Efectes de la COVID-19 al ronyó

Contacte:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

Resum A part de la malaltia pulmonar,lesió renal aguda(AKI) és una de les complicacions d'òrgans més freqüents i greus de la malaltia greu de coronavirus 2019 (COVID-19). S'ha detectat el virus SARS-CoV-2 al teixit renal. Pacients amb crònicaronyó(ERC) abans i durant la diàlisi i, concretament, els pacients amb trasplantament renal representen una població especialment vulnerable. El nombre creixent de pacients infectats amb COVID-19 amb afectació renal va provocar un interès en evolució en l'anàlisi de la seva fisiopatologia, morfologia i modes de detecció del virus en elronyó. Mentrestant, hi ha nombroses dades de diverses autòpsies ironyóestudis de biòpsia que difereixen tant en el nombre de casos com en la seva qualitat. Mentre la detecció deSARS-CoV-2L'ARN al ronyó condueix a resultats reproduïbles, l'ús de la microscòpia electrònica per a la visualització del virus és difícil i actualment es discuteix críticament a causa de diversos artefactes. La contribució exacta dels efectes indirectes o directes sobre elronyóen COVID-19 encara no es coneix i actualment és el focus d'una investigació intensiva.

Paraules clauAgutronyólesió· Infeccions per coronavirus · Microscòpia electrònica · Trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche en urdú prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra

Informació general sobre SARS-CoV-2 i COVID-19 Des de l'inici de la pandèmia de COVID-19, coneixements sobre el curs, afectació d'òrgans i fisiopatologia de la síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS). La infecció -CoV-2) ha augmentat ràpidament. En la infecció per SARS-CoV-2, les proteïnes de punta del virus s'uneixen al receptor 2 de l'enzim convertidor d'angiotensina (ACE2) a la superfície cel·lular i són escindits per proteases de membrana, permetent que el virus es fusioni amb la cèl·lula hoste [1]. , 2]. El SARS-CoV-2 es replica primer a l'epiteli respiratori i, després, es pot produir la infecció endotelial [3]. Es pot trobar una discussió més detallada sobre el SARS CoV-2 i l'afectació pulmonar en altres articles sobre aquest número especial. En casos greus, la malaltia pot tenir quatre etapes:

1. Infecció viral i replicació,

2. Difusió de virus,

3. Inflamació sistèmica severa, i

4. Dany endotelial sistèmic, trombosi i dany multiorgànic [4]

A més de les vies respiratòries i el sistema de coagulació [5, 6], altres òrgans i especialment elronyóes pot veure afectat [7]. Clínicament, això es manifesta principalment en forma delesió renal aguda(AKI), la patogènesi de la qual es creu que és multifactorial. Les cèl·lules renals es poden infectar directament mitjançant el receptor ACE2 2 (ACE2) [8], que s'expressa a l'epiteli del túbul proximal, cèl·lules epitelials parietals i, en alguns casos, podòcits, i probablement pot ser inhibit pels inhibidors de l'ACE2 [9]. També són possibles canvis secundaris, per exemple, en els trastorns de la coagulació i la isquèmia. Alguns d'aquests aspectes es tractaran amb més detall a continuació.

Símptomes renals en pacients hospitalitzats amb COVID-19 Símptomes renals, especialment AKI com el símptoma clínic més comú deronyóimplicació, es reporten en la naturalesa del lletre amb una extensió variable [10]. Richard Son et al. [11] van trobar AKI en més del 20 per cent dels pacients tractats en un hospital de Nova York (n= 5700), dels quals el 3,2 per cent requereix teràpia de substitució renal. Un estudi de Wuhan [12] va informar que al voltant del 20 per cent dels pacients de cures intensives de COVID-19 amb AKI es van convertir en pacients de diàlisi. En un altre estudi xinès [13] de 701 pacients, es va informar que el 43,9% dels pacients amb COVID- 19 hospitalitzats tenien proteinúria, el 26,7% tenia hematúria i el 13,1% tenia una taxa de filtració glomerular (TFG) < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" posteriorment,="" el="" 5="" per="" cent="" d'aquests="" pacients="" van="" desenvolupar="" aki.="" els="" pacients="" amb="" covid-19="" que="" desenvolupen="" aki="" tenen="" un="" resultat="" significativament="" pitjor="" amb="" un="" risc="" més="" elevat="" de="">

Sintomatologia renal de la COVID-19 en pacients amb malaltia renal crònica i trasplantament renal

Crònica preexistentronyóLa malaltia (ERC) sembla estar associada a un major risc d'infecció i mortalitat per COVID-19 més greus [13, 14]. Des del Registre austríac de diàlisi i trasplantament renal, se sap que entre mitjans de març i principis d'abril de 2020 el nombre de pacients positius per COVID en aquest registre va augmentar dràsticament, després es va mantenir en un altiplà elevat i recentment va tornar a augmentar. Els pacients renals infectats per SARS-CoV-2 van mostrar una mortalitat global elevada: el 27,9% dels pacients de diàlisi infectats i el 6% delsronyóels pacients trasplantats van morir per o amb infecció per COVID-19 segons aquest registre. Del total de 18 morts, 14 (77,7 per cent) es van considerar un resultat directe de la infecció per SARS-CoV-2. Aquestes troballes també es confirmen amb les dades del registre EDTA [14, p. 1540–1548], on es destaca especialment la mortalitat molt alta del 44,3 per cent a causa de la COVID-19 en el grup de pacients trasplantats de ronyó superior o igual a 75 anys. Això representa un augment d'1,28- vegades en la mortalitat en comparació amb una cohort de diàlisi igualada, fent que els pacients amb trasplantament renal siguin una població especialment vulnerable, presumiblement a causa de la malaltia renal subjacent i de múltiples comorbiditats. Tanmateix, a més de l'augment de la mortalitat, la infecció per COVID-19 en pacients amb trasplantament renal també sembla tenir altres efectes funcionals, com ho il·lustren nombrosos informes de casos que ara s'han publicat [15, 16].

Canvis morfològics renals i fisiopatologia del dany renal a la COVID-19

Els canvis específics o lesions morfològiques patognomòniques com en altres malalties víriques, per exemple, edema intersticial difús i extravasació d'eritròcits intersticials a l'àrea de la unió còrtex-medul·la en la nefropatia per hantavirus, o cossos d'inclusió de virus nuclears característics com en la infecció per polioma i citomegalovirus, no estan presents o tenen no s'ha descrit fins ara en la infecció per SARS-CoV-2 [17]. En els estudis publicats fins ara, així com les nostres observacions, els danys epitelials aguts dels túbuls de diferents graus amb túbuls dilatats, cèl·lules epitelials aplanades o vacuolades i material engrossit a la llum del túbul són les característiques histològiques dominants. Su et al. [18] va examinar el teixit renal de 26 pacients amb COVID-19, 9 dels quals tenien evidència clínica de dany renal. El dany agut dels túbuls proximals amb augment de la vacuolització fins a la necrosi i els agregats eritròcits als capil·lars glomerulars i peritubulars van ser les principals troballes en la microscòpia de llum, en la qual alguns casos també van mostrar cilindres pigmentats. En l'estudi d'autòpsia de Menter et al. [19], es van analitzar els ronyons de 18 pacients amb COVID-19 morts i també es va descriure com les troballes més freqüents el dany agut dels túbuls amb clarianes dilatades, epiteli aplanat i edema intersticial. Els pacients amb arbres també van mostrar petits trombis de fibrina als capil·lars glomerulars, d'acord amb la coagulació intravascular disseminada (CID), tal com també es descriu en el context de l'afectació pulmonar en COVID-19. En cap estudi no es van observar hemorràgies, canvis vasculars inflamatoris ni nefritis intersticial, però això no exclou la implicació fisiopatològica de processos inflamatoris com l'augment de citocines o l'activació del complement. Tanmateix, aquests factors són difícils de demostrar específicament en els teixits.

Recentment, han aparegut diversos articles en revistes nefrològiques internacionals que tracten l'autòpsia ironyótroballes de biòpsia en pacients positius amb SARS-CoV-2 [20–22]. També en aquests estudis, es va trobar danys epitelials aguts dels túbuls, però no es van observar partícules de virus característiques en la majoria dels estudis, cosa que suggereix una causa indirecta d'AKI. En un estudi publicat recentment, Werion i els seus col·legues [23] van examinar 49 pacients hospitalitzats i van trobar una disfunció específica dels túbuls proximals en un subgrup, sense cap malaltia prèvia coneguda. Estructuralment, es va trobar danys en els túbuls amb pèrdua de la vora del pinzell, necrosi aguda dels túbuls, restes intratubulars i una expressió reduïda del receptor d'endocitosi megalina a la vora del raspall. La microscòpia electrònica va revelar partícules semblants a virus en vacúols o cisternes del reticle endoplasmàtic (ER).

Ronco i Reis [24] han publicat una discussió sobre els paradigmes actuals de la fisiopatologia i el tractament de l'IRA a la COVID-19. A més de l'atac viral directe dels localsronyócèl·lules a través del receptor ACE2, diversos factors indirectes juguen un paper, que s'associa amb danys renals secundaris. Per exemple, l'afectació pulmonar molt freqüent en COVID-19 pot provocar una reducció de la saturació d'oxigen de la sang i, per tant, dany isquèmic, especialment dels túbuls proximals molt dependents de l'energia. A més, es pot suposar una activació del sistema del complement induïda per virus, que de manera sistèmica o local al ronyó provoca inflamació i dany cel·lular mitjançant l'alliberament de mediadors com les citocines [25]. Aquesta activació del complement també podria augmentar el dany a altres òrgans i promoure la hipercoagulopatia, que pot provocar trombi de fibrina arterial i coagulació intravascular disseminada (DIC), donant lloc a una reducció de la perfusió renal (. Fig. 1b). Els trombis arterials als vasos pulmonars provoquen un augment de la resistència pulmonar i una tensió del cor dret, que al seu torn afavoreix l'IRA a la sang hipooxigenada. A més, també s'ha descrit un paper fisiopatològic de les anomenades trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) per a la alteració de la microcirculació en cursos greus de COVID-19 al ronyó [26]. Els pacients amb COVID-19 mostren l'activació i la desgranulació dels granulòcits de neutròfils a la sang i un augment de la formació de NETs, ​​que al seu torn poden ocluir total o parcialment els vasos sanguinis i provocar danys als teixits. Recentment, aquests canvis també s'han demostrat en els ronyons de pacients amb COVID-19 morts [26]. Un altre article recent de Schulte-Schrepping et al. [27] de la iniciativa alemanya COVID-19 OMICS (DeCOI) també assenyala un paper fisiopatològic important dels granulòcits de neutròfils disfuncionals o una resposta immune desregulada en la infecció per COVID-19, que també pot explicar per què els pacients amb comorbiditats com la diabetis mellitus i la competència immune deteriorada tenen un major risc de mortalitat.

A més, s'informa d'una possible associació entre la malaltia de la proteinúria glomerular i la infecció per SARS-CoV-2, així com una possible associació amb el genotip APOL1 renal d'alt risc [28]. Aquestes i altres troballes també es resumeixen en un article de revisió [29, 30].

Diagnòstic de patògens del SARS-CoV-2 en teixit renal fix

L'ARN del SARS-CoV-2 es pot detectarronyóteixit i sembla ser actualment el mètode de detecció de virus més sensible i específic. D'una banda, es pot utilitzar el mètode basat en PCR. Després d'aïllar l'ARN del teixit (fresc o fixat en formalina i incrustat en parafina), es detecten seqüències específiques d'ARN de SARS-CoV-2 en una reacció de PCR similar a una prova de frotis. Aquest mètode és especialment adequat per a un alt rendiment i confirmació d'infecció. D'altra banda, l'ARN viral es pot detectar directament a la secció de teixit mitjançant hibridació in situ (ISH). Per a això s'utilitzen sondes complementàries, que s'uneixen específicament a l'ARN viral. Aquesta unió es pot visualitzar mitjançant els colorants fluorescents (FISH) o cromogènics (CISH) [15, 16]. Aquest mètode és una mica més complex, però ofereix una anàlisi específica de la cèl·lula de la ubicació del virus. També és possible analitzar altres gens (o proteïnes) en paral·lel a la mateixa cèl·lula, per exemple, el receptor del virus ACE2, mitjançant ISH doble o múltiple (. Fig. 1a). Amb aquests mètodes es va poder demostrar que l'ARN del SARS-CoV-2 no només es troba al pulmó sinó, en menor mesura, també a diversos altres òrgans, inclòs el ronyó. Un article publicat recentment va comparar els mètodes de detecció de virus en material de querosè i va demostrar que la detecció de virus in situ tant a nivell d'ARN com de proteïnes sol ser més difícil al ronyó que al pulmó [31]. En l'estudi d'autòpsia de Braun et al. [32], la detecció d'ARN del SARS-CoV-2 al ronyó va tenir èxit en el 60 per cent (38/63) dels pacients. Aquesta troballa es va associar amb una edat més alta, un nombre més elevat de comorbiditats i una supervivència escurçada del pacient.

També cal esmentar l'examen ultraestructural per microscòpia electrònica (EM) per a la detecció del virus SARS-CoV-2.

Te EM s'utilitza com a mètode estàndard en neuropatologia (i patologia cardíaca) per a la detecció o confirmació d'una infecció viral com el CMV o el poliomavirus. Tot i que la detecció ultraestructural del SARS-CoV-2 en teixit humà, i especialment en material d'autòpsia, està lluny de ser trivial, l'EM i també mètodes més específics com l'EM immunogold o l'EM microscòpica de llum correlativa (CLEM) tenen un possible valor diagnòstic. [33]. Estudis ben il·lustrats de Roufosse et al. [34] i Hopfer et al. [35] comenten els problemes de detecció de virus per EM i assenyalen diversos artefactes que poden imitar partícules de virus. Per tant, cal tenir precaució quan s'utilitza la microscòpia electrònica per a la detecció de virus o la interpretació d'imatges i descobriments microscòpics electrònics, ja que hi ha nombroses trampes i estructures que semblen molt semblants a les partícules de virus. També es pot trobar una discussió més detallada dels mètodes de detecció en un altre article sobre aquest número especial.

Finalment, cal esmentar que, a més dels mètodes possiblement propensos als artefactes i dels aspectes tècnics que acabem d'esmentar, encara és necessari avaluar críticament les troballes disponibles actualment sobre COVID-19 i ronyó. La majoria es van obtenir en molt poc temps, es van publicar ràpidament i, almenys en alguns casos, aparentment sense un procés de revisió exhaustiu. Queda obert quin d'aquests coneixements resistirà l'examen crític en un nombre més gran de casos o amb els controls corresponents.

Conclusions pràctiques 4 En el curs d'una infecció greu pel virus SARS-CoV-2, la disfunció renal i la suficiència renal aguda sovint es produeixen en pacients amb ronyons sans i especialment en pacients ambronyómalaltia amb danys crònics preexistents.

- La insuficiència renal aguda és histomorfològica caracteritzada per un dany tubular agut difús greu.

- Com es produeix el component agut de la insuficiència renal encara no s'ha aclarit completament en detall, però és presumible que és una etiologia multifactorial. Tots dos efectes virals directes a través del receptor 2 de l'enzim convertidor d'angiotensina (receptor ACE2) present en nombrososronyóles cèl·lules i els efectes indirectes com la perfusió deteriorada o l'activació de citocines i complements podrien tenir un paper.

A diferència d'altres afectacions renals en la infecció vírica sistèmica, el SARS CoV-2 no causa nefritis intersticial aguda mediada per cèl·lules T i s'han informat glomerulonefritides inespecífiques.

Compliment de les directrius ètiques Conflicte d'interessos. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll,M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel i A. Hartmann declaren que no tenen interessos competitius.

Referències

1. Zhou P et al (2020) Un brot de pneumònia associat a un nou coronavirus d'origen probable de ratpenat. Nature 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Enzim convertidor d'angiotensina 2: receptor SARS-coV-2 i regulador del sistema renina-angiotensina: celebrant el 20è aniversari del descobriment de l'ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020) Manifestacions extrapulmonars de COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: estadificació d'una nova malaltia. Cèl·lula del càncer 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Descobriments d'autòpsia i tromboembolia venosa en pacients amb COVID- 19: un estudi de cohort prospectiu. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) Càrrega viral del SARS-CoV-2 en mostres de les vies respiratòries superiors de pacients infectats. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiorgan and re-nal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Manifestacions específiques d'òrgans de la infecció per COVID-19. Clínica Exp Med.

9. Allison SJ (2020) Infecció per SARS-CoV-2 d'organoides renals prevenida amb ACE2 humà soluble. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Caracterització de la lesió renal aguda en pacients crítics amb malaltia greu de coronavirus 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020) Presentació de característiques, comorbiditats i resultats hospitalitzats amb COVID-19 a la zona de la ciutat de Nova York. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Curs clínic i factors de risc per a la mortalitat de pacients adults hospitalitzats amb COVID-19 a Wuhan, Xina: estudi de cohort retrospectiu. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) La malaltia renal s'associa amb la mort intrahospitalària de pacients amb COVID-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al (2020) Els resultats del registre ERA-EDTA indiquen una alta mortalitat a causa de COVID-19 en pacients amb diàlisi i receptors de trasplantament renal a tot Europa. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhof TH et al (2020) Infiltració d'al·lograft i meningoencefalitis per SARS-CoV-2 en un receptor de trasplantament de pàncrees-ronyó. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Lliçons per al nefròleg clínic: recurrència de la síndrome nefròtica induïda pel SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Descobriments post mortem inespecífics malgrat la propagació viral multiorgànica en pacients amb COVID-19. crític 24(1):495

18. Su H et al (2020) Anàlisi histopatològica renal de 26 troballes postmortem de pacients amb COVID-19.

19 a la Xina. Kidney Int 98(1):219–227.

19. Menter T et al (2020) L'examen postmortem de pacients amb COVID-19 revela danys alveolars difús amb congestió capil·lar severa i troballes variades als pulmons i altres òrgans que suggereixen una disfunció vascular. Histopatologia 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Trobades de patologia renal postmortem en pacients amb COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Descobriments histopatològics i ultraestructurals en material de biòpsia renal postmortem en 12 pacients amb AKI i COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) Lesió renal associada a la COVID{{2}: una sèrie de casos de troballes de biòpsia renal. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 causa una disfunció específica del túbul proximal del ronyó. Kidney Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Implicació renal en COVID-19 i justificació de les teràpies extracorpòries. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM et al (2020) Complement com a objectiu en COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al (2020) Oclusió vascular per trampes extracel·lulars de neutròfils en COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) La COVID- 19 greu està marcada per un compartiment de cèl·lules mieloides desregulades. Cel·la 182(6):1419–1440.e23