La diafonia entre diferents vies de reparació de l'ADN contribueix a les malalties neurodegeneratives Part 1

Resum simple:

L'exposició constant a factors endògens i ambientals indueix estrès oxidatiu i danys a l'ADN. Els trastorns cerebrals rars causats per defectes en la reparació de l'ADN i la senyalització de la resposta al dany de l'ADN (DDR) estableixen que el fet de no processar els danys a l'ADN pot conduir a la neurodegeneració.

La relació entre el dany a l'ADN i la memòria és un tema que ha cridat molt l'atenció dels investigadors. A mesura que la vida humana augmenta i l'entorn de vida canvia, l'impacte dels danys a l'ADN augmenta. Tanmateix, podem entendre millor la formació i el manteniment de la memòria humana explorant la relació entre el dany a l'ADN i la memòria, millorant així la nostra qualitat de vida.

Segons la investigació, l'aparició de danys a l'ADN està relacionada amb factors com l'envelliment, la radiació ultraviolada i l'exposició a productes químics. Aquests factors poden provocar canvis en les bases de l'ADN, afectant així l'expressió gènica i la síntesi de proteïnes, i afectant així la funció normal del cos. En aquesta àrea d'investigació, els científics han descobert que els danys a l'ADN poden afectar la memòria humana. La investigació experimental inicial ha confirmat la relació entre el dany a l'ADN i la memòria humana. Investigacions posteriors han descobert que el nostre cos es pot reparar a si mateix, és a dir, la reparació de l'ADN. Si l'ADN està danyat, el cos ajustarà automàticament l'expressió dels gens per reparar-lo i evitar la pèrdua de memòria. Aquesta troballa demostra que la capacitat d'autoreparació del cos també té un impacte considerable en la nostra memòria.

A més, factors com una dieta saludable, exercici moderat i relaxació també poden ajudar a reduir l'aparició de danys a l'ADN. Per tant, podem reduir l'impacte del dany de l'ADN a la memòria fent alguns ajustos a l'estil de vida. Mantenir bons hàbits de vida pot ajudar a la capacitat d'autoreparació del cos i prevenir la pèrdua de memòria.

En resum, efectivament hi ha una relació entre els danys a l'ADN i la memòria humana, però a la vida moderna, és possible que no puguem evitar completament els danys a l'ADN. Per tant, hem de mantenir una actitud positiva i prendre algunes mesures per reduir l'impacte dels danys a l'ADN. Només així podrem protegir millor la nostra memòria i gaudir d'una vida més feliç i saludable. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i el Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè el Cistanche és una medicina tradicional xinesa amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc., que poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix la memòria a curt termini com millorar

En aquesta revisió, presentem mecanismes que vinculen la DDR amb la neurodegeneració en aquests trastorns i discutim la seva rellevància per a les malalties neurodegeneratives comunes relacionades amb l'edat (NDD).

A més, destaquem la visió recent de la diafonia entre el DDR i altres processos cel·lulars coneguts per ser alterats durant els NDD.

Resum:

La integritat genòmica es manté mitjançant la reparació de l'ADN i la resposta al dany de l'ADN (DDR). Els defectes en certs gens de reparació de l'ADN donen lloc a moltes malalties neurodegeneratives progressives (NDD), com ara l'atàxia motora ocular, la malaltia de Huntington (HD) i les atàxies espinocerebel·loses ( SCA).

També es proposa que la desregulació o la disfunció de la DDR contribueixi a les NDD més comunes, com la malaltia de Parkinson (PD), la malaltia d'Alzheimer (AD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA).

Aquí, presentem mecanismes que vinculen la DDR amb la neurodegeneració en NDD rars causades per defectes en la DDR i discutim la rellevància per a malalties neurodegeneratives més comunes relacionades amb l'edat.

A més, destaquem la visió recent de la diafonia entre el DDR i altres processos cel·lulars que se sap que es veuen pertorbats durant els NDD.

Comparem els punts forts i limitacions dels sistemes de models establerts per modelar NDD humans, que van des de models de C. elegans i de ratolí fins a models 3D avançats basats en cèl·lules mare.

Paraules clau: neurodegeneració; resposta al dany de l'ADN; estrès oxidatiu; PARP; ELA; Alzheimer; Parkinson; cGAS-STING; neuroinflamació.

1. Introducció

La unitat bàsica del nostre cos, la cèl·lula, es troba constantment amb estrès de diverses formes. Tot i que el cervell està generalment protegit de molts agents ambientals, algunes condicions d'estrès endògenes i externes danyen el material genètic (ADN).

Els agents endògens perjudicials per a l'ADN són subproductes del metabolisme cel·lular normal. Com a conseqüència d'un alt índex de consum d'oxigen i d'activitat metabòlica, les cèl·lules cerebrals sostenen una elevada càrrega d'espècies reactives d'oxigen (ROS) que ataquen l'ADN oxidant les seves bases i la seva columna vertebral.

Tenint el potencial d'oxidació més baix, la base d'ADN guanina és altament susceptible a la tooxidació [1]. Així, el producte d'oxidació de l'ADN principal i més ben estudiat 8-oxo-7,8-dihidro20-desoxiguanosina (8-oxoG) es troba entre els més freqüents. van utilitzar biomarcadors per a l'estrès oxidatiu [2].

La desaminació hidrolítica és una altra font de dany a l'ADN en condicions fisiològiques, que condueix a la pèrdua de bases de l'ADN i modificacions de bases [3,4]. metalls pesants (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn i Fe) i pesticides (1-metil-4-fenil{-1, 2,3,6-tetrahidropiridina ( MPTP), paraquat, dieldrin, rotenona), indueixen danys a l'ADN mitjançant la formació de ROS. La rotenona i l'MPTP, per exemple, desacoblen la cadena de transferència d'electrons mitocondrials mitjançant la inhibició del complex mitocondrial I [6].

Hi ha dues estratègies principals per protegir l'ADN: la defensa antioxidant i la reparació de l'ADN. Hi ha una àmplia evidència que el primer és crucial per a la salut neuronal, i diversos assaigs clínics tenen com a objectiu augmentar o estimular la capacitat antioxidant.

L'envelliment és un dels principals factors de risc per a la majoria de malalties neurodegeneratives, com ara la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP) [7,8]. Els distintius de l'envelliment inclouen la inestabilitat genòmica, el desgast dels telòmers, les alteracions epigenètiques, la pèrdua de proteòstasi, la desregulació de la detecció de nutrients, la disfunció mitocondrial, la senescència cel·lular, l'esgotament de les cèl·lules mare i la comunicació intercel·lular alterada [9].

La majoria d'aquests processos biològics poden contribuir directament o indirectament als NDD. Per exemple, el dany progressiu tant a l'ADN nuclear com a l'ADN mitocondrial (ADNmt) s'associa amb l'envelliment. L'ADN nuclear danyat també pot provocar l'activació del nucli a la senyalització dels mitocondris (NM). La senyalització NM també s'associa amb l'estrès oxidatiu (a través de la generació i acumulació de ROS), que en última instància pot contribuir a la NDD [10].

Tot i que es creu que el dany oxidatiu de l'ADN promou el procés d'envelliment i contribueix a la patogènesi de diversos NDD [11], la funció neuroprotectora de la reparació de l'ADN és menys clara. La prova del concepte que la reparació de l'ADN és important per a la salut del cervell és proporcionada per l'existència de diversos NDD rars causats per defectes en la reparació de l'ADN o la senyalització de la resposta al dany de l'ADN (DDR), per exemple, apràxia oculomotora, malaltia de Huntington (HD) i certes atàxies cerebel·lars i espinocerebel·loses ( SCA) [12].

En general, la senyalització DDR s'activa en resposta al dany de l'ADN. Els enzims centrals que coordinen la senyalització DDR aigües avall inclouen atàxia telangiectàsia mutada (ATM), atàxia telangiectàsia mutada i relacionada amb Rad3-(ATR) i proteïna quinasa dependent de l'ADN (DNA-PK).

El DDR és molt complex i està interconnectat, i les vies precises activades depenen del tipus de dany a l'ADN, el tipus de cèl·lula i l'etapa del cicle cel·lular. En general, el propòsit de la DDR és triple: (i) detectar i reparar danys a l'ADN, (ii) coordinar les respostes de les cèl·lules al dany a l'ADN mitjançant l'activació d'una cascada cel·lular complexa i (iii) induir l'aturada del cicle cel·lular o l'apoptosi si necessaris (ens referim a les revisions recents [13]).

Aquesta orquestració s'aconsegueix mitjançant un sensor de danys a l'ADN, que, després de l'activació, indueix una cascada de transducció de senyals amb dianes directes que promouen diversos components de la resposta cel·lular al dany de l'ADN, per exemple, ATM fosforila la variant de la histona H2A.X (gH2AX), la qual cosa és important per al cablejat de transcripció i el reclutament de proteïnes reparadores de la tocromatina.

De les moltes dianes ATM, p53 és un regulador mestre del cicle cel·lular, que, quan es fosforila, condueix a la detenció de G1 [14] i l'activació transcripcional de proteïnes pro-apoptòtiques [15].

Aquí, donem una visió general del repertori de vies de reparació de l'ADN implicades en les NDD. També parlarem de la diafonia entre diferents vies de reparació de l'ADN i el seu paper en altres processos cel·lulars que se sap que afecten la progressió d'alguns NDD comuns.

Finalment, parlem de sistemes model que es poden utilitzar per apropar-nos a la comprensió del paper mecànic i el possible potencial terapèutic de la reparació de l'ADN en les NDD relacionades amb l'edat.

2. Mecanismes de resposta i reparació de danys a l'ADN

Les cèl·lules de mamífers estan equipades amb un programa DDR molt elaborat que coordina la resposta cel·lular al dany de l'ADN [16]. Sis mecanismes principals de reparació de l'ADN són integrals al DDR (figura 1).

D'aquests, la reversió directa (DR), la reparació d'excisió de nucleòtids (NER), la reparació d'excisió de base (BER) i la reparació de desajustaments (MMR) eliminen les bases danyades i no coincidents. Les vies de reparació de trencament de doble cadena (DSBR) inclouen la unió d'extrems no homòlegs (NHEJ) i la recombinació homòloga (HR) [17].

La NER és una de les vies de reparació d'ADN més versàtils i pot manejar una varietat de lesions, com ara els aductes voluminosos d'ADN formats per l'exposició a agents genotòxics ambientals [18]. BER corregeix principalment les bases d'ADN danyades que no creen distorsions estructurals importants a l'ADN [19]. Les proteïnes BER també són importants per a la reparació de trencaments d'una sola cadena (SSB).

MMR corregeix petits bucles d'inserció/deleció o nucleòtids mal aparellats [20]. Es considera que el BER és el mecanisme primari per contrarestar el dany a l'ADN mitocondrial [21].

Les vies canòniques NER, MMR i DSBR no operen als mitocondris perquè molts enzims clau no estan localitzats als mitocondris. Tanmateix, es troben proteïnes individuals als mitocondris, com les proteïnes NER del grup B de la síndrome de Cockayne (CSB) i la proteïna del grup D de Xeroderma Pigmentosum (XPD) [22,23].

Queda per demostrar si s'utilitzen vies de reparació de l'ADN diferents del BER als mitocondris o altres estratègies per garantir el manteniment de l'ADN mitocondrial [24]. HR repara els trencaments de doble cadena (DSB) i els enllaços d'ADN entre cadenes. Com que la HR requereix una cromàtida germana com a plantilla per a la reparació, està restringida a les fases S i G2 del cicle cel·lular i, per tant, es considera una "via fidel de reparació de l'ADN".

NHEJ, en canvi, no requereix homologia i pot segellar directament trencaments d'extrems roms. Així, NHEJ està actiu durant tot el cicle cel·lular [25,26]. Com que NHEJ no utilitza una plantilla per a la reparació i pot implicar un retall final per preparar els extrems per a la relegació [27], hi ha el risc que s'introdueixin mutacions. Per tant, NHEJ es coneix com "propens a errors" [28].

De manera similar a l'ADN nuclear, l'ADN mitocondrial també està exposat a agents endògens i exògens. A més de la reparació de l'ADN, la DDR implica l'activació de vies de senyalització que coordinen les respostes cel·lulars al dany de l'ADN (vegeu [29] o [30] per a una revisió recent). . ATM, ATR i DNA-PK orquestren les vies de senyalització DDR aigües avall fosforilant centenars d'enzims [13].

Tant les subunitats catalítiques ATM com l'ADN-PK (ADN-PKcs) s'activen en resposta a les ruptures de doble cadena de l'ADN (DSB) [13] mitjançant diferents complexos de sensors de danys a l'ADN.

Després de l'activació pel complex MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), l'ATM fosforila diverses proteïnes DDR aigües avall, tal com es descriu anteriorment [31–35]. Tanmateix, l'ATM també activa diverses proteïnes que funcionen en altres vies cel·lulars. Per exemple, l'ATM també és un regulador de la mitofàgia, les respostes a l'estrès oxidatiu i la insulina [36,37]. L'ADN-PKcs s'activa pel complex d'ADN Ku70/Ku80- i és necessari per a NHEJ [13,38].

A través de la seva participació en NHEJ, els DNA-PKcs tenen un paper en la diferenciació de limfòcits i neuronals i també funcionen en la reparació postintegracional de l'ADN en el cas de la infecció pel virus de la immunodeficiència humana-1 (VIH-1) [38–40] .

Durant el desenvolupament dels limfòcits, els DSB es generen a la immunoglobulina i els loci del receptor de cèl·lules T per generar diversitat de receptors immunològics mitjançant V (D) J i recombinació de canvi de classe. L'NHEJ mediat per DNA-PK és necessari per reparar aquests DSB per unir-se a intermediaris de recombinació V (D) J [39].

Els factors NHEJ (inclòs l'ADN-PK) també tenen un paper important en la reparació dels DSB que van sorgir durant la diferenciació de les cèl·lules progenitores neuronals. Les mutacions específiques en DNA-PKcs afecten la reparació de l'NHEJ i, per tant, podrien provocar defectes neurològics profunds [40, 41].

ATR està estretament relacionat amb ATM i DNA-PKcs [13]. L'ATR s'activa mitjançant llargs trams d'ADN monocatenari recoberts per la proteïna de replicació A (RPA) i molts tipus d'estrès genòmic, inclosa la forquilla de replicació instal·lada i la transcripció.

Així, a més del seu paper en l'activació dels punts de control de danys a l'ADN, l'ATR també funciona en la replicació de l'ADN impertorbada [42].

3. NDD relacionats amb els mecanismes de reparació defectuosos de l'ADN

Els defectes de les proteïnes reparadores de l'ADN causen diverses malalties rares amb neurodegeneració com a part del fenotip clínic. Aquests trastorns rars estableixen el concepte general que la neurodegeneració pot resultar de defectes en la reparació de l'ADN. Per exemple, les mutacions en APTX, PNKP o XRCC1 (tots els gens de reparació de ruptura de cadena única (SSBR)) estan relacionades amb apràxia ocularmotora [12], mentre que els defectes en TDP1 (un gen SSBR) poden conduir a SCA amb neuropatia axonal [44].

De la mateixa manera, les mutacions en els gens DSBR MRE11 i les proteïnes principals del sensor de danys a l'ADN, ATM i ATR, poden provocar atàxia cerebel·losa [13,45]. HD i certs SCA [46].

Els estudis d'associació a tot el genoma (GWAS) en 4000 pacients amb HD han mostrat diverses variants en gens DDR, especialment en gens MMR [47]. Encara queda molt per aclarir sobre els mecanismes implicats, però s'ha suggerit que les proteïnes MMR i BER generen l'intermedi d'ADN tallat que serveix com a plantilla per a l'expansió [48,49].

Això és compatible amb l'abrogació de l'expansió CAGrepeat en models de ratolí HD defectuosos de MMR (per exemple, Msh2, Msh3, Mlh1 o Mlh3knockout) o defectuosos de BER (per exemple, Ogg1 o Neil1 knockout).

L'atenuació de l'expansió de la repetició somàtica o de la línia germinal va anar acompanyada d'una millora dels fenotips semblants a HD en alguns casos [50], la qual cosa dóna suport a més un paper directe dels enzims de reparació de l'ADN en la regulació de l'estabilitat de repetició CAG, per contra, s'ha proposat que CAG- Proteïnes que contenen repeticions, en les quals l'expansió repetida causa trastorns neurològics, funció en la reparació de l'ADN: els exemples inclouen la proteïna Huntingtina (HTT), el producte del gen de la huntingtina mutat en HD, que és reclutat per AT als llocs de danys a l'ADN [51] De manera similar, ATXN3, que causa atàxia espinocerebel·losa 3 (SCA3), interactua amb RAD2ЗA/B, que són actors importants en NER [51].

També s'ha trobat que el mutant ATXN3 segresta el PNKP fora del nucli i, per tant, perjudica la seva capacitat de participar en la reparació de l'ADN [52]. Recentment, es va demostrar un altre vincle indirecte entre la reparació de l'ADN i els NDD a la malaltia de l'atròfia motora espinal (SMA), que és causada per la supressió o la mutació en la supervivència del gen de la neurona motora1 ($MN1) [53].

La malaltia es produeix a la primera infància, causant una degeneració de la motoneurona que condueix a atròfia muscular, paràlisi asimètrica de les extremitats i mort [53]En pacients amb SMA, fibroblasts primaris i neurones SMA no dividides, un nivell baix condueix a una deficiència de DNA-PK, que perjudica l'NHE. ] i provoca l'acumulació de bucles R, danys a l'ADN i neurodegeneració [54].

Per contra, l'augment de l'expressió gènica de supervivència de la neurona motora 2 (SMN2, una segona còpia de SMN1) [54,55] i l'expressió ectòpica SMN1 redueixen els bucles R, restableixen els nivells d'ADN-PKcs i milloren la reparació de l'ADN mediada per NHE] amb una degeneració neuronal reduïda. 54,55].

Aquests i informes similars estableixen que les vies de reparació de l'ADN poden contribuir directament o indirectament als NDD.

Un possible paper causant del dany a l'ADN i la reparació de l'ADN en la patogènesi de NDD d'aparició tardana més comuns està menys establert, tot i que els defectes estan sorgint com a possibles culpables de malalties com la MA, la MP i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) (figura). 2).

Figura 2. Les proteïnes de resposta comuna al dany de l'ADN (DDR) estan implicades en diversos NDD. El Venndiagrama representa proteïnes DDR enllaçades amb diversos NDD. Proteïnes implicades en l'Alzheimer Figura 2.

Les proteïnes comuns de resposta al dany de l'ADN (DDR) estan implicades en diversos NDD. El Venndiagrama representa proteïnes DDR enllaçades amb diversos NDD. Les proteïnes implicades en la malaltia d'Alzheimer (AD) es mostren al cercle blau, la malaltia de Parkinson (PD) en taronja, l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) en verd, la malaltia de Huntington (HD) en rosa i l'atàxia telangiectàsia (AT) en violeta.

APE1, OGG1 i POL estan implicats tant en AD com en PD. La patologia relacionada amb la proteïna associada a l'ELA TDP-43 s'observa tant a la MA com a la MP. BRCA1 està implicat en l'ELA i la MA. L'atàxia Telangiectasiamutated (ATM) està desregulada en AD, PD, HD i AT.

La poli [ADP-ribosa] polimerasa 1 (PARP1) sorgeix com a implicada habitualment en AD, PD, ALS, HD i AT. La figura es va crear mitjançant el programari metagràfic.

3.1. Malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la malaltia neurodegenerativa més comuna relacionada amb l'edat, responsable del 60-70% dels casos de demència a tot el món [56]. L'AD es caracteritza per un deteriorament progressiu de la funció cognitiva, deteriorament de la capacitat de presa de decisions, alteracions del comportament i pèrdua gradual de memòria que condueix a demència [57].

La malaltia presenta dos signes neuropatològics principals: A extracel·lular, dipositat com a plaques neurítiques o amiloides, i embulls neurofibril·lars (NFT), que inclouen TAU hiperfosforilada altament agregada [57].

La MA es considera una malaltia multifactorial que implica interaccions complexes entre factors intrínsecs (envelliment, genètica) i extrínsecs (estil de vida, dieta, medi ambient) [58–60]. La MA pot ser familiar, amb mutacions en els gens APP, APOE, PSEN1 i PSEN2 [61–63], o bé esporàdica, que representa més del 90% dels casos. L'esporàdica és una malaltia poligènica [64] amb una forta contribució a l'APOE [65,66].

Es detecten diversos tipus de danys a l'ADN, per exemple, DSB, SSB i 8-oxoG, a ADbrains [67–71]. La reducció de l'expressió i l'activitat de moltes proteïnes DDR (ATM, BRCA1 i DNA-PK) s'han associat amb la patologia de la MA [72–74].

De la mateixa manera, l'expressió dels gens BER, com ara OGG1 i NEIL1, es redueix a AD [75–77]. També es suggereix que un altre gen BER, l'ADN polimerasa (POL), l'expressió del qual es redueix durant la senescència i l'envelliment [78,79], també té un paper en la MA, com a reducció de l'activitat d'ompliment de la bretxa d'ADN en el deteriorament cognitiu lleu (MCI) i la MA. cervells va anar acompanyat de la disminució de l'expressió de POL [76].

De manera coherent, els ratolins AD transgènics amb una baixada genètica de Pol (Pol +/-) van mostrar deteriorament de la memòria i plasticitat sinàptica, augment de la mort neuronal i acumulació de danys a l'ADN [80]. Tots aquests estudis indiquen que hi ha una correlació entre la MA i la reparació ineficient de l'ADN; tanmateix, calen estudis addicionals per establir un vincle causal directe entre ambdós.

For more information:1950477648nn@gmail.com