a l'inici de la malaltia va ser de 19 (9,7-50,2) ml/min/1,73 m2, i 16/53 (30,2 per cent) va requerir RRT dins dels 30 dies posteriors a l'ingrés. El subagrupament histopatològic va revelar 17/53 (43,3 per cent ) creixent, 25/53 (49,1 per cent) focal, 3/53 (5,7 per cent) escleròtic i 7/53 (13,2 per cent) classe mixta ANCA GN (5). L'ARRS va ser alt en 8/53 (15,1 per cent), intermedi en 23/53 (43,4 per cent) i classe de baix risc ANCA GN en 22/53 (41,5 per cent) dels casos (Figura 1) (6).
Diferències de sexe entre les característiques clíniques i els paràmetres de laboratori en la manifestació de la malaltia en AAVPrimer es van analitzar les diferències de sexe entre les característiques clíniques i els paràmetres de laboratori en AAV. No es va observar cap correlació entre el sexe i el subtipus ANCA, curs clínic de VAA a curt termini (inici de la malaltia, ingrés o temps deronyóbiòpsia), o gravetat (SAPS II, necessitat d'atenció de suport a la UCI o RRT dins dels 30 dies posteriors a l'ingrés). Curiosament, les dones eren significativament més grans en el moment de la biòpsia malgrat l'aparició de la malaltia abans de l'ingrés es distribuïa per igual (taula 2 i figura 2A), cosa que implica que la manifestació de l'AAV a les dones es va produir a una edat més gran. Tot i que l'activitat de la malaltia sistèmica avaluada per BVAS no va variar, les dones tenien una implicació significativament més gran dels nervis articulars i perifèrics entre les manifestacions extrarenals de l'AAV (taula 2 i figura 2A). Les anàlisis de regressió múltiple van confirmar que els paràmetres identificats edat i implicació articular es van atribuir de manera independent a les dones (taula 3). En canvi, no vam observar cap associació específica del sexe entre els paràmetres de laboratori sistèmics i urinaris, inclosos els autoanticossos ANCA predominants (taula 2 i figura 2B). En resum, no vam observar cap diferència de sexe entre els paràmetres generals de l'AAV, però les manifestacions d'AAV en dones es van produir a una edat més gran amb més afectació de les articulacions.
Diferències de sexe entre les troballes histopatològiques a l'inici de la malaltia i l'elecció de la teràpia d'inducció de remissió a ANCA GNA continuació, es van analitzar les diferències de sexe entre les troballes histopatològiques en ANCA GN pauci-immune (figura 3A). El nombre de glomèruls normals, necrosi glomerular, creixents o esclerosi no va variar pel que fa al sexe, també reflectit per la puntuació ANCA GN (taula 4 i figura 3B) (5, 6). Curiosament, les dones tenien una inflamació intersticial significativament menor (i) i capil·laritis peritubular (ptc) entre les lesions tubulointersticials segons el sistema de puntuació de Banff (figura 3C) (29). En canvi, no vam observar una associació entre sexe i lesions ATI o infiltrats inflamatoris (taula 4 i figura 3C) (30, 31). A més, l'elecció del PEX i la teràpia d'inducció de remissió no va variar pel que fa al sexe (taula 5). En resum, no vam observar diferències de sexe entre les puntuacions generals d'ANCA GN ni l'elecció de la teràpia d'inducció de remissió. Curiosament, hi va haver una correlació significativa amb diferents troballes histopatològiques que inclouen menys inflamació intersticial i manifestació de vasculitis als capil·lars peritubulars de les dones.
Anàlisi de clústers específics de sexe per a l'associació entre paràmetres clínics, de laboratori i troballes histopatològiques en la manifestació de la malaltia a ANCA GNFinalment, vam voler identificar associacions específiques de sexe entre paràmetres clínics, de laboratori i histopatològics en ANCA GN mitjançant una anàlisi separada de dones i homes. En general, vam identificar una associació significativa entre els paràmetres 208/3844 (5,4 per cent) inclosos en les dones (figura 4) en comparació amb els paràmetres 302/3844 (7,9 per cent) en els homes (figura 5). La disminució de l'associació en les dones es va atribuir a una menor correlació entre els grups de paràmetres clínics, de laboratori, lesions glomerulars i la puntuació ANCA GN en comparació amb la resta de paràmetres inclosos (taula 6). En particular, hi va haver una associació menys robusta del clúster entre els paràmetres serològics i clínics i la puntuació de les lesions glomerulars a ANCA GN (figures 4, 5). A més, hi va haver una baixa correlació entre el grup de puntuacions glomerulars i lesions tubulointersticials a ANCA GN (figures 4, 5). Així, vam identificar una associació menor específica per a dones entre grups de paràmetres clínics i serològics i troballes histopatològiques en ANCA GN.
DISCUSSIÓAquí oferim una anàlisi exhaustiva i identifiquem diferències de sexe específiques en ANCA GN pel que fa als paràmetres serològics, la puntuació sistemàtica derenalhistopatologia que inclou lesions glomerulars i tubulointersticials i manifestacions extrarenals de l'AAV. En comparar els paràmetres generals de l'AAV, no vam observar cap correlació entre el sexe i el curs clínic o la gravetat de l'AAV a curt termini. A la nostra cohort, les manifestacions d'AAV en dones es van produir a una edat més gran, tal com es va informar anteriorment (33, 34). A més, vam observar més afectació de les articulacions i els nervis perifèrics a les dones. Pel que fa a les troballes histopatològiques, de nou, no vam observar diferències de sexe entre la puntuació general ANCA GN, sinó una correlació significativa amb diferents troballes histopatològiques, incloent-hi menys inflamació tubulointersticial a les dones.
Segons observacions anteriors, els pacients masculins amb ANCA GN tenien un risc significativament més gran de progressió a ESKD que les dones en una cohort noruega de pacients amb ANCA GN (16). La diferència de sexe més crucial s'ha informat a la classe ANCA GN creixent, que representa lesions glomerulars actives i dóna suport al concepte que les diferències de resultat observades són causades per diferències inflamatòries específiques del sexe i respostes a la teràpia immunosupressora. En canvi, no s'ha observat cap diferència significativa específica del sexe en els resultats d'ANCA GN quan es combina l'ESKD i la mort com a resultat compost en pacients irlandesos i britànics amb ANCA GN (18). Aquestes observacions es podrien atribuir potencialment al gradient latitudinal conegut de l'especificitat ANCA (17, 18). La nostra observació de diferències específiques de sexe en la inflamació tubulointersticial és rellevant, ja que la inflamació tubulointersticial s'ha associat prèviament amb lesions glomerulars actives (35). A més, la inflamació intersticial és més pronunciada en MPO-ANCA que en PR3- ANCA GN, donant suport encara més a la hipòtesi que les lesions intersticials difereixen entre els subtipus ANCA GN (20, 35). En l'estudi actual, no vam observar diferències específiques de sexe pel que fa al subtipus ANCA. Tot i així, es va observar menys inflamació intersticial a les dones, cosa que recolza encara més que el sexe pot afectar les manifestacions i els resultats de l'AAV. Tot i que només hi ha dades limitades disponibles, anteriorment s'ha demostrat que diferents lesions inflamatòries afecten a llarg terminirenalresultats en ANCA GN (36).
CISTANCHE MILLORARÀ EL DOLOR RENAL/RENAL
A més, vam observar menys manifestacions de vasculitis als capil·lars peritubulars en dones amb ANCA GN. La prevalença de manifestacions de vasculitis intersticial s'ha descrit en un subconjunt considerable de pacients amb ANCA GN que oscil·la entre el 10 i el 35 per cent (35, 37-41). En general, el subagrupament histopatològic d'ANCA GN en quatre classes (focal, crentic, mixt i escleròtic) tal com defineixen Berden et al. el 2010 es va proposar predir a llarg terminirenaltaxes de supervivència (5). Tanmateix, a diferència de la classificació de Berden, Brix et al. l'any 2018 va suggerir la puntuació de risc renal (ARRS) de l'ANCA mitjançant la incorporació de la taxa de filtració glomerular (TFG) basal a les troballes histopatològiques (percentatge de glomèruls normals, atròfia tubular/fibrosi intersticial) per predir l'ESKD en pacients amb AAV (6). Recentment, s'ha demostrat que la vasculitis intersticial millora la predicció de resultats a llarg termini en ANCA GN en ambdós sistemes de puntuació (42). Aquestes observacions subratllen el paper patogènic de la vasculitis intersticial en ANCA GN, i les nostres troballes de manifestacions de vasculitis més menors als capil·lars peritubulars de les dones milloren encara més la nostra comprensió de les diferències de sexe en AAV.
Finalment, vam identificar una associació menys pronunciada entre grups de paràmetres clínics i de laboratori i troballes histopatològiques en ANCA GN en dones. Hi va haver una associació menys robusta del grup de serològics amb paràmetres clínics i la puntuació de lesions glomerulars en ANCA GN a la nostra cohort. A més, hi va haver una baixa correlació entre el grup de puntuacions glomerulars i lesions tubulointersticials en ANCA GN. Tot i que els estudis futurs sobre diferències de sexe específiques en aquests grups són crucials, aquestes observacions donen suport encara més que les diferències de sexe afecten paràmetres diferents. A més, suggereixen una interacció entre paràmetres clínics, de laboratori i troballes histopatològiques en AAV, especialment en ANCA GN.Les principals limitacions del nostre estudi són el seu disseny retrospectiu, el petit nombre de pacients i la manca de dades de seguiment a llarg termini sobrerenalresultats. A més, aquí hem volgut obtenir dades específiques del sexe agrupant dades associatives pel que fa a paràmetres clínics, de laboratori i troballes histopatològiques a ANCA GN, que requereixen una investigació addicional pel que fa a paràmetres específics. No obstant això, aquí proporcionem una anàlisi exhaustiva i identifiquem diferències de sexe específiques en ANCA GN pel que fa als paràmetres de laboratori, la puntuació sistemàtica derenalhistopatologia que inclou lesions glomerulars i tubulointersticials i manifestacions extrarenals de l'AAV.
