Els polifenols podrien ser realment una bona estratègia radioprotectora?

Per a més detalls, contacteutina.xiang@wecistanchecom

Resum: Actualment, la radioteràpia és una de les estratègies més efectives per tractar el càncer. Tanmateix, la toxicitat perjudicial contra les cèl·lules normals indica la necessitat de protegir-les selectivament. Es reforcen les espècies reactives d'oxigen i nitrogenRadiació ionitzantS'hauria d'investigar adequadament la citotoxicitat i els compostos capaços d'eliminar aquestes espècies o millorar els enzims antioxidants (per exemple, la superòxid dismutasa, la catalasa i la glutatió peroxidasa). Compostos antioxidants derivats de plantes, com arafenolsipolifenols, podria representar una alternativa valuosa als compostos sintètics per ser utilitzats com a agents radioprotectors. De fet, la seva eficàcia antioxidant/prooxidant depenent de la dosi podria proporcionar un alt grau de protecció als teixits normals, amb poca o cap protecció a les cèl·lules tumorals. La present revisió proporciona una actualització del coneixement científic actual dels polifenols en formes pures o enextractes vegetalsamb bones proves sobre la seva possible acció radiomoduladora. De fet, amb poques excepcions, fins ara, les dades fragmentàries disponibles provenen majoritàriament d'estudis in vitro, que no troben comoditat en estudis preclínics i/o clínics. Per contra, quan es reporten estudis preclínics, especialment pel que fa a la bioactivitat d'un extracte vegetal, no es té en compte la seva composició química, evitant qualsevol estandardització i comprometent la reproductibilitat de les dades.

Paraules clau: Radiació ionitzant; radioprotecció; polifenols; flavonoides; extractes vegetals

Feu clic per obtenir més informació sobre els productes de flavonoides

1. Introducció

La vida a la Terra ha evolucionat en presència d'una exposició contínua aradiació ionitzant (IR), el mode d'acció del qual a nivell biomolecular és únic entre tots els agents mutàgens i cancerígens coneguts [l]. Això es deu al patró peculiar de deposició d'energia que acompanya l'absorció d'IR a escala micro i nanomètrica [2], que és inherentment no homogènia, donant lloc a esdeveniments d'ionització aïllats o molt agrupats. Com a conseqüència, poden generar una gran quantitat de lesions d'ADN de severitat variable, que van des de danys a les bases i enllaços moleculars fins a les ruptures de cadena simple i doble més perjudicials (SSB i DSB, respectivament)[3]. De fet, l'ADN cel·lular sempre s'ha considerat com l'objectiu d'elecció de l'acció biològica IR perquè està present en una única còpia, per tant, qualsevol dany no reparat o mal reparat pot tenir conseqüències rellevants, afectant la integritat i l'estabilitat del genoma en la descendència cel·lular exposada. De fet, a causa de la naturalesa omnipresent de l'exposició IR, els sistemes cel·lulars han desenvolupat vies moleculars de reparació de l'ADN ben orquestades, altament especialitzades i diferenciades per fer front a les diverses classes o lesions induïdes per IR, la maquinària es coneix col·lectivament com a resposta al dany de l'ADN (DDR). )[3]La capacitat de reparació depèn de la gran quantitat de dany a l'ADN induït inicialment, que és una funció de la dosi de radiació absorbida, però també de la qualitat de la radiació, és a dir, de la densitat d'ionització al llarg de les pistes de radiació.

Òbviament, la radiació de fons natural no és l'única font d'exposició humana a IR[4]. Més o menys al mateix temps que es va fer llum sobre les lleis que regeixen el procés de desintegracions radioactives naturals, es va fer evident que IR es podia generar artificialment. L'impacte que el descobriment dels raigs X per Wilhelm Conrad Roentgen l'any 1895 ha tingut en molts aspectes de la salut humana encara ressona avui dia, ja que la IR s'utilitza àmpliament tant en el diagnòstic com en el tractament de malalties [5]. Pel que fa a l'ús terapèutic de l'IR, la mateixa acció perjudicial per l'ADN de la IR que la classifica com a perill per a la salut humana s'aprofita per la seva capacitat d'eradicar cèl·lules canceroses mitjançant la radioteràpia. Se sap molt sobre la manera com la IR produeix els seus efectes biològics gràcies a una àmplia investigació radiobiològica que ha revelat mecanismes bàsics. Per a això, és útil classificar l'IR en indirecte i directe, en funció de la manera com s'allibera l'energia en la matèria (biològica). Els fotons, com ara els raigs X i els raigs, i els neutrons actuen indirectament, requerint una acció en dos passos abans de causar qualsevol dany potencialment biològic rellevant. De fet, els fotons interaccionen amb els electrons que contenen la capa de l'àtom, generant així electrons secundaris de moviment ràpid, que al seu torn causen una ionització addicional, amb l'emissió d'electrons més lents; els neutrons interaccionen amb els nuclis del material travessat, donant lloc a partícules carregades com ara protons i nuclis més pesats [5]. Les partícules carregades, en canvi, perden energia directament a través de les interaccions de Coulomb, produint les pistes ionitzants esmentades anteriorment juntament amb la seva profunditat de penetració [5]. Els efectes biològics relacionats amb l'IR, ja siguin causats per radiacions directes o indirectes, també es classifiquen en directes i indirectes. En el primer cas, l'alteració química de les biomolècules es forma durant l'etapa fisicoquímica que precedeix temporalment l'etapa biològica real. En canvi, són indirectes quan són el resultat de productes de radiació, com els radicals lliures generats per la radiòlisi de l'aigua. El dany a l'ADN generat indirectament és l'única forma de dany la quantitat del qual pot ser modulada per agents concomitants, com els compostos antioxidants. De fet, quan la radiació ionitzant travessa l'aigua, condueix a una sèrie d'estats iònics i excitats que es descomposen o recombinen encara més per donar electrons hidratats (e-ag) i espècies reactives, incloent el radical hidrogen (H"), el radical hidroxil (OH). "), peròxid d'hidrogen (H2O2), oxigen (O2), hidrogen (H2) i radical hidroperoxil (HO2") (Figura 1) [6].

Els DSB d'ADN es consideren universalment com la lesió induïda per IR més perjudicial [7]. DDR pot conduir a l'activació del punt de control del cicle cel·lular, per tant, retard/aturada del cicle cel·lular, en l'intent d'augmentar el temps de reparació. Independentment del mecanisme que utilitzi la cèl·lula, els DSB no reparats/mal reparats poden conduir a la mort cel·lular a través de diverses vies (per exemple, fracàs mitòtic, apoptosi), que solen sorgir a la primera mitosi després de la irradiació o després d'uns quants cicles cel·lulars de l'exposició. Aquest és l'objectiu de la radioteràpia curativa. Tanmateix, una fallada en la restauració incorrecta del DBS pot provocar reordenacions del material genètic (per exemple, aberracions cromosòmiques, micronuclis), que, si es transmeten mitjançant la divisió cel·lular, poden causar efectes tardans, que condueixen a una inestabilitat genòmica generalitzada i, per tant, a un augment. en el risc de transformació maligna [8].

La radioteràpia convencional mitjançant raigs de fotons o electrons d'alta energia és un pilar del tractament modern del càncer, amb un 50% estimat dels pacients amb càncer que la reben sols o en combinació amb altres modalitats a tot el món [9]. Tot i que s'han aconseguit diverses millores en la precisió del lliurament de la dosi, la mitigació de la toxicitat dels teixits normals no cancerosos segueix sent d'una importància crucial a causa del risc de càncer secundari esmentat anteriorment que afecta els teixits i/o òrgans normals i/o òrgans en risc inevitablement exposats. Com que els fotons es caracteritzen principalment pel mode d'acció indirecte, la quantitat de danys que produeixen durant l'etapa física es pot modular durant l'etapa química abans de la fixació del dany i abans de l'inici de la DDR impulsada biològicament. Per tant, es poden utilitzar modificadors/protectors per beneficiar selectivament els teixits normals, proporcionant una toxicitat mínima addicional [10]. En aquest context, s'han descrit diversos compostos, però només l'amifostina, el derivat S-fosfo del 2-[({3-aminopropil)aminolethanethiol, està aprovat com a protector clínic de la radiació [11]. Altres compostos que contenen tiol, més enllà dels nitròxids amb activitat semblant a la superòxid dismutasa (SOD), anàlegs hormonals, antibiòtics i fitoquímics, s'han investigat com a radioprotectors, mentre que els immunomoduladors, els probiòtics i les estatines s'exploren com a agents mitigadors [12]. Els compostos naturals especialitzats estan jugant un paper clau en la investigació preclínica i clínica, gràcies a la seva eficàcia antioxidant i antiinflamatòria que els identifica com a agents prometedors en el camp de la radioprotecció i la radiomitigació.

2. Radioprotecció: un enfocament valuós per contrarestar l'exposició a la radiació

Tot i que la radioteràpia és una de les estratègies més efectives per tractar el càncer, la resposta del teixit normal és el factor limitant de la dosi total que es pot administrar amb seguretat per aconseguir un control local del tumor, reduint per tant les possibilitats de curació, mentre que les toxicitats agudes i cròniques poden condueix a una mala qualitat de vida del pacient en general. Per tant, es reivindica activament una necessitat urgent de protegir les cèl·lules normals. En aquest context, les millores tecnològiques en el lliurament i la precisió d'IR estan en curs, mentre que els agents radiomodulants es consideren una alternativa valuosa per disminuir la toxicitat als teixits normals. No es tracta d'un tema emergent tant que el programa d'investigació IR de l'Institut Nacional del Càncer va classificar, segons el calendari de l'administració, els agents amb propietats protectores IR en tres categories: (a) protecció, (b) mitigació i (c) terapèutica. agents [13]. De manera anàloga, la Comissió Europea ha prestat i continua prestant molta atenció a la protecció radiològica, abordant, en general, nous resultats de recerca amb possibles implicacions polítiques i/o normatives [14].

Els radioprotectors i els mitigadors de ràdio són agents moduladors valuosos. El seu lliurament precedeix o es produeix simultàniament amb l'administració de radiació i és ràpid per reduir o millorar la toxicitat dels teixits normals. Aquest últim podria aprofitar els compostos terapèutics, quan s'estableix un efecte advers, actuant després de la irradiació com a pal·liació o suport [15].

Tots aquests compostos han de compartir algunes característiques funcionals com ara la capacitat d'interrompre o frenar la sobreproducció d'espècies reactives, que poden perpetuar indefinidament la lesió IR afectant diferents activitats cel·lulars i vies de senyalització. De fet, les espècies reactives d'oxigen i nitrogen reforcen la citotoxicitat IR. Contrarestar l'aparició de condicions d'estrès oxidatiu prevé la interrupció estructural i funcional dels àcids nucleics, proteïnes i lípids, i una sèrie de processos (per exemple, la despolarització mitocondrial), que condueixen de manera irreversible a la mort cel·lular [16]. La inestabilitat genòmica induïda per IR és l'objectiu principal a abastar, ja que les mutacions, l'amplificació de gens i altres reordenaments citogenètics també podrien ser després de l'insult inicial [17]. Les cèl·lules responen de manera adaptativa a IR activant la defensa antioxidant Nrf2-ARE |18[ que està constituïda per compostos enzimàtics i no enzimàtics i pot beneficiar els radioprotectors amb l'objectiu d'evadir els radicals lliures, eliminar les substàncies tòxiques induïdes per IR. i, en general, intensificar els processos de reparació i recuperació [19]. Per tant, s'han d'investigar adequadament els compostos capaços d'eliminar aquestes espècies o millorar els enzims antioxidants (per exemple, la superòxid dismutasa, la catalasa i la glutatió peroxidasa). En aquest context, els tiols, gràcies a la seva capacitat per eliminar el radical hidroxil, protegeixen l'ADN, que proporciona, sobretot en condicions hipòxiques, radicals d'ADN nocius, probablement responsables de la letalitat de la radiació [10]. A més, s'observa que els tiols eviten l'oxidació dels fosfolípids de membrana i modulen la recuperació cel·lular i les respostes a l'estrès. La cisteïna i la cisteamina són sulfhidril amines, i altres anàlegs/derivats d'aminotiol semblaven ser radioprotectors, però els seus efectes secundaris desaconsellaven l'ús clínic, amb l'excepció de l'aminotiol amifostina (WR-2721)[10]. Entre les espècies profundament estudiades, els nitròxids també són de gran interès gràcies a la seva capacitat de cicle redox d'un sol electró. En particular, com a antioxidant intracel·lular pleiotròpic, es va observar que el tempol reduïa la incidència de segones malalties malignes induïdes per radiació [20]. De fet, també es va demostrar que el tempol(4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-oxil) actua com a mimètic SOD, mentre que les propietats radioprotectores de les isoformes SOD ( Cu, Zn SOD, Mn-SOD i extracel·lular SOD) es destaquen com a agents útils per la seva eficàcia d'eliminació d'O,-· al citosol, mitocondri i espai extracel·lular, respectivament, i la seva dismutació catalitzada a H2O2 i O. Altres categories d'un agent radioprotector són les citocines i els factors de creixement, incloent IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE i eritropoietina, i inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (figura 2). Es va observar que aquests últims compostos, prescrits habitualment per al tractament de la hipertensió, milloren els efectes secundaris de la radiació al ronyó, el pulmó i el cervell i interfereixen amb la via del TGF, que podria contribuir a la fibrosi induïda per la radiació [10]. Entre aquests agents, la palifermina, una forma truncada N-terminal recombinant del factor de creixement dels queratinòcits, es va aprovar per primera vegada per al tractament de la mucositis oral induïda per quimioteràpia i radioteràpia [21]. També es van investigar els inhibidors de PUMA (modulador de l'apoptosi regulat per p53) i l'apoptosi induïda per radiació. Els inhibidors de PUMA (PUMAi) estan dissenyats per inhibir l'apoptosi depenent de PUMA i induïda per la radiació i per evitar o alleujar el dany intestinal i l'apoptosi induïda per citocines inflamatòries, ROS (espècies reactives d'oxigen) o teràpia contra el càncer [22].

Els antioxidants naturals també troben un interès creixent. Es suggereix que les vitamines (A, C i E), L-selenometionina, N-acetilcisteïna, glutatió i coenzim Q-10 són eficaços contra la lesió per radiació [23], mentre que diversos fitoquímics dietètics semblaven actuar com a radioprotectors per cèl·lules normals i radiosensibilitzadors per a cèl·lules tumorals en un escenari fascinant. La melatonina, que és secretada per la glàndula pineal del cervell, dels limfòcits, la retina i el sistema gastrointestinal, és un dels compostos naturals més estudiats. Elimina directament les espècies de ROS, inhibeix els enzims que formen ROS i activa els enzims de reparació de l'ADN [24].

La manca de toxicitat nociva, juntament amb les seves apreciables activitats antioxidants i immunoestimulants, fan que els metabòlits especialitzats de les plantes siguin un reservori interminable de compostos radioprotectors.Polifenols, a través de la seva capacitat antioxidant intrínseca, són capaços de reduir la inflamació, protegint tant els sistemes immunològic com hematopoètic i preservant l'ADN. En particular,flavonoides, com la rutina i la baicaleïna, la genisteïna isoflavonoide i l'estilben resveratrol, representen compostos estrictament relacionats amb el punt de vista biosintètic i són candidats radioprotectors prometedors. La poca biodisponibilitat d'aquestes substàncies fomenta noves formes d'administració i investigacions fitoquímiques per al descobriment de nous compostos a partir d'extractes de plantes esperançadors. A continuació es proporciona una actualització de les molècules naturals radioprotectores i un examen dels extractes vegetals enriquits en aquests constituents.

3. Fenols i polifenols: són una valuosa estratègia radioprotectora?

El fracàs dels compostos sintètics com a radioprotectors efectius va permetre als investigadors centrar-se en les substàncies naturals i la seva eficàcia radioprotectora, i diversos botànics, que podrien ser menys costosos que els sintètics, s'han examinat per la seva activitat radioprotectora [25].

L'eliminació de radicals lliures, l'antiinflamació, la facilitació de l'activitat reparadora, la regeneració de les cèl·lules hematopoètiques, són els principals mecanismes atribuïbles als radioprotectors naturals (Figura 2). En particular, com que la major part del dany per IR en l'àmbit de la radioteràpia convencional sorgeix de la interacció de radicals lliures induïts per IR amb biomolècules, substàncies naturals, com la curcumina, àcids clorogènics i diferents flavonoides, podent destruir els radicals lliures o prevenir-ne. formació, podria servir com a radioprotectors [26]. Així, l'ús de radioprotectors per protegir el teixit normal i de radiosensibilitzador per augmentar la resposta del teixit cancerós semblava ser maximitzat de manera innovadora en un enfocament nutracèutic lliure de toxicitat basat en polifenols. Aquests compostos naturals resumeixen el concepte d'un protector ideal, ja que, a partir de la seva eficàcia antioxidant/prooxidant depenent de la dosi, podria proporcionar un alt grau de protecció als teixits normals, amb poca o cap protecció a les cèl·lules tumorals. A més, els polifenols derivats de les plantes han guanyat molta atenció en la recerca de llarga data de fàrmacs radiosensibilitzants intrínsecament poc tòxics. L'atractiu potencial de doble tall dels polifenols purs o dels extractes enriquits amb polifenols va proporcionar una bona evidència sobre la seva possible acció radiomoduladora, i la capacitat dual dels polifenols d'actuar com a agents radiosensibilitzants i radioprotectors podria tenir una importància preclínica i, de manera més general, tenen un impacte significatiu en el pronòstic dels tumors refractaris al tractament amb radiació.

3.1. Flavonoides: l'espasa de doble tall en radioprotecció

Durant els últims vint anys, l'interès per la radioproteccióflavonoidesestà en curs. Aquests metabòlits vegetals, comunament biosintetitzats com a compostos de defensa contra la radiació UV, i altres tensions ambientals a través de precursors de calcona, es caracteritzen estructuralment per un 15-esquelet de carbonis, format per dos anells de benzè (A i B) connectats mitjançant pirona C heterocíclica. - àtoms de l'anell. Un alt grau d'hidroxilació, substitució i polimerització es troba a la classe dels flavonoides, que consta de set subclasses: flavanones, dihidroflavonols, flavonols, flavones, flavandiols, antocianines i catequines (Figura 3). Isoflavonoides d'una subclasse de flavonoides ben separades, ja que aquests compostos mostraven una característica de variant estructural en què l'anell aromàtic B es troba al carboni C3 (Figura 3) [27l] Les investigacions destinades a explorar les característiques estructurals implicades en la radioprotecció van destacar que alguns compostos flavonoides (principalment). aquells que comparteixen el grup ceto conjugat amb anells aromàtics) podrien ser agents vàlids perquè la protecció està relacionada amb la seva capacitat d'inhibir els processos de transferència d'energia i d'estabilitzar els processos redox a les cèl·lules irradiades [28].

Els flavonols van aparèixer com els compostos més valuosos, tot i que la glicosilació al carboni C-3 afecta la reactivitat, en funció de la identitat del fragment sacàrid. De fet, es va observar que els glucòsids de flavonol disminueixen en reactivitat quan el sucre forma dos enllaços H intramoleculars. A més, basant-se en la substitució d'aglicons, hi ha més funcions fenòliques, més actiu és el compost[28]. Entre els compostos de flavonols, la rutina (3,3'4',5,7-pentahidroxiflavona-3-ramnoglucòsid; Figura 4), abundant en passió, blat sarraí, te i poma, s'investiga àmpliament per la seva acció radioprotectora. . Les dades dels assajos de cultiu cel·lular van destacar la seva capacitat de protegir del dany oxidatiu de l'ADN induït per la radiació a les cèl·lules (per exemple, V79).

La suplementació diària de rutina, així com la de la seva aglicona, és a dir, la quercetina, va reduir la freqüència dels reticulòcits micronucleats a la sang perifèrica dels ratolins irradiats. Combinant podofilotoxina i rutina en la formulació de G-003, es va trobar una protecció significativa dels sistemes hematopoètic, gastrointestinal i respiratori dels ratolins contra la dosi de radiació letal [29-31]. La rutina de monoglucosil, semisintetitzada ad hoc per superar la quercetina i la insolubilitat de rutina en medis aquosos, es va demostrar que era efectiva cap a les cèl·lules CHO10B2, sent capaç d'augmentar la supervivència de les cèl·lules tractades amb IR a dosis superiors a 2 Gy [32]. De fet, l'anàlisi de ruptures de doble cadena d'ADN in vitro, realitzada sobre diferents aglicones i glicòsids de flavonoides, va evidenciar que, tot i que els derivats de la quercetina reduïen les ruptures de doble cadena de l'ADN a una concentració igual a 10 μM, la seva baixa biodisponibilitat podria afectar la seva eficàcia in vivo. [33].

També es va comprovar la protecció del dany a l'ADN en glòbuls blancs irradiats amb y 【34】, leucòcits 【35】 per a la quercetina i el seu pròpolis de matriu natural enriquida, tant que es va realitzar una investigació addicional en models animals. En particular, l'efecte protector d'un extracte de pròpolis aquós contra el dany de la radiació intestinal també es va evidenciar en rates exposades a una dosi de radiació y de 8 Gy, capaç d'induir mucositis intestinal [36], mentre que una fracció metanòlica de pròpolis, amb un alt contingut en ambdues senzillesfenolsiflavonoides, va reduir el contingut total de proteïnes carbonils a les cèl·lules HaCat tractades amb UV [37].

L'efecte radioprotector de les flavones, com l'apigenina i la baicaleïna, també es va investigar profundament (figura 5). L'apigenina, àmpliament distribuïda a les fulles i tiges de verdures i fruites dietètiques, va induir depenent de la dosi en micronuclis en limfòcits humans tractats in vitro, suprimint també els efectes adversos de la radiació ionitzant [38]. El compost semblava exercir un efecte immunoestimulador in vivo, mitigant així les alteracions hematològiques induïdes per la radiació. Aquest resultat podria ser degut a la seva capacitat per activar l'estat antioxidant endogen [39]. Recentment, es va trobar que l'apigenina, administrada per via intraperitoneal a un nivell de dosi igual a 15 mg/kg de pes corporal, frenava el dany gastrointestinal induït per la radiació en ratolins albins suïssos irradiats a tot el cos. En particular, la restauració de l'arquitectura de les criptes intestinals i les vellositats semblava produir-se després del tractament previ amb apigenina, així com la inhibició de l'activació induïda per la radiació de l'expressió NF-kB al teixit gastrointestinal [40].

La naringina, una flavanona-7-O-glicòsid de les espècies de cítrics, també va mostrar un efecte inhibidor de la inflamació induïda per IR. La supressió de NF-kB va definir l'alteració dels factors proinflamatoris. A més, la naringina va reforçar els mecanismes de defensa intracel·lular, mitjançant la preservació d'antioxidants endògens [41]. L'activitat inhibidora de l'estrès oxidatiu també es va relacionar amb l'alliberament de citocines inflamatòries induint l'activació de Nrf2, una característica comuna d'altres compostos flavonoides, com la naringenina i l'epigalocatequina -3-O-gallat (Figura 6)[42]. A més, pel que fa als compostos de flavones, la baicaleïna (5,6,7-trihidroxiflavona), originalment aïllada de les arrels seques de Scutellaria baicalensis i Scutellaria lateriflora, va provocar una activitat pleiotròpica que li va permetre protegir els limfòcits esplènics del ratolí contra la mort cel·lular induïda per IR. mitjançant la seva capacitat per suprimir MKP3 i activar ERK. Això està en línia amb la mitigació de la lesió hematopoètica induïda per la radiació [43]. Recentment, la baicaleïna, administrada per via intraperitoneal amb 100 mg/kg en ratolins C57BL/6J, va reequilibrar la composició microbiana intestinal alterada per IR, millorant l'estructura intestinal. Va regular a la baixa l'expressió de proteïnes pro-apoptòtiques (per exemple, p53, caspasa-3, caspasa{-8 i Bax), també recuperant la disfunció hematopoètica induïda per IR [44]. La baicaleïna es va informar com un potent radioprotector a la concentració de 5-50 μM 【45】 i impacta en la resposta inflamatòria mediada per NF-kB [46.

L'evidència creixent suggereix el benefici potencial dels flavanols del te verd. Els primers estudis van donar suport a la hipòtesi de l'eficàcia antigenotòxica en limfòcits humans [47] i la prevenció general contra el dany a l'ADN induït per la radiació ultraviolada [48].

L'epigalocatequina-3-O-gallat (figura 6), el principal polifenol del te verd, a causa de la seva activitat antioxidant i eficàcia per millorar moltes malalties relacionades amb l'estrès oxidatiu, té un gran interès. Va promoure efectes radioprotectors dependents de Nrf2- i la senyalització de Nrf2, al seu torn, i es va trobar que reprimia l'apoptosi i la ferroptosi induïdes per IR, millorant la lesió intestinal induïda per la irradiació corporal total en ratolins C57 BL/6J mascles [49]. La radioprotecció de l'EGCG es va estudiar mitjançant un model de dany oxidatiu en ratolins de radiació 60Coy, i les dades adquirides van evidenciar la capacitat del compost per millorar l'activitat dels antioxidants enzimàtics, com la superòxid dismutasa i la glutatió peroxidasa, així com els nivells de glutatió [50] .

Les isoflavones de soja mitiguen el dany vascular i la inflamació relacionada amb la radioteràpia del càncer de pulmó [51]. La genisteïna, una isoflavona principal de soja amb activitat fitoestrògena, gaudeix d'una doble acció en radioteràpia; primer, pot protegir les cèl·lules L-02 contra el dany per radiació mitjançant la inhibició de l'apoptosi, l'alleujament del dany a l'ADN i l'aberració cromosòmica, la regulació a la baixa de GRP78 i la regulació a l'alça de l'HERP, HUS1 i hHR23A a baixa concentració (1,5). μM）. En segon lloc, a alta concentració (20 μM) indiquen propietats radiosensibilitzants mitjançant la promoció de l'apoptosi i l'aberració cromosòmica, el deteriorament de la reparació de l'ADN, la regulació a l'alça de GRP78 i la regulació a la baixa de HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 i RNF8. 52]. De fet, recentment, es va observar que la genisteïna és capaç d'augmentar la radiosensibilitat de les cèl·lules de l'hepatoblastoma induint l'aturada G2/M i l'apoptosi [53]. L'administració de la genisteïna també va demostrar que proporciona protecció contra lesions agudes per radiació a dosis no tòxiques [54]. Diverses proves subratllen la radioprotecció induïda per la genisteïna per a la lesió aguda per radiació hematopoètica, i també es va explorar la capacitat del compost per actuar com a agonista selectiu del receptor d'estrògens, ja que està implicat en el seu mecanisme d'acció radioprotector [55]. La regulació a l'alça de ER- i FOXL-2 per la genisteïna, amb una regulació a la baixa associada de l'expressió de TGF, també va estar implicada en la revertir la insuficiència ovàrica prematura induïda per la radioteràpia [56]. Les isoflavones de soja són generalment propenses a modificar les respostes clíniques a la RT, actuant tant amb efectes radiosensibilitzants com radioprotectors. En models ortotòpics preclínics de càncer de pròstata, carcinoma de cèl·lules renals i càncer de pulmó de cèl·lules no petites, es va observar que les isoflavones de soja s'orientaven a vies de supervivència de senyalització regulades per radiació, com ara la reparació de l'ADN i els factors de transcripció, i finalment conduïen les cèl·lules canceroses a la mort [57]. ].

L'interès pels flavonoides com a radiomoduladors també va portar a la detecció de les propietats de fàrmacs semisintètics, com el flavopiridol (figura 5). Aquest compost, també conegut com alvo-cidib, és un derivat de flavona que va ser desenvolupat per Sanofi-Aventis, a partir d'un flavonoide derivat de la planta autòctona índia Dysoxylum binectariferum. El flavopiridol, estructuralment basat en fragments de flavonoide (2-clorofenil-4-one) i un alcaloide ({1-metil piperazina), és un inhibidor de CDK que va mostrar una potent inhibició de CDK1,2, 4, 6. ,7 i 9. Es va observar que el compost actua per inhibir i/o reparar el dany subletal, així com la reparació del trencament de la doble cadena de l'ADN seguida de la radioteràpia en tumors malignes. De fet, podria millorar l'efecte citotòxic de la radiació a les cèl·lules tumorals radioresistents mitjançant la disfunció p53 o la sobreexpressió de Bcl-2 [58].

Reduir els efectes nocius de la radiació UV és un tema important a tractar, ja que els UVB (290-320 nm) podrien destruir la integritat de la pell provocant l'apoptosi de les cèl·lules epidèrmiques i fins i tot provocar càncer de pell. Per tant, cal explorar els compostos radioprotectors i les antocianines van aparèixer candidats valuosos. En particular, l'efecte protector de la cianidina-3-O-glucòsid contra el dany induït per UVB, un dels factors nocius per al benefici de la pell humana, als queratinòcits HaCa humans. L'antocianina va ser capaç de disminuir les espècies d'oxigen reactives intracel·lularment, així com els nivells de fosfo-p53 i fosfo-ATM/ATR, i l'expressió del limfoma de cèl·lules B de proteïna anti-apoptòtica 2 [59]. De fet, també es va demostrar que la cianidina-3-O-glucòsid va suprimir l'expressió de COX{-2 mitjançant la interacció amb les vies de senyalització MAPK i Akt [60]. L'excés de radiació ultraviolada (UV) causa nombroses formes de dany a la pell. L'encapsulació de cianidina -3-O-glucòsid en nanopartícules de quitosà va proporcionar proves de l'eficàcia de la formulació per reduir eficaçment el dany epidèrmic induït per UVB a través de la via de senyalització de l'apoptosi mediada per p53- [61].

3.2.Altres fenols i polifenols amb eficàcia radioprotectora

Els compostos no flavonoides també es van analitzar en forma pura o en una barreja. Els fenols simples, com la vainillina, es van examinar per la seva activitat radioprotectora.

El compost 4-hidroxi-3-metoxi benzaldehid, més conegut com a vainil·lina, àmpliament utilitzat com a agent aromatitzant d'aliments, es va investigar prèviament com a capaç de contrarestar el dany de l'ADN induït per la radiació en el plasmidi pBR322, perifèric humà i de ratolí. leucòcits sanguinis i limfòcits esplènics. L'acció positiva es va atribuir a la seva capacitat d'eliminació radical, així com a la modulació de la reparació de l'ADN [62]. El poder antioxidant de la vainillina també inclou la seva capacitat d'actuar com a lipoperoxidant. A més, el compost presenta efectes antimutagènics que poden inhibir les ruptures cromosòmiques d'ADN d'una sola cadena induïdes per raigs X i UV i la reticulació de l'ADN. A més, tot i que es va demostrar que també afavoreix la lligadura, reparació i replicació de l'ADN, el seu ús clínic està limitat per la baixa activitat in vivo. Aquesta troballa va promoure la síntesi del seu derivat, VND3207, que semblava ser, en un cribratge preclínic, radioprotector cap a la lesió intestinal induïda per la radiació [63]. En aquest context, es va observar que la radioprotecció es deu també, més enllà de les propietats antiradicals del compost, a la modulació dels nivells de p53 activats a les cèl·lules epitelials intestinals. Recentment, Li et al. [64] va demostrar que el tractament amb VND3207 pot millorar l'expressió de la subunitat catalítica de la proteïna quinasa depenent de l'ADN (DNA-PKcs) a les cèl·lules limfoblastoides humanes amb o sense irradiació. També, en aquest cas, l'activitat de l'enzim va consistir en la reparació de trencaments de doble cadena de l'ADN.

Els àcids hidroxicinàmics, que es troben habitualment en fruites, verdures i begudes, i estructuralment caracteritzats per un esquelet fenilpropanoide derivat de la desaminació de la fenilalanina i la tirosina a les plantes, es podrien reflectir en la radioprotecció. En els últims temps, s'ha trobat que l'àcid cafeic millora la senescència prematura de les cèl·lules mare hematopoètiques, a causa de la seva capacitat antioxidant. De fet, la senescència està mediada per la sobreproducció de ROS. D'altra banda, l'àcid cafeic pot actuar com a agent pro-apoptòtic a les cèl·lules de càncer de còlon [65]. També es va plantejar la hipòtesi que l'àcid ferúlic era efectiu contra les exposicions accidentals o intencionades a radiacions ionitzants, i es va experimentar que la reparació de l'ADN tingués lloc a un ritme més ràpid en ratolins tractats amb àcid ferúlic [66].

Entre els derivats d'hidroxicinamoil, l'àcid clorogènic va prevenir la inestabilitat genòmica induïda per la irradiació de raigs X en limfòcits de sang humana no tumorigènics [67]. A més, el tractament amb aquest depside, a un nivell de dosi igual a 200 mg/kg, una hora abans de la irradiació amb altes dosis de radiació y, va afavorir la supervivència dels animals[68]. També es va estudiar la capacitat radioprotectora dels èsters fenetílics de l'àcid cafeic, que són abundants en pròpolis, i implica la prevenció dels danys oxidatius i nitrosants induïts per la radiació [69]. En un altre estudi, es va trobar que l'èster fenetílic de l'àcid cafeic actua com a radioprotector i radiosensibilitzador, el que significa que pot modular la resposta a la radiació seguint diferents mecanismes segons el tipus de teixit [70].

L'àcid rosmarínic, una part de l'àcid cafeic i l'àcid 3,4-dihidroxifenil làctic, va promoure, quan s'administrava a una dosi de 100 mg/kg, la recuperació de cèl·lules de la sang perifèrica en ratolins irradiats |71]. També es va comparar la seva capacitat amb la que exerceixen l'àcid carnòsic i el carnosol, dos diterpens aromàtics, dotats de propietats antioxidants i antimicrobianes, igualment aïllats de l'herba de romaní. De fet, els efectes radioprotectors contra la irradiació estaven en l'ordre àcid carnòsic > àcid rosmarínic Superior o igual al carnosol 【72】. La investigació sobre radioprotecció presta una atenció especial a la curcumina, les propietats antioxidants i antiinflamatòries de la qual són ben conegudes per dirigir-se a múltiples molècules de senyalització [73].

Es va demostrar que el diferuloilmetà millora la fibrosi pulmonar induïda per la radiació [74]. El seu efecte va ser mitjançant la regulació a l'alça de l'hemo oxigenasa 1 citoprotectora. A més, com que l'estrès oxidatiu està implicat en la neuronopatia per radiació, es va detectar la inhibició de les espècies reactives d'oxigen induïdes per radiació a les cèl·lules primàries del pulmó murí. El resultat preventiu de la curcumina també es va trobar a les cèl·lules caliciformes ileum [75l i a la vida útil de Drosophila melanogaster [76]. La inhibició del factor de transcripció NF-KB és el principal mode d'acció de la curcumina i també està implicada en la radiosensibilització basada en curcumina [77].

Les troballes recents suggereixen la capacitat d'un pretractament amb curcumina per prevenir lesions oxidatives induïdes per la radioteràpia a la pell, mitjançant la millora de CAT, SOD i GSH-Px[78]. De fet, la baixa biodisponibilitat de la curcumina, a causa de la mala absorció, el metabolisme ràpid i la ràpida eliminació sistèmica [79], es va tenir en compte amb cura quan es van investigar els enfocaments dirigits a preservar la seva funcionalitat. En aquest context, hi va haver la formulació de liposomes encapsulats en curcumina a nanoescala [80] o el disseny de nanopartícules basades en albúmina conjugada amb curcumina. En particular, es va estimar la millora de la radioprotecció de nanopartícules basades en albúmina conjugada en cèl·lules HHF-2 irradiades amb raigs X, trobant que les nanopartícules amb curcumina a 50 ug/mL induïen un augment de 2.3- vegades a la cèl·lula. viabilitat respecte a les cèl·lules que només van patir irradiació de raigs X [81].

La taula 1 resumeix les dades de la literatura per a tots els compostos fenòlics i polifenòlics que es tenen en compte a la discussió anterior, ordenats alfabèticament, amb detalls sobre el model estudiat (in vitro o in vivo), la dosi utilitzada i els principals efectes protectors.

4. Extractes de plantes bioactives en radioprotecció: un tema encara infravalorat

Extractes de plantesposseeixen infinites terapèutiques, com ara anticancerígens, antioxidants, antimicrobians, antiinflamatoris i analgèsics. Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), al voltant del 80% de les persones a tot el món utilitzen la medicina tradicional per a les necessitats d'atenció primària de salut [82]. Hi ha prop de 20,000 plantes medicinals a 91 països que contenen una àmplia gamma de substàncies que es poden utilitzar amb diferents finalitats terapèutiques. Es van examinar diferents extractes de plantes rics en fenols i polifenols i/o altres metabòlits especialitzats (per exemple, carotenoides, compostos de sofre) pels seus efectes radioprotectors i es van proposar mecanismes d'acció potencials.

De fet, tot i que es va suggerir una eficàcia prometedora, les dades de la literatura sovint no tenen anàlisi i estandardització detallada de la composició química, cosa que compromet la reproductibilitat de les dades.

Les activitats aprotecció contra la radiaciótal com s'avalua en extractes obtinguts de plantes medicinals, àmpliament utilitzats en medicina complementària i alternativa, o de plantes alimentàries s'informa a continuació. L'extracte alcohòlic de la planta Ageratum conyzoides va ser capaç de protegir la mortalitat en ratolins exposats a 10 Gy de radiació. En conseqüència, es va atribuir fins a una dosi de 3000 mg kg-I a una concentració no tòxica, cosa que suggereix que la radioprotecció que ofereix Ageratum conyzoides pot ser en part deguda a l'eliminació d'espècies reactives d'oxigen induïda per radiació ionitzant [83].

La investigació sobre extractes de cinc plantes medicinals, com ara Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita i Spirulina fusiformis, va indicar que les capacitats antioxidants d'aquests extractes de plantes poden ser responsables de les capacitats radioprotectores [84]. Segons aquest estudi, els principals components químics tenen un paper clau en la protecció radiològica. Aquests compostos eren una vacuna, VersionOne, betaïna, vitamina C, -carotè i vasakin a Adhatoda wasica; proteïnes, vitamines (C i E), provitamina A i riboflavina a Amaranthus paniculatus; isotiocianat d'al·lil, glucosinolats, indols a Brassica compestris i proteïnes, vitamines naturals (-carotè) i SOD a Spirulina fusiformis.

S'han suggerit diverses vies de protecció contra la radiació ionitzant a les cèl·lules de mamífers [85]. Aquests mecanismes impliquen l'eliminació de radicals lliures mitjançant la inhibició d'espècies reactives d'oxigen, així com la donació d'àtoms d'hidrogen [86,87). Es pot concloure que els compostos fenòlics a causa de les seves activitats antioxidants poden actuar com a eliminadors de radicals lliures i, també, radioprotectors [84]. Recentment, un extracte aquós d'un conreu de cirera del sud d'Itàlia, constituït per àcids clorogènics i flavonoides juntament amb hidrats de carboni i poliols simples, ha demostrat que exerceix un comportament radiomodulador contra la línia cel·lular de neuroblastoma SH-SY5Y. De fet, a dosis baixes, actuava com a agent radioprotector, mentre que a dosis altes augmentava els efectes citotòxics a causa de l'exposició a la radiació [88].

La fulla d'Olea europaea és una rica font de fenols ipolifenols, el potencial radioprotector del qual es va investigar marginalment en tractaments pre-UV i post-UV [89]. Les activitats anticlastogèniques i antiradicals d'un extracte de fulla d'olivera constituïen un 24,5% en oleuropeïna, un 1,5% en hidroxitirosol i gairebé un 3% en glucòsids de flavona-7-i un 1% en verbascòsid. També es van determinar els efectes de l'oleuropeïna pura sobre la resposta a la radiació en el carcinoma nasofaríngi [90]. L'àcid oleanòlic i l'àcid ursòlic, dos àcids triterpènics de la fruita de l'oliva i altres productes dietètics, podrien inhibir el creixement del tumor i modificar les cèl·lules mare de l'hematopoiesi (HSC) després de la irradiació [91]. A més, l'activitat antitumoral es va realitzar mitjançant la interacció de l'àcid oleanòlic i l'àcid ursòlic, de manera que podrien actuar parcialment com a agents anticancerígens i, a més, disminuir els danys que es produeixen al teixit hematopoètic després de la radioteràpia [91,92]. La radioprotecció dels polifenols de poma també es va investigar a través d'estudis in vitro amb l'objectiu principal d'aclarir la capacitat del polifenol per eliminar els radicals lliures [93].

Rheum palmatum L., i el seu principal compost emodina (6-metil-13,8-trihidroxiantraquinona), eren radioprotectors contra els raigs y. El mecanisme d'acció de l'emodina és d'alguna manera que els nivells de tiols totals com el glutatió i els productes de peroxidació lipídica s'han reduït. A més, la mesura dels enzims antioxidants de la llengua, la glutatió peroxidasa, la glutatió-S-transferasa, la -glutamil transferasa i la glucosa-6-fosfatasa, va revelar la millora dels nivells de tiols cel·lulars i enzims antioxidants al sèrum de ratolins diabètics irradiats amb gamma. amb tractament amb emodina [94].

L'extracte etanòlic de fulles d'Adhatoda vasica L. Nees, un fàrmac vegetal conegut en la medicina ayurvèdica i unani, va mostrar una disminució significativa del nivell de fosfatasa àcida i, per contra, un augment del nivell de fosfatasa alcalina. El tractament previ amb Adha-toda també va demostrar de manera significativa la prevenció del dany cromosòmic induït per la radiació a les cèl·lules de la medul·la òssia. No obstant això, segueix sent la necessitat d'estudis mecanicistes pels seus efectes radioprotectors, així com els principals ingredients en l'extracte d'aquest [95]. També es va informar d'extracte de fulla d'Adhatoda vasica pel paper protector de la melsa de ratolins albins suïssos exposats a radiació Y de 6 Gy [96].

S'ha informat de l'eficàcia radioprotectora de l'extracte de fulla d'Amaranthus paniculatus [97,98]. L'administració oral d'extractes d'A. paniculatus a 800 mg/kg de pes corporal de ratolins albins suïssos durant 15 dies consecutius abans de l'exposició als raigs gamma va mostrar l'augment de les colònies endògenes de la melsa i el pes de la melsa sense cap efecte secundari ni toxicitat. La modulació del glutatió, així com la peroxidació lipídica, van ser altres resultats d'aquesta [97].

S'atribueix a la família de les lamiàcies la capacitat de radioprotector, amb mecanismes que inclouen principalment l'eliminació de radicals lliures, la protecció del dany de l'ADN, la disminució de la peroxidació lipídica i la millora dels nivells d'activitat enzimàtica de glutatió, superòxid dismutasa, catalasa i fosfatasa alcalina [99]. Per exemple, Mentha piperita és una planta que pertany a aquesta família, que conté eugenol, àcid cafeic, àcid rosmarínic i -tocoferol que tenen un paper clau en les propietats anticancerígenes i radioprotectores [84,100].

S'han informat propietats correctives i farmacològiques de plantes aromàtiques. Entre els olis essencials s'utilitzen per a diferents aspectes com en cosmètics, fragàncies, pesticides i begudes. Atès que els olis essencials són coneguts per les seves activitats antioxidants i eliminació de radicals lliures, també es poden considerar radioprotectors, Ageratum considera que ha demostrat l'eliminació dels radicals DPPH, així com el seu paper radioprotector amb la dosi de 75 mg/kg per a 6-11 Gray on ratolins. Els agents actius d'aquesta planta són flavonoides polioxigenats, triterpens (friedelina), esterols -sitosterol i estigmasterol i alcaloides (glucosamina i equinat) [83].

Allium cepa, Alium station són dues plantes de la família de les Liliaceae que gaudeixen d'antioxidants, antihipertensius i antihiperglucèmics [101]. Els tiosulfats d'alk(en)il de ceba i all van reduir notablement el dany a les cèl·lules d'hepatoma H4IIE de rata i a les cèl·lules L5178Y del limfoma de ratolí tractades amb 10Gy d'irradiació de raigs X [102].

Recentment, es va verificar l'eficàcia radioprotectora d'un extracte hidroalcohòlic de Pterocarpus san-talinus, un arbre caducifoli de mida petita a mitjana pertanyent a la família Fabaceae [103, en ratolins BALB/c exposats a la radiació Y. L'homeòstasi redox corrompuda per la radiació es va millorar després del tractament amb l'extracte, que probablement es va produir mitjançant la regulació de Nrf2, HO-1 i GPX-1p. L'anàlisi UHPLC-HRMS/MS de l'extracte va destacar la seva diversitat a Santolina, més enllà d'altres fenols i compostos flavonoides [104]. A més, l'extracte hidroalcohòlic de Pterocarpus santalinus (PSHE) no era tòxic, i quan es van tractar prèviament els macròfags RAW264.7, es va observar una inhibició significativa de les citocines proinflamatòries induïdes per LPS IL-6 i la producció de TNF. Es va trobar que els polifenols de plantes medicinals, com Sanguisorba officinalis i Erigeron canadiens, eren capaços de disminuir l'estrès oxidatiu induït per la irradiació en limfòcits normals mitjançant mecanismes ROS, actuant com a modificador de radiació per a cèl·lules normals [105]. Un extracte de Lonicera caerulea var. edulis, ric en antocianines, i administrat intragàstricament als ratolins una vegada al dia, abans de la radiació 5 Coy de 5 Gy de cos sencer, va ser eficaç per frenar els nivells de malondialdehid alhora que augmentava les activitats de la superòxid dismutasa i la glutatió peroxidasa i el contingut de glutatió GSH al fetge. 106].

5. Conclusions

Durant les últimes dues dècades, els metabòlits secundaris de les plantes s'han considerat àmpliament pels seus atributs terapèutics com a radioprotectors. En efecte, la menor toxicitat i cost dels productes naturals apareixen dos factors clau que empenyen la investigació a aprofundir en la comprensió del mecanisme d'acció d'aquestes substàncies. Així, es troben diversos estudis a la literatura centrats en el seu paper en la contraresta del dany induït per IR. Els compostos purs o extractes de plantes que presenten activitat eliminadora de radicals lliures, propietats antilipoperoxidants i reductores són d'interès predominant i són propensos a intervenir en la reparació de l'ADN o en la restauració de danys cromosòmics.

En particular, els (poli)fenols podrien representar una alternativa valuosa als compostos sintètics per utilitzar-los com a agents radioprotectors. De fet, a partir de la seva eficàcia antioxidant/prooxidant depenent de la dosi, podrien proporcionar protecció a les cèl·lules normals, amb poca o cap protecció a les cèl·lules tumorals resistents a la radioteràpia. Així, aporten una bona evidència sobre una possible acció radiomoduladora.

A més, tenint en compte la naturalesa dietètica de la majoria de matrius investigades, un altre gran avantatge podria derivar de la idoneïtat de l'administració oral que podria ser òptima durant la radioteràpia. No obstant això, llevat de poques excepcions, les dades disponibles fins ara segueixen sent fragmentàries i són majoritàriament fruit d'estudis in vitro que, tot i que aprofundeixen en el coneixement químic i biològic de les molècules, no troben comoditat en estudis preclínics i/o clínics, o estudis preclínics. en què, sobretot a l'hora d'avaluar la bioactivitat d'un extracte vegetal, no es té en compte la seva composició química.

Referències

1. Belli, M.; Indovina, L. The Response of Living Organisms to Low Radiation Environment and Its Implications in Radiation Protection. Davant. Salut Pública 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT Una avaluació del paper de la microdosimetria en radiobiologia. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Respostes a danys a l'ADN induïdes per radiació. Radiat. prot. Dosim. 2006, 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Resposta humana a entorns de radiació de fons alt a la Terra i a l'espai. Adv. Espai Res. 2008, 42, 999–1007. [Ref creuat]

5. Saha, GB Física i Radiobiologia de la Medicina Nuclear; Springer Science & Business Media: Berlín, Heidelberg, Alemanya, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radioprotecció: mecanismes i agents radioprotectors inclòs el verí d'abella. J. Venom. Anim. Toxines 1998, 4, 5–21. [Ref creuat]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Conseqüències biològiques del dany a l'ADN induït per radiació: rellevància per a la radioteràpia. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [Ref creuat]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabresa, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scapoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Efectes de la radiació modulada de microones a la freqüència del telèfon cel·lular (1,95 GHz) sobre les aberracions cromosòmiques induïdes per raigs X en limfòcits humans in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575–583. [Ref creuat]

9. Wong, K.; Delaney, metge de capçalera; Barton, MB; Informació, PEKFC Nombre òptim basat en l'evidència de fraccions de radioteràpia per al càncer: una eina útil per estimar la demanda de radioteràpia. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145–149. [Ref creuat]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Agents radioprotectors per a la radioteràpia: tendències futures. Futur. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [Ref creuat]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Radioprotecció química: una revisió crítica de l'amifostina com a citoprotector en radioteràpia. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62–72. [Ref creuat]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotecció i radiomitigació: del banc a la pràctica clínica. Biomedicines 2020, 8, 461. [CrossRef]