Conversa encreuada ronyó-pulmó durant l'ARDS: DAMPs mitocondrials uneix-te a la conversa
Mar 27, 2022
La síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA) es caracteritza per hipoxèmia i infiltrats radiogràfics bilaterals pulmonars en resposta a un insult local o sistèmic. La infecció és la causa més freqüent de SDRA, inclosa la infecció viral amb SARSCoV2. La pandèmia COVID19 en curs ha posat de manifest la letalitat i la morbiditat de l'ARDS. Tot i que alguns pacients amb SDRA moren per hipoxèmia refractària i oxigenació inadequada, un percentatge més gran mor per insuficiència multiorgànica progressiva (1). La conversa creuada perjudicial entre òrgans contribueix a la insuficiència multiorgànica en pacients amb SDRA, tot i que els mecanismes pels quals això es produeix encara no s'entenen del tot.
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
Lesió renalés freqüent en pacients amb SDRA i s'associa a un augment de la mortalitat (2). El pilar de la teràpia per al SDRA és l'atenció de suport amb ventilació mecànica. Malauradament, la ventilació mecànica pot causar danys renals i els pacients que necessiten ventilació mecànica amblesió renal (AKI) tenen una mortalitat més alta en comparació amb els que nolesió renal(3). Tot i que sovint es pensa que l'AKI és una seqüela de la lesió pulmonar durant l'ARDS, la conversa entre aquests òrgans és bidireccional i la lesió pulmonar es pot desenvolupar com una complicació de l'AKI. L'edema pulmonar per sobrecàrrega de volum és la complicació pulmonar més reconeixiblerenaldisfunció, però en els darrers anys ha quedat clar que hi ha altres mecanismes que contribueixen a la lesió pulmonar després de l'IRA (4). Estudis anteriors han utilitzat enfocaments imparcials, com ara el perfil transcriptòmic del teixit pulmonar, per explorar els mecanismes de lesió pulmonar induïda per AKI (4); tanmateix, la nostra comprensió de com es desenvolupa la lesió pulmonar després d'AKI segueix sent incompleta.
Paraules clau:lesió renal; trasplantament de ronyó; ronyó; renal; disfunció renal
CISTANCHE MILLORARÀ LA DIÀLISI RENAL/RENAL
En aquest número de la revista, Hepokoski et al. (5) basar-se en aquesta literatura i examinar els mecanismes de lesió pulmonar després d'AKI utilitzant metabolòmica no dirigida en un model derenallesió per isquèmia-reperfusió (I/R). Van realitzar un perfil metabolòmic del pulmó,ronyó, i plasma després de la inducció de lesions pulmonars per AKI isquèmic i va trobar un augment dels metabòlits relacionats amb l'oxidació d'àcids grassos (FAO) tant en òrgans com en plasma. Aquestes troballes suggereixen que la funció mitocondrial està deteriorada al pulmó i al plasma posteriorrenalI/R. Aquestes alteracions metabòliques s'acompanyen de l'acumulació de patrons moleculars associats al dany mitocondrial (mtDAMPs) incloent l'ADN mitocondrial (mtDNA) i el factor de transcripció mitocondrial A (TFAM) al plasma i al rentat broncoalveolar. Curiosament, quan els mtDAMP aïllats d'isquèmicsronyonses van administrar a ratolins no ferits, es van observar augments similars dels metabòlits de la FAO al pulmó. Aquestes dades identifiquen un mecanisme potencialment nou pel qual la lesió isquèmica primària de laronyócondueix a l'alliberament de DAMP mitocondrials, que al seu torn, contribueixen al desenvolupament de lesions pulmonars.
Els mecanismes deronyó-Les converses pulmonars durant l'IRA s'han investigat prèviament mitjançant models preclínics. Tenint en compte que I/R i altres formes delesió renalestan associats a la inflamació local i sistèmica, diversos grups han estudiat com les citocines proinflamatòries circulants poden provocar lesions pulmonars. Els nivells plasmàtics d'interleucina-6 (IL-6) augmenten en pacients amb IRA i SDRA i en diversos models preclínics d'IRA. Klein et al. (6) van demostrar que els ratolins knockout IL-6- estaven protegits de lesions pulmonars després d'AKI a causa d'isquèmia o nefrectomia bilateral. Altres grups han demostrat que les quimiocines de neutròfils com KC/IL-8 augmenten en models murins d'IRA isquèmica i pacients amb AKI (4). Un altre mecanisme pel qual la lesió a un òrgan pot provocar una lesió remota d'un altre és per l'alliberament de molècules conegudes com a patrons moleculars associats a danys (DAMP). Molt sovint aquestes molècules són proteïnes intracel·lulars que provoquen una resposta inflamatòria quan s'alliberen a l'espai extracel·lular després d'un dany en els teixits. Se sap que les proteïnes mitocondrials extracel·lulars i els àcids nucleics (és a dir, mtDAMPs) tenen un paper en la patogènesi de l'IRA a partir de la sèpsia (7). Hepokoski i els seus col·legues són els primers a demostrar que els mtDAMP dels feritsronyós'alliberen a la circulació i contribueixen al desenvolupament de lesions pulmonars.
CISTANCHE MILLORARÀ LA INFECCIÓ RENAL/RENAL
La disfunció metabòlica, inclosa la alteració de la FAO, s'ha demostrat en pacients amb SDRA (8). No obstant això, no està clar si els trastorns metabòlics observats per Hepokoski i els seus col·legues són la causa proxima de la lesió pulmonar dels mtDAMPs o una conseqüència d'aquesta lesió. La distinció és important perquè pot informar quines estratègies tenen més probabilitats de prevenirronyó- lesió pulmonar induïda. Cui i els seus col·legues (9) van descobrir recentment que els ratolins exposats a l'endotoxina intratraqueal havien deteriorat la FAO a les cèl·lules epitelials alveolars i que el tractament amb una teràpia que regulava la FAO (és a dir, fenofibrat) era protector. El seu treball suggereix que certs trastorns metabòlics poden ser la causa proxima de la lesió pulmonar i que el tractament amb fàrmacs que restauren la FAO pot ser una estratègia viable per prevenir lesions pulmonars en el context de l'IRA. Com a estratègia alternativa, Hepokoski et al. suggereix dirigir directament l'ADNmt utilitzant DNAsa per interrompre la comunicació nociva entre elsronyói pulmó. En aquest punt, no està clar si dirigir-se a la comunicació perillosa o als trastorns metabòlics serà una estratègia més eficaç per prevenir lesions pulmonars a causa de l'IRA.
L'estudi de Hepokoski et al. té algunes limitacions que val la pena destacar. Tot i que el model I/R és directament rellevant perlesió renalobservat després d'una aturada cardíaca otrasplantament de ronyó, els autors reconeixen que el cessament total derenalEl company de sang no es troba amb freqüència a la unitat de cures intensives (UCI). No obstant això, la isquèmia deronyóLa hipoperfusió durant el xoc és una de les causes més freqüents d'IRA en pacients de la UCI. També és difícil saber si els mtDAMP tenen un paper en el desenvolupament de lesions pulmonars en pacients amb AKI, ja que totes les dades fins ara són d'un model muri. Juntament amb els efectes inflamatoris de l'I/R, els ratolins estudiats també probablement s'havien deterioratrenalfunció, que pot haver contribuït als canvis metabòlics observats al pulmó. El metabolisme de cèl·lules i òrgans són processos dinàmics i els autors van investigar aquests canvis en un únic moment inicial. Finalment, hi ha algunes evidències que s'observen alteracions metabòliques després d'I/R d'altres llits de teixit, cosa que suggereix que aquest fenomen pot no ser específic de la lesió pulmonar induïda per AKI (10). Esperem que els estudis futurs ajudin a respondre aquestes preguntes. No obstant això, felicitem els autors per contribuir a la nostra comprensió de la conversa creuada perjudicial entre el ronyó i el pulmó durant la malaltia crítica i creiem que aquestes troballes representen un pas important cap a la teràpia dirigida per a l'ARDS.
